Beoordelingsrapport corticosteroïden bij auto-immuun hepatitis

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport corticosteroïden bij auto-immuun hepatitis Veiligheid en doseeradvies Advies: Child-Pugh A+B+C Prednisolon: Veilig Prednison: Veilig Budesonide: Onveilig Dosering: Prednisolon: Aanpassing van de dosering is niet nodig Prednison: Aanpassing van de dosering is niet nodig Toelichting: De corticosteroïden gebruikt bij auto-immuun hepatitis zijn prednison, prednisolon en budesonide. De omzetting van prednison in prednisolon is verminderd bij levercirrose. Het is onzeker wat de klinische relevantie hiervan is, maar aangeraden wordt om voor prednisolon te kiezen. Beide middelen kunnen wel veilig gebruikt worden, mits de bijwerkingen goed gemonitord worden. De blootstelling aan budesonide is verhoogd bij cirrose, er zijn ernstige bijwerkingen waargenomen en het is minder effectief. Daarom is het beoordeeld als onveilig door het expertpanel. Samenvatting literatuur Overwegingen Prednison moet voor de werking omgezet worden in prednisolon en deze omzetting is verminderd bij cirrose ( studies met 2 patiënten, bewijsniveau 2-). Omdat prednisolon niet hoeft worden omgezet, heeft dit middel theoretisch de voorkeur. Het is nog onbekend in of dit ook klinische relevant is. De farmacokinetiek van prednisolon lijkt onveranderd bij 14 patiënten met cirrose (2 studies, bewijsniveau 2 en ). Prednisolon en prednison worden veelvuldig gebruikt, ook bij patiënten met cirrose. Tijdens het gebruik traden er typische steroïdbijwerkingen op in de 40 patiënten uit de veiligheidsstudies (8 studies, niveau 2-4). Er moet goed gemonitord worden op bijwerkingen, met name die van gastro-intestinale en immunosuppressieve aard. Op basis van de ruime ervaring met prednison en prednisolon krijgen beide middelen de classificatie veilig. Uit de farmacokinetische studies (2 studies, bewijsniveau 2 en 4) met budesonide blijkt dat de blootstelling verhoogd is bij de 9 deelnemers met levercirrose met daarbij grote variatie tussen de patiënten. Uit studies naar de veiligheid (5 studies, bewijsniveau 2-4) bij 2 budesonide gebruikers met cirrose kwamen typische steroïd-bijwerkingen naar voren, maar daarnaast ook enkele gevallen van trombose. Volgens het expertpanel is budesonide ook minder effectief bij cirrose. Vanwege deze redenenen wordt budesonide geclassificeerd als onveilig bij cirrose. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Prednison en prednisolon worden na orale inname snel en volledig geabsorbeerd. Prednison is een inactieve pro-drug die na toediening uitgebreid gemetaboliseerd wordt tot de werkzame stof prednisolon. Uit een kinetische studie blijkt dat deze omzetting verminderd is bij patiënten met cirrose, dus dat de blootstelling aan prednison verhoogd is en aan prednisolon verlaagd. Ze vonden een vermindering van 59% in de AUC van prednisolon na toediening van prednison in vergelijking met toediening van prednisolon bij patiënten met een ernstige cirrose. De omzetting bleek af te nemen met de ernst van de cirrose. Ook de studie van Schalm vond een verminderde omzetting, maar vond dit niet klinisch relevant. In deze studie namen niet alleen patiënten met cirrose deel, maar ook patiënten met een andere chronische leverziekte. Na toediening van prednisolon bleek de maximale concentratie en blootstelling aan prednisolon vergelijkbaar tussen controles en patiënten met cirrose (mild tot ernstig). Budesonide heeft een groot first-pass effect, slechts 10-20% wordt in de systemische circulatie opgenomen. Bij patiënten met primaire biliaire cholangitis (PBC) en cirrose (CTP A en B) blijkt de C max in steady-state 2,5 keer hoger te zijn dan bij controles met PBC zonder cirrose. Distributie: Prednisolon is voor een groot deel eiwitgebonden (>90%). Het is onbekend of er sprake is van een verschil in vrije fractie tussen patiënten met en zonder cirrose. Budesonide wordt voor 85-90% gebonden aan eiwitten. Het verdelingsvolume van L/kg bleek niet significant te veranderen wanneer er sprake was van cirrose. Metabolisme: Prednisolon wordt uitgebreid gemetaboliseerd, onder meer door reductie en glucuronidatie. De metabolieten worden vrijwel volledig renaal geklaard. 1

2 Eliminatie: Blootstelling: Budesonide wordt omgezet via CYPA4 in de twee belangrijkste metabolieten, die minder dan 1% van de activiteit van de moederstof hebben. Uit de studie van Geier bleek dat er een lagere hoeveelheid metabolieten was bij de patiënt die een verhoogde concentratie budesonide had. Een verminderde werking van CYPA4 kan een deel van de verhoogde blootstelling verklaren. De metabolieten van prednisolon worden vrijwel volledig renaal geklaard. Onveranderd budesonide wordt met de feces geklaard, terwijl 60% van de dosis als metaboliet te vinden is in de urine. De klaring van budesonide is verminderd en de halfwaardetijd verlengd bij cirrotische patiënten. Blootstelling aan prednison en prednisolon staat beschreven onder absorptie. De blootstelling in steady-state aan budesonide bleek bij patiënten met PBC en cirrose 2,8x verhoogd te zijn ten opzichte van controles met PBC. De standaarddeviatie was hierbij ook hoog, wat duidt op veel variatie in de blootstelling tussen de patiënten. Veiligheid In de studies die keken naar de veiligheid van deze corticosteroïden (12 studies, niveau 2-4), werden in de meeste gevallen de bekende bijwerkingen van corticosteroïden gevonden. Bij patiënten met levercirrose moet men met name uitkijken voor de gastro-intestinale bijwerkingen en het risico op infecties door de immunosuppressieve werking. Vanwege stollingsstoornissen is de hemostatische balans erg fragiel bij patiënten met cirrose en bij het gebruik van corticosteroïden moet dan ook uitgekeken worden voor een maagzweer of gastro-intestinale bloedingen. In drie studies werden deze bijwerkingen waargenomen, waarbij in een case-report een maagzweer gevolgd door een bloedingen fatale gevolgen had voor de patiënt. In vijf studies waarbij patiënten met predniso(lo)n werden behandeld traden er infecties op. In de twee farmacokinetische studies naar budesonide werden er meerdere bijwerkingen gevonden die waarschijnlijk verband houden met de verhoogde blootstelling. Opvallend waren de twee studies met budesonide waarbij trombose werd waargenomen. In één farmacokinetische studie trad er portale veneuze trombose op bij 2 van de 7 cirrotische patiënten, waardoor de studie voortijdig afgebroken werd. In een case-report was er sprake van het Budd-Chiari-syndroom waarschijnlijk veroorzaakt door de budesonide. Tenslotte werden er in één klinische studie meer bijwerkingen gevonden onder cirrotische patiënten met AIH, dan niet-cirrotische patiënten. Deze bijwerkingen waren: buikpijn, gewichtstoename, acne, haaruitval en een cushing-achtig uiterlijk. 2

3 Beoordelingsrapport corticosteroïden bij AIH 1. Farmacokinetische gegevens Budesonide Rubriek Entocort budesonide capsules mg, mga SPC tekst 5.2 Absorptie De absorptie van budesonide oraal toegediend als zuivere grondstof is snel en volledig. Gemiddeld wordt ongeveer 40% van budesonide, toegediend als Entocort capsules, geabsorbeerd in het ileum en colon ascendens bij patiënten met de ziekte van Crohn. Na een enkelvoudige dosis Entocort capsules bij patiënten met de ziekte van Crohn (actief) varieert de absolute biologische beschikbaarheid van 12-20%. De absolute biologische beschikbaarheid van Entocort bij gezonde vrijwilligers is 9-12%. Distributie Budesonide heeft een groot distributie volume (circa l/kg). De plasmaeiwit binding is gemiddeld 85-90%. Na een dosis van 9 mg budesonide, gegeven als Entocort capsules, is de gemiddelde C max circa 5-10 ng/ml na gemiddeld -5 uur. Metabolisme Budesonide wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. De belangrijkste metabolieten 6ß-hydroxybudesonide en 16αhydroxyprednisolon hebben een glucocorticoïde werking van minder dan 1% vergeleken met die van budesonide. De metabolisatie van budesonide gebeurt voornamelijk door cytochroom P450 A. Eliminatie De eliminatie van budesonide, toegediend als Entocort capsules, wordt bepaald door de absorptiesnelheid van budesonide; de eliminatie halfwaardetijd is gemiddeld 4 uur. Budesonide heeft een hoge systemische klaring (circa 1,2 l/min). 4.4 Bijzondere waarschuwingen Een ernstig gestoorde leverfunctie beïnvloedt, net zoals bij andere corticosteroïden, de farmacokinetiek van budesonide waardoor, als gevolg van een verminderde eliminatiesnelheid, de systemische beschikbaarheid toeneemt. Derhalve is de kans op systemische bijwerkingen verhoogd.

4 Section Entocort EC budesonide capsules, FDA label 12. Absorption The absorption of ENTOCORT EC seems to be complete, although C max and t max are variable. Time to peak concentration varies in individual patients between 0 and 600 minutes. Following oral administration of 9 mg of budesonide in healthy subjects, a peak plasma concentration of approximately 5 nmol/l is observed and the area under the plasma concentration time curve is approximately 0 nmol hr/l. Distribution The mean volume of distribution (Vss) of budesonide varies between 2.2 and.9 L/kg in healthy subjects and in patients. Plasma protein binding is estimated to be 85 to 90% in the concentration range 1 to 20 nmol/l, independent of gender. The erythrocyte/plasma partition ratio at clinically relevant concentrations is about 0.8. Metabolism Following absorption, budesonide is subject to high first pass metabolism (80-90%). In vitro experiments in human liver microsomes demonstrate that budesonide is rapidly and extensively biotransformed, mainly by CYPA4, to its 2 major metabolites, 6β-hydroxy budesonide and 16αhydroxy prednisolone. The glucocorticoid activity of these metabolites is negligible (less than 1/100) in relation to that of the parent compound. In vivo investigations with intravenous doses in healthy subjects are in agreement with the in vitro findings and demonstrate that budesonide has a high plasma clearance, L/min. Similarly, high plasma clearance values have been shown in patients with Crohn s disease. These high plasma clearance values approach the estimated liver blood flow, and, accordingly, suggest that budesonide is a high hepatic clearance drug. The plasma elimination half-life, t 1/2, after administration of intravenous doses ranges between 2 and.6 hours, and does not differ between healthy adults and patients with Crohn s disease. Excretion Budesonide is excreted in urine and feces in the form of metabolites. After oral as well as intravenous administration of micronized [ H]-budesonide, approximately 60% of the recovered radioactivity is found in urine. The major metabolites, including 6β-hydroxy budesonide and 16α hydroxy prednisolone, are mainly renally excreted, intact or in conjugated forms. No unchanged budesonide is detected in urine. Special populations In patients with liver cirrhosis, systemic availability of orally administered budesonide correlates with disease severity and is, on average, 2.5-fold higher compared with healthy controls. Patients with mild liver disease are minimally affected. Patients with severe liver dysfunction were not studied. Absorption parameters are not altered, and for the intravenous dose, no significant differences in CL or Vss are observed. 5.4 Warnings Reduced liver function affects the elimination of glucocorticosteroids, and increased systemic availability of oral budesonide has been demonstrated in patients with liver cirrhosis 6.8 Use in specific populations Patients with moderate to severe liver disease should be monitored for increased signs and/or symptoms of hypercorticism. Reducing the dose of ENTOCORT EC capsules should be considered in these patients 4

5 Prednison Rubriek Prednison 5 mg tabletten PCH SPC tekst 5.2 Farmacokinetiek Prednison wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. Prednison wordt voor meer dan 90% gebonden aan plasma-eiwitten. Prednison is niet actief en wordt na toediening uitgebreid gemetaboliseerd tot de werkzame verbinding prednisolon, ondermeer door reductie en glucuronidering. De metabolieten worden vrijwel volledig renaal geklaard. De plasmahalfwaardetijd van prednisolon bedraagt 2-4 uur. De biologische werking treedt later in dan op grond van de plasmaspiegel kan worden verwacht, waarschijnlijk omdat de werking indirect tot stand komt door stimulering van de intracellulaire enzymsynthese. Ook de biologische halfwaardetijd is aanmerkelijk langer dan de plasmahalfwaardetijd. De biologische halfwaardetijd van prednison is middellang (12-6 uur) Prednisolon Rubriek Prednisolon Teva, 5 mg tabletten, SPC-tekst 5.2 Absorptie Prednisolon wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. Distributie Prednisolon wordt voor meer dan 90% gebonden aan plasma-eiwitten. Metabolisme Het wordt uitgebreid gemetaboliseerd, onder meer door reductie en glucuronidering. De metabolieten worden vrijwel volledig renaal geklaard. Eliminatie De plasmahalfwaardetijd bedraagt 2-4 uur. De biologische werking treedt later in dan op grond van de plasmaspiegel kan worden verwacht, waarschijnlijk omdat de werking indirect tot stand komt door stimulering van de intracellulaire enzymsynthese. Ook de biologische halfwaardetijd is aanmerkelijk langer dan de plasmahalfwaardetijd. Speciale populatie Bij leverfunctiestoornissen verdient het gebruik van prednisolon de voorkeur boven prednison, aangezien de omzetting van prednison in prednisolon in dit geval verminderd kan zijn. 5

6 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed '("Liver cirrhosis"[majr] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Budesonide"[Mesh] OR "Prednisone"[Mesh] OR "Prednisolone"[Mesh] OR "Budesonide"[tiab] OR "Prednisone"[tiab] OR "Prednisolone"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp/mj OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('budesonide'/exp/mj OR 'prednisolone'/exp/mj OR 'prednisone'/exp/mj OR 'budesonide':ab,ti OR 'prednisolone':ab,ti OR 'prednisone':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n= 562 Embase: n= 502 Titel en abstract gescreend (n=1064) Dubbele publicaties verwijderd (n=2) Aantal exclusies (n=99) - Geen cirrose (n=429) o Auto-immuun ziekte of overlap (n=112) o Hepatitis (n=58) o Cholestatische leverziekte (n=285) o Transplantatie (n=10) o Anders (n=129) - DILI (n=21) - Niet specifiek cortico s (n=156) - Dierstudie (n=1) - Cel/mol.niveau (n=17) - Anders (n=0) Volledige artikelen geraadpleegd (n=9) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=2 Citation tracking via Web of Science: n=2 Anders: n=1 Aantal exclusies (n=8) - Andere uitkomst (n=10) - Niet specifiek cirrose (n=2) - Niet specifiek cortico s (n=) - Anders (n=1) - Niet beschikbaar (n=67) Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=15) 6

7 . Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 2 Madsbad; 1980 Hempfling; 200 Design Intervention Randomized crossover trail (on 2 consecutive days) Reference Single dose of 0. mg/kg prednisone orally Single dose of 0. mg/kg prednisolone orally Oral doses of mg budesonide were given OD day 1-7, BID day 8-14, TID day 15-20: and once in the morning on day 21 Results Controls Cirrhotic patients Remarks Slightly impaired a Severly impaired b Prednisone n=7 n=7 AUC0-4h ratio * Cmax (ng/ml) Prednisolone AUC0-4h ratio 1 0.5* Cmax (ng/ml) Prednisone AUC ratio 1 Cmax (ng/ml) Prednisolone AUC ratio Cmax (ng/ml) PBC stage I/II CTP A/B c (n=12) (n=7; 4/) Cmax (ng/ml) 1.51 ± ±.50* tmax (h) 4.8 (4.4-5.) 5.0 (.8-5.1) AUC0- (ng.h/ml) 5.14 ± ±16.84 Ratio 4.5 Cl (ml/min.kg) 156 ± ± 17 V (l/kg) 2.8 ± ±.2 Css,max (ng/ml) 1.5 ± ± 2.89 Ratio 2.6 Css,min (ng/ml) 0.5 ± ± 1.24* AUCss,0-8h (ng.h/ml) 4.95 ± ±11.58* Ratio 2.8 In the group with severely impaired liver function the AUC of prednisolone after intake of prednisone constituted 59% of the AUC of prednisolone curve after intake of prednisolone (p<0.05). It can be seen that declining liver function (GEC) was accompanied by lower serum prednisolone values after oral administration of prednisone (r=0.64, p<0.0). No healthy control group, so comparison is within cirrhotic patients Risk of cross-reactivity with endogenous cortisone and cortisol because of radioimmunoassay 7 cirrhotic patients reported AEs vs. 2 early stage PBC patients In 2 cirrhotic patients (CTP B both) a serious AE was reported; portal vein thrombosis (PVT) Both cases of PVT were assessed as probably related to the study drug and after the second incident, the study was terminated prematurely t1/2 (h).4 ( ) 5. (.2-8.1) Results are expressed as mean±sd, except for tmax and t1/2 (median; 95% CI). PBC= Primary biliary cholangitis; Css,max= peak plasma concentration at steady-state; Css,min=trough plasma concentration at steady-state; AUCss,0-8h=AUC at steady-state during the dosing interval of 8 hours; AUC ratio= (AUC severely impaired group)/(auc slightly impaired group); GEC= galactose elimination ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. *P<0.05, P<0.01 vs. early-stage PBC a. Slightly impaired liver function: mean GEC 2-14 mmol/min, range mmol/min.; b. Severely impaired liver function: mean GEC 1-5 mmol/min, range mmol/min c. This group compromises patients with PBC stage IV (=cirrhosis); 7

8 Level of evidence Ui; Schalm; 1977 Geier; 200 Design Casereport Reference Intervention 0 mg prednisone per os (+ 0 mg prednisolone PO) 10 mg prednisone IV 6 mg budesonide per day orally Results Controls Cirrhotic patients Prednisone Healthy n=5 Decompensated n=7 Cmax (ng/ml) Ratio tmax (min) 60 0 Prednisolone Cmax (ng/ml) Ratio 0.67 Severe CALD Healthy (n=19; 9 cirrhosis) I Prednisone n=10 II a III a (/6) (5/10) (1/) Vd (l) 70 ± 8 69 ± 1 61 ± ± 4 t1/2 (h). ± ± ± ± 0.8 Cl (ml/min) 256 ± ± ± ± 9 Prednisolone Cmax (ng/ml) 1 ± ± ± ± 7 t1/2 (h).58±0.5.42± ± ±0.55 AUC (ng.ml/min) 1096±26 94± ±4 956±109 Historic healthy controls Matched control b CTP A (n=1) Patient CTP A (n=1) Ch (ng/ml) ± ±2.1 Ratio metabolite/ budesonide in serum 6β-OH budesonide 16α-OH prednisolone Remarks After administration of 0 mg prednisolone: there was no significant difference between controls and cirrhosis patients with the respect to the maximal concentrations or to the concentration of prednisolone in the prednisolone test No radioimmunoassay used, but HPLC determination AUC not determined No significant differences were noted between the groups regarding the PK of prednisone Severe impairment of liver function (group I&III) had appr. 15% lower prednisolone serum concentrations (P=0.05) as compared to normal liver function groups (healthy + II) Percentage of free prednisolone was higher in severe impairment groups (15-50% vs. 15% with normal function) Strange group classification; no good comparison Values are determined on 4 different timepoints during 5 months Patient (and not control) had side-effects (facial swelling, leg edemas and weigh gain) on 9 mg of budesonide, so the dose was reduced to 6 mg (but not in the control patient) Portosystemic shunt index was in index and control patient whithin the range of healthy subjects (5.7% and.1%, resp.) Other remarks Reason for difference between cirrhotic patients not clear; maybe the HCC and atypical resection of liversegment VI in the patient (not mentioned for control) is a cause Results are expressed as mean±sd, except for tmax (median; 95% CI). CALD=chronic active liver disease, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. a. CALD compromises a group of severe liver diseases, including cirrhosis. Group I was untreated CALD with /6 cirrhotic patients, group II had a treatment response (5/10 cirrhosis) and group III had treatment failure (1/ cirrhosis). b. Matched for disease (AIH +cirrhosis), age, sex and CTP-stage 8

9 Uitkomsten studies naar de veiligheid Level of evidence 2 2 Reference Ramond; 1992 Copenhagen study group; 1969 Rudler; 2012 Csepregi; 2006 Design Patients Intervention RCT RCT Auto-immune hepatitis (n=61; 57 cirrhotic patients) Cirrhosis, followed for 1 year Alcoholic cirrhosis admitted to ICU for gastrointestinal bleeding a (n=75; mean CTP-score: 11.4±1.9) Auto-immune hepatitis (n=18; 6 cirrhosis) 40 mg prednisolone per day for 28 days (n=2) Prednisone, 10 mg/day (n=169) Prednisolone was started 5 days after admission in case of severe alcoholic hepatitis (n=59) Budesonide mg TID for 6 months Control Results Remarks Placebo (n=29) Placebo (n=165) - - In 2 patients treated with prednisolone, treatment was stopped 8 and 12 days after enrollment because of psychological disturbance and bacterial meningitis, respectively. Both patients were alive at the end of the study. 4 patients died in the prednisolone group (vs. 16 placebo recipients). Causes of death were gastritis, septicemia and a lunginfection. In two subgroups (patients with alcoholism and patients with ascites) the death-rates were significantly higher in the prednisone-treated subgroup. Deaths due to gastrointestinal haemorrhage (n=9 vs. 6), infections ( vs. 1), renal insufficiency (4 vs. 1), and complications of surgery (7 vs. ) were more frequent in the prednisone group, but even if these causes are taken together, the difference is not statistically significant (2 deaths among 169 prednisone treated patients against 11 deaths among 165 control patients; 0.1 >p>0.05). 6/59 patient with alcoholic hepatitis (10.7%) developed an infection after corticosteroids start Considering the notably low rate of infection during corticosteroid therapy, the better prognosis observed in the present study may be related to systematic antibioprophylaxis. Side effects of budesonide therapy were noted in 6 patients (%). However, clinically relevant side effects including abdominal pain (n=1), weight gain of > kg (n=), acne (n=2) and hair lost (n=1) and cushingoid appearance (n=) were reported only in patients with liver cirrhosis. Discontinuation of the therapy was warranted only in 1 cirrhotic woman who did not respond to budesonide and developed intolerable gastrointestinal symptoms. - Article mainly focuses on survival Abstract ICU= intensive care unit, TID= three times daily. a. Other inclusion criteria in this study were (1) jaundice < months; (2) Maddrey s Discriminant Function (DF) 2 at admission; () total bilirubin >50 μmol/l; (4) active drinking 9

10 Level of evidence Reference Danielsson; 1994 Effersøe; 1962 Harvald; 1961 Mederacke; 2012 Cereto; 2002 Ikawa; 2001 Design Patients Intervention Results Remarks Casereport Caseseries Casereport Auto-immune hepatitis (n=1; 7 cirrhosis) Cryptogenetic cirrhosis (n=99) Cirrhosis (n=66) 40-year-old female Turkish patient, suffering from AIH patients with hepatitis C-related cirrhosis developed a quinolone-resistant E. Coli spontaneous bacterial peritonitits 40-year-old man with alcoholic liver cirrhosis Oral budesonide (6-8 mg) for 6-10 weeks Prednisone 0-20 mg/day for >2 years (n=10) Long-term treatment with prednisone 0-40 mg initial dose, gradually decreased to 5-15 mg/day (longest duration > years) Switch from 70 mg prednisolone per day to mg budesonide TID all patients were using steroids (i.e. 20 mg prednisone, 0 mg prednisone and 1.5 mg/kg unspecified steroid) Prednisolone orally 60 mg per day for 5 days, tapered off and restarted No patient experienced subjective corticosteroid side effects or more marked signs of cushingoid habitus during the period. On the contrary, cushingoid signs disappeared during the maintenance treatment. Some patients experienced a marked relief of psychiatric side effects which were present during conventional corticosteroid treatment. Side-effects on these low levels of prednisone dosage were few. In 4 elderly patients slight osteoporosis of the lumbar region of the spine was observed; and in 1 patient moderate osteoporosis was found at X-ray examination. The side effects have been comparatively few: an undiagnosed gastric ulcera perforation was observed in a patient and ventricular resection became necessary. In another patient, a spontaneous fracture of the spine occurred after two months treatment, though this cannot with certainty be ascribed to the treatment with prednisone. In both cases treatment was discontinued. A few patients have had slight glycosuria initially, but the glycosuria generally subsided when the dosage of prednisone was reduced. In a number of patients a moon face was seen and in some slight hypertension was observed. One month after switching, the patient was admitted because of hepatic decompensation Diagnostic work-up revealed Budd-Chiari syndrome, which had not been previously observed on CT-scan/MRI one month prior to admission Budesonide was discontinued and prednisone therapy resumed, in addition to a low molecular weight heparin. The patient was successfully stabilized Two patients received selective intestinal decontamina-tion with norfloxacin and the third patient was treated with ciprofloxacin Steroids might have increased the host immunosuppression already caused by liver cirrhosis and facilitated translocation of quinoloneresistant E. coli, that in normal conditions would have had great diffculties in reaching ascitic fluid. On day 18 after commencing the second period of corticosteroid therapy, the patient had massive hematemesis due to a gastric ulcer. Four days after the first hematemesis, another occurred, and the patient died of circulatory insufficiency The autopsy revealed a P. carinii pneumonia in the foci of the left lower lung lobe. Careful attention should be paid to unexpected opportunistic infections and gastrointestinal bleeding when treating patients with alcoholic hepatitis and cirrhosis. Type of type of cirrhosis: postnecrotic (n=48), portal (n=10), biliary (n=7) and teleangiectatic (n=1) Afterwards prednisone was resumed, however prednisolone was used before budesonide 10

11 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Madsbad S, et al. Impaired conversion of prednisone to prednisolone in patients with liver cirrhosis. Gut 21.1 (1980): Hempfling W, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in earlyand late-stage primary biliary cirrhosis. Hepatology8.1 (200): Ui, et al. Determination of prednisone and prednisolone in human serum by highperformance liquid chromatography--especially on impaired conversion of corticosteroids in patients with chronic liver disease. J chromatography Schalm SW, et al. Prednisone for Chronic Active Liver Disease: Pharmacokinetics, Including Conversion to Prednisolone. Gastroenterology 72.5 (1977): Geier A, et al. Side effects of budesonide in liver cirrhosis due to chronic autoimmune hepatitis: influence of hepatic metabolism versus portosystemic shunts on a patient complicated with HCC. World J Gastroenterol 200 9(12) 6. Ramond MJ, et al. A randomized of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis. N. Engl. J.Med. 1992; 26: The Copenhagen Study Group for Liver Diseases. Effect of prednisone on the survival of patients with cirrhosis of the liver. Lancet; 1969;1(7586) 8. Rudler M, et al. Severe alcoholic hepatitis (AH) is frequent and of good prognosis when treated in cirrhotic patients presenting with gastrointestinal bleeding (GIB). Hepatology Suppl.1;749A 9. Csepregi A, et al. Budesonide induces complete remission in autoimmune hepatitis. World journal of gastroenterology 12.9 (2006): Danielsson A, et al. Oral budesonide for treatment of autoimmune chronic active hepatitis. Aliment Pharmacol and Therap (6): Effersoe, et al. Cirrhosis of liver. Effect of prednisone on frequency of biochemical relapse. Lancet (7222): Harvald, et al. Long-term treatment of cirrhosis of the liver with prednisone.acta Medica Scandinavica 1961 (4) Mederacke I, et al. Budd-Chiari syndrome after treatment with budesonide in a cirrhotic patient with autoimmune hepatitis. Ann Hepatol (1) 14. Cereto F, et al - Spontaneous bacterial peritonitis caused by quinolone-resistant Escherichia coli: could steroid therapy play a role? Eur J Gastroenterol Hepatol (1) 15. Ikawa H, et al. Autopsy case of alcoholic hepatitis and cirrhosis treated with corticosteroids and affected by Pneumocystis carinii and cytomegalovirus pneumonia. Pathol Int (8) 11