Beoordelingsrapport sulfonamiden en trimethoprim

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport sulfonamiden en trimethoprim Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A+B+C Cotrimoxazol: geen nadelige effecten bekend Trimethoprim: geen nadelige effecten bekend Sulfadiazine: onbekend Sulfametrol (+trimethoprim): onbekend Dosering: Co-trimoxazol: aanpassing van de dosering is niet nodig Trimethoprim: aanpassing van de dosering is niet nodig Sulfadiazine: doseeradvies niet mogelijk Sulfametrol (+trimethoprim): doseeradvies niet mogelijk Toelichting: Er is geen onderzoek gedaan met sulfadiazine of sulfametrol bij patiënten met cirrose. Met cotrimoxazol zijn meerdere studies naar de veiligheid gedaan en er blijken zich geen extra nadelige effecten voor te doen bij patiënten met cirrose bij gebruik van een lage dosering. De veiligheid bij hoge doseringen is onbekend. Samenvatting literatuur Overwegingen Het is onbekend of de farmacokinetiek van sulfonamiden of trimethoprim wijzigt bij cirrose, omdat er geen farmacokinetische studies zijn gedaan. Cotrimoxazol is het enige middel dat in 4 studies (bewijsniveau 2-3) naar de veiligheid is onderzocht bij 127 patiënten met levercirrose (waaronder 97 met CTP C). Hieruit kwamen dezelfde bijwerkingen als bij patiënten zonder cirrose. Het krijgt de classificatie geen nadelige effecten bekend. Deze studies gebruikten allemaal wel een lage dosering (maximaal 160/800 mg trimethoprim/sulfamethoxazol per dag), en dus is te raden bij hogere doseringen voorzichtig te zijn. Alle overige middelen krijgen de classificatie onbekend. Distributie: Farmacokinetische gegevens Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met sulfonamiden of trimethoprim bij patiënten met cirrose. Absorptie: De sulfonamiden en trimethoprim worden bijna volledig geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal. De sulfonamiden worden matig gebonden aan plasma-eiwitten (38-80%), evenals trimethoprim (37%). Metabolisme: Alle sulfonamiden worden gemetaboliseerd in de lever, sulfamethoxazol voor 80%. Ze worden met name gemetaboliseerd tot acetylderivaten en in mindere mate door glucuronidatie conjugatie. Sulfamethoxazol wordt ook nog door CYP2C9 gemetaboliseerd. Trimethoprim wordt voor ongeveer 20% gemetaboliseerd via oxidatieve metabolisatie, de betrokken CYP-enzymen zijn niet bekend. Sommige van deze metabolieten zijn farmacologisch actief. Eliminatie: Sulfonamiden worden voor het grootste deel renaal uitgescheiden. Trimethoprim voor ongeveer 67%. Veiligheid Er zijn alleen studies uitgevoerd naar de veiligheid van cotrimoxazol bij patiënten met cirrose, de dosering is deze studies was laag (max 160/800 mg één keer daags). Dit waren met name vergelijkende studies met norfloxacine, waarbij er meer bijwerkingen optraden bij cotrimoxazol gebruik (20-25% van de behandelde patiënten). Deze bijwerkingen zijn vergelijkbaar met patiënten zonder cirrose en over het algemeen mild (misselijkheid, braken, uitslag). Het optreden van nierfunctiestoornissen was een ernstigere bijwerking die bij 5-8% van de gebruikers optrad en vaak reden tot stoppen was. 1

2 Beoordelingsrapport sulfonamiden en trimethoprim 1. Farmacokinetische gegevens Sulfadiazine Section Sulfadiazine tablet Eon Labs, Inc.- FDA label Absorption F: good tmax: 4 h Sulfadiazine given orally is readily absorbed from the gastrointestinal tract. After a single 2 g oral dose, a peak of 6.04 mg/100 ml is reached in 4 hours; of this, 4.65 mg/100 ml is free drug. When a dose of 100 mg/kg of body weight is given initially and followed by 50 mg/kg every 6 hours, blood levels of free sulfadiazine are about 7 mg/100ml Distribution fb: 38-48% Vd: 0.29 L/kg a Protein binding is 38% to 48%. Sulfadiazine diffuses into the cerebrospinal fluid; free drug reaches 32% to 65% of blood levels and total drug 40% to 60%. Metabolism M: yes Lever: yes Sulfonamides exist in the blood in 3 forms - free, conjugated (acetylated and possibly others) and protein bound. The free form is considered to be the therapeutically active one. Elimination t1/2: h a HE: minor a RE: >85% Sulfadiazine is excreted largely in the urine, where concentrations are 10 to 25 times greater than serum levels. Approximately 10% of a single oral dose is excreted in the first 6 hours, 50% within 24 hours and 60% to 85% in 48 to 72 hours. Of the amount excreted in the urine, 15% to 40% is in the acetyl form Hepatic impairment Sulfonamides should be given with caution to patients with impaired renal or hepatic function a. Information from micromedex 2

3 Sulfamethoxazol + trimethoprim Section Bactrimel 48 mg/ml, suspensie voor oraal gebruik - SPC Absorptie F: 100% tmax: 2-4 u Trimethoprim en sulfamethoxazol worden na orale toediening beide snel en volledig geabsorbeerd in het maagdarmstelsel. De absorptie van trimethoprim en sulfamethoxazol is volledig, zoals bewezen door de aangetoonde 100% absolute biologische beschikbaarheid van beide stoffen na orale toediening. Therapeutische bloedspiegels worden binnen een uur bereikt en maximale plasmawaarden in 2 tot 4 uur. De maximale plasmaconcentraties na enkelvoudige toediening van 160 mg trimethoprim en 800 mg sulfamethoxazol (= 960 mg co-trimoxazol) zijn respectievelijk ca. 1,6 microgram per ml en ca. 60 microgram per ml. Bij herhaalde orale toediening worden steady state-spiegels na 2-3 dagen bereikt. Distributie fb: S 66.2% T 37% Vd: S 0.2 L/kg T 1,6 L/kg Het verdelingsvolume van trimethoprim is ongeveer 1,6 l/kg en dat van sulfamethoxazol ongeveer 0,2 l/kg, terwijl de binding aan plasma-eiwitten 37% bereikt voor trimethoprim en 66,2% voor sulfamethoxazol. Metabolisme M: ja Lever: S 80%, CYP2C9 T 20% Sulfamethoxazol: Ongeveer 80% van een sulfamethoxazol dosis wordt gemetaboliseerd in de lever, in voornamelijk acetylderivaten (circa 40% van de dosis) en in mindere mate door glucuronide conjugatie. Sulfamethoxazol ondergaat ook oxidatieve metabolisatie. De eerste stap in deze metabolisatie wordt gekatalyseerd door CYP2C9. Trimethoprim: Ongeveer 20% van een trimethoprim dosis wordt gemetaboliseerd. De cytochroom P450 isoenzymen die betrokken zijn bij de oxidatieve metabolisatie van trimethoprim zijn nog niet bekend. De voornaamste metabolieten zijn 1- en 3-oxides en 3- en 4-hydroxyderivaten. Sommige metabolieten zijn microbiologisch actief. Eliminatie t1/2: S 11 uur T 10 uur HE: + RE: S 84.5% T >66% De plasma-halfwaardetijd van sulfamethoxazol bedraagt bij de mens met normale nierfunctie gemiddeld 11 uur. Sulfamethoxazol en de metabolieten ervan worden hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden. Ongeveer 20% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De totale plasmaklaring van sulfamethoxazol is 0,32 ml/min/kg. Een gering deel van trimethoprim en sulfamethoxazol wordt faecaal uitgescheiden. De plasma-halfwaardetijd van trimethoprim is gemiddeld 10 uur, bij een normale nierfunctie. Trimethoprim en de metabolieten ervan worden hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden, door middel van glomerulusfiltratie en tubulaire secretie. Ongeveer 2/3 van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Verschillende metabolieten zijn in de urine geïdentificeerd. Trimethoprimconcentraties in de urine lopen sterk uiteen. De totale plasmaklaring van trimethoprim is 1,9 ml/min/kg Leverinsufficiëntie Bij patiënten met lever- en/of nierfunctiestoornissen, dient de dosering te worden verlaagd of het doseringsinterval te worden aangepast teneinde een eventuele cumulatie van co-trimoxazol te voorkomen. Bij patiënten, die langdurig met co-trimoxazol worden behandeld, dienen regelmatig een urine-analyse en nierfunctietesten te worden verricht, in het bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie. FDA-Label sulfamethoxazole and trimethoprim tablet Vista Pharmaceuticals, Inc. The average percentage of the dose recovered in urine from 0 to 72 hours after a single oral dose of sulfamethoxazole and trimethoprim is 84.5% for total sulfonamide and 66.8% for free trimethoprim 3

4 Sulfametrol Section ROKIPRIM oplossing voor infusie- SPC 250 ml bevat 800 mg sulfametrol, 160 mg trimethoprim. Absorptie F: - tmax: - - Distributie fb: 80% Vd:? De binding van sulfametrol en trimethoprim aan plasma-eiwitten is ongeveer 80 % en 45 %, respectievelijk. Beide stoffen worden zowel extra- als intracellulair gedistribueerd; beide passeren de placentabarrière en worden uitgescheiden in de moedermelk Metabolisme M: 20% Lever: ja Metabolisatie vindt plaats in de lever. Trimethoprim wordt gemetaboliseerd door oxidatieve wijzigingen, met een metabolisatiegraad van 20 %. Sulfametrol wordt voornamelijk naar N4-acetyl sulfametrol geacetyleerd. Eliminatie t1/2: 6,4 u HE: + RE:++ De gemiddelde halfwaarde eliminatietijd is 6,4 uur voor actieve sulfametrol en 7,8 uur voor nietgemetaboliseerde trimethoprim. Eliminatie vindt voornamelijk plaats via de nieren en gedeeltelijk via de galwegen. Excretie in 48-uurs urine is 17,4 % voor actieve sulfametrol en 59 % voor nietgemetaboliseerde trimethoprim. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een verminderde lever- en/of verminderde nierfunctie dient de dosering te worden verlaagd of het doseringsinterval te worden aangepast. Nauwkeurige controle (metingen van bloedplasmaspiegels) is vereist bij het gebruik van Rokiprim oplossing voor infusie. Contra-indicatie: Ernstige lever en nierinsufficiëntie FDA-Label Not available in the USA 4

5 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Sulfamethoxazole"[Mesh] OR "Sulfadiazine"[Mesh] OR "sulfametrole" [Supplementary Concept] OR "Trimethoprim"[Mesh] OR "Trimethoprim, Sulfamethoxazole Drug Combination"[Mesh] OR "sulfamethoxazole"[tiab] OR "sulfadiazine"[tiab] OR "sulfametrole" [tiab] OR "trimethoprim"[tiab] OR "cotrimoxazole"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('sulfamethoxazole'/exp OR 'sulfamethoxazole' OR 'sulfadiazine'/exp OR 'sulfadiazine' OR 'sulfametrole'/exp OR 'sulfametrole' OR 'trimethoprim'/exp OR 'trimethoprim' OR 'cotrimoxazole'/exp OR 'cotrimoxazole' OR 'sulfamethoxazole':ab,ti OR 'sulfadiazine':ab,ti OR 'sulfametrole':ab,ti OR 'trimethoprim':ab,ti OR 'cotrimoxazole':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=35 Embase: n=603 Titel en abstract gescreend (n=638) Dubbele publicaties verwijderd (n=14) Aantal exclusies (n=580) Geen cirrose (n=158) o NAFLD (n=2) o Auto-immuunziekte (n=3) o Hepatitis (n=8) o Transplantatie (n=112) o Cholestatische leverziekte (n=15) o Anders (n=18) Niet specifiek sulfonamide (n=235) DILI (n=22) Cel/mol.niveau (n=6) Anders (n=159) Volledige artikelen geraadpleegd (n=44) Aantal exclusies (n=35) Niet specifiek chinolon (n=4) Andere uitkomst (n=18) Niet beschikbaar (n=13) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=1 Anders: n=0 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=10) 5

6 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence Reference Lontos; 2014 Alvarez; 2005 Singh; 1995 Lontos; 2008 Design Patients Intervention Open RCT with 1 year follow-up RCT Open RCT Retrospective cohortstudy Cirrhosis + ascites + high risk SBP a Cirrhosis + ascites + high risk SBP a Cirrhosis + ascites SBP prophylaxis with 400 mg norfloxacin daily (n=37; CTP B/C 2/35) Norfloxacin 400 mg/day (n=40; CTP B/C 9/31) 400 mg norfloxacin daily (n=32; CTP A/B/C 1/10/21) 160/800 mg trimethoprim/ sulfamethoxazole 5 times/wk (n=30; median CTP score: 10) Comparison of outcomes Control Results Remarks 160/800 mg trimethoprim/ sulfamethoxazole daily (n=40; CTP B/C 5/35) 160/800 mg trimethoprim/ sulfamethoxazole 5 days a week (n=25; CTP A/B/C 0/8/17) No treatment (n=30; median CTP score: 10.5) SBP prophylaxis with 160/800 mg trimethoprim/sulfamethoxazole daily (n=32; CTP B/C There were 17 adverse events during the study (N vs T-S: 17.5% vs 25.0%, P=0.59). T-S was associated with an increased risk of developing a definite or probable AEs compared to N (22.5% vs 0%, P=0.01). 3 patients had stopped N therapy during the study period, of whom 2 did so at the patient s own request, for reasons unrelated to the side effects as deemed by the investigators. 8 patients stopped T-S during the study due to gastrointestinal (n=4), renal (n=2) and skin (n=2) related side effects, with the resolution of all AEs following T-S cessation. Adverse effects occurred only in patients using T-S. There were 5 episodes (20.0%), P=0.01. One patient had skin rash, which disappeared spontaneously, 2 patients complained about epigastric pain, and the remaining 2 showed worsening of the renal function nonattributable to other causes, the drug being discontinued in only one of them (after 60 days of inclusion). While using T-S this patient had no infectious process. Preventive treatment was shifted to norfloxacin, at a time in which the patient had already completed the research protocol, with good progress at the 305-day follow-up. None of the patients developed AEs; hematologic toxicity caused by trimethoprim-sulfamethoxazole was notably absent. Diarrhea possibly related to T-S was seen in one patient; Clostridium difficile colitis was not evident, and the diarrhea resolved despite continuing therapy with T-S. There were 2 AEs reported in both groups. In the T-S group, one patient developed pruritus and another developed persistent nausea and vomiting. One case of paranoid delusions and another of erythema multiforme associated with neutropenia was reported in the N group. All AEs were resolved with the cessation of drug Dosage unclear (one double strength tablet) 3/29) treatment. AE= adverse event, SBP= spontaneous bacterial peritonitis, T-S= trimethoprim-sulfamethoxazole. a. high risk of SBP was defined as a presence of at least one of the following factors: (i) a history of SBP; (ii) ascitic protein concentration of <15 g/l; or (iii) serum bilirubin of >43 μmol/l 6

7 Uitkomsten reviews Level of evidence 5 Reference Outcome Expert opinion Halilovic; 2014 Pharmacokinetic parameters Sulfamethoxazole trimethoprim: Urinary excretion is the main route of elimination of sulfamethoxazole trimethoprim. While trimethoprim is largely excreted as unchanged drug, sulfamethoxazole is hepatically transformed to several metabolites. We could not identify any pharmacokinetic studies of sulfamethoxazole or trimethoprim in patients with hepatic impairment. However, clinical studies in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis have demonstrated that it is well tolerated and safe in this patient population. 7

8 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Lontos S, et al. A randomized controlled study of trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin for the prevention of infection in cirrhotic patients. J Dig Dis (5) 2. Alvarez, Roberto Fiolic, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin in the prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Arquivos de gastroenterologia 42.4 (2005): Singh N,et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: a randomized trial. Ann Int Med (8) 4. Lontos S, et al. Norfloxacin and trimethoprim sulfamethoxazole therapy have similar efficacy in prevention of spontaneous bacterial peritonitis. J Gastroenterol Hepatol (2): Halilovic J, et al. Antibiotic dosing in cirrhosis. Am J Health-Syst Pharm (19): Botwin GJ, et al. Bacterial infections in cirrhosis. Hepatol Int (2): Anastasioua J, et al. When to use antibiotics in the cirrhotic patient? The evidence base. Ann Gastroenterol (2): Fernández J, et al. Management of bacterial infections in cirrhosis. J Hepatol (SUPPL. 1) 9. Taneja SK, et al. Prevention and management of bacterial infections in cirrhosis. Int J Hepatol Segarra-Newnham M, et al. Antibiotic prophylaxis for prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients without gastrointestinal bleeding. Ann Pharmacother (12):