Beoordelingsrapport cumarines

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport cumarines Veiligheid en doseeradvies Conclusie: ChildPugh A + B + C Acenocoumarol: Fenprocoumon: geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend Dosering: Acenocoumarol: aangeraden startschema is dag 1: 4 mg of mg; dag 2: 2 mg; dag : 1 mg; dag 4: testen INR. Fenprocoumon: aangeraden startschema is dag 1: 9 mg of 6 mg; dag 2: mg; dag : 1,5 mg; dag 4: testen INR. Toelichting: De INR is bij patiënten met cirrose vaak verlengd, ongeacht cumarine gebruik, en correleert daardoor slecht met de mate van ontstolling. Alleen de farmacokinetiek van fenprocoumon is onderzocht in een studie bij patiënten met cirrose. Hieruit bleek de vrije fractie verhoogd, maar de klaring versneld en de halfwaardetijd verkort. Het advies van de fabrikant wordt overgenomen om lager en voorzichtiger te starten. Dit wordt ook aangeraden voor acenocoumarol. Het aangeraden startschema komt van de trombosedienst. De INR kan vervolgens gebruikt worden om de therapie te monitoren. Vanwege de kortere halfwaardetijd, geniet acenocoumarol de voorkeur boven fenprocoumon. Samenvatting literatuur Overwegingen De farmacokinetiek van acenocoumarol is niet onderzocht bij patiënten met levercirrose. Het wordt wel uitgebreid in de lever gemetaboliseerd en sterk eiwitgebonden waardoor levercirrose invloed kan hebben. Acenocoumarol is in zes studies (bewijsniveau,4) onderzocht bij 1 patiënten met cirrose (CTP A/B/C 2/1/4, 114 onbekend). Hierbij deden zich milde en ernstige bloedingen voor. De fabrikant raadt aan met een lagere dosis te starten. Ook de trombosedienst raadt dit aan en de aanbevolen startdosering van de trombosedienst wordt overgenomen (dag 1: 4 of mg, dag 2: 2 mg, dag : 1 mg). Met fenprocoumon is wel een farmacokinetische studie uitgevoerd (bewijsniveau ) bij negen patiënten met cirrose. De fractie ongebonden fenprocoumon bleek hierbij toe te nemen, net als de klaring, terwijl de halfwaardetijd afnam. De fabrikant adviseert in een voorzichtiger doseerschema te starten bij patiënten met levercirrose, en ook de trombosedienst adviseert dit. Het advies van de trombosedienst wordt overgenomen (dag 1: 9 of 6 mg, dag 2: mg, dag : 1.5 mg). Er zijn twee studies (bewijsniveau 2,4) naar de veiligheid van fenprocoumon uitgevoerd bij 25 patiënten met levercirrose. Hier deden zich alleen enkele bloedneuzen voor. Vanwege de veel langere halfwaardetijd van fenprocoumon, adviseert het expertpanel om liever acenocoumarol te gebruiken. Het belangrijkste risico bij het gebruik van cumarines is het optreden van bloedingen. In vier studies (bewijsniveau 24) met 202 cirrotische deelnemers werd de veiligheid van cumarines onderzocht (niet gespecificeerd welke cumarine). Uit één studie bleek het risico op een ernstige bloeding 9%. Uit drie andere studies kwam echter geen hoger risico op ernstige bloedingen bij behandeling van cirrotische patiënten met cumarines in vergelijking met geen antistolling. Er welden wel meer milde bloedingen (bloedneuzen) gevonden. Op basis van deze studies worden ze beide geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. In een studie bij patiënten die cumarines gebruikten en een hoge tractus digestivus bloeding hadden, bleek de INR bij 5% boven de therapeutische range. In meerdere reviews wordt besproken dat de INR slecht correleert met de mate van ontstolling bij patiënten met cirrose. Ook is de variabiliteit in INRwaardes bij cirrose hoog tussen verschillende laboratoria. De INR is echter wel een parameter om voor een eventuele gewijzigde farmacokinetiek te corrigeren en het wordt wel aangeraden deze te monitoren tijdens gebruik. De optimale streefwaarde voor de INR bij cirrose is nog niet vastgesteld, daarom wordt de gebruikelijke streefwaarde aangeraden. Laagmolecuulgewicht heparines (LMWH s) zijn beter onderzocht bij patiënten met cirrose. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Acenocoumarol en fenprocoumon worden bijna volledig geabsorbeerd. In de enige farmacokinetische studie met fenprocoumon bij patiënten met levercirrose werd de maximale plasmaconcentratie niet bepaald. Distributie: Beide cumarines worden sterk gebonden aan plasmaeiwitten (>98%). In de kinetische studie met fenprocoumon was de plasmaeiwitbinding verminderd tot 1

2 98,86% in plaats van 99,2%. De vrije fractie nam hierbij met 42,5% toe. In de SPCtekst geeft de fabrikant ook aan dat de vrije fractie toe kan nemen. Metabolisme: Acenocoumarol en fenprocoumon worden beide intensief gemetaboliseerd, veelal in de lever door CYP450enzymen. De metabolieten zijn inactief. De hoeveelheid onveranderd fenprocoumon in de urine bleek vergelijkbaar tussen patiënten en controles. Ook de hoeveelheid van het conjugaat bleek vergelijkbaar. Eliminatie: Acenocoumarol wordt voor 29% via de feces geklaard en voor 60% via de urine. Het heeft een halfwaardetijd van 811 uur. Fenprocoumon heeft een halfwaardetijd van 160 uur. In de farmacokinetische studie met fenprocoumon bleek de halfwaardetijd significant verkort te zijn bij cirrose (75 uur) in vergelijking met controles zonder cirrose (106 uur). De metabolieten van fenprocoumon worden renaal geklaard. De klaring bleek toe te nemen bij cirrose en ook de klaring van ongebonden fenprocoumon was iets toegenomen in vergelijking met gezonde controles. Blootstelling: In de farmacokinetische studie met fenprocoumon is de AUC niet bepaald. Veiligheid Cirrose heeft als gevolg dat de aanmaak van stollingseiwitten, maar ook factoren voor de afbraak van stollingseiwitten verminderd is. Hierdoor is de hemostatische balans fragiel bij deze patiënten. Ook is de INR vaak verlengd bij patiënten met cirrose, zonder dat er anticoagulantia gebruikt worden. Het belangrijkste risico bij het gebruik van cumarines is het optreden van bloedingen. In een studie met patiënten op de wachtlijst voor een levertransplantatie die werden behandeld met acenocoumarol of LMWH s deden zich bij 9% ernstige bloedingen voor. Drie studies vergeleken het risico op een bloeding tussen cirrotische patiënten die behandeld werd met een cumarine (n=121, uit elke CTPklasse), en cirrotische patiënten die niet werden behandeld. Er traden in deze studies geen ernstige bloedingen op gerelateerd aan de antistolling, wel traden er enkele bloedneuzen (n=5) op in de behandelde patiënten. Een andere studie vergeleek de uitkomst van een hoge tractus digestivus bloeding tussen een groep ontstolde cirrotische patiënten en niet ontstolde patiënten. De uitkomst bleek niet gerelateerd aan de antistollingsmedicatie, maar wel aan andere factoren. Deze studie vond ook dat de INR bij 5% van de behandelde patiënten boven de therapeutische range was (INR> in deze studie). Een andere studie vond dat de tijd in de therapeutische range (INR 2 ) gemiddeld 66% was. Tenslotte vond één studie meer bloedingen bij cirrose wanneer een cumarine werd gebruikt in vergelijking met een LMWH. Maar dit verband was niet statistisch significant. LWMH s zijn wel beter onderzocht bij patiënten met cirrose. 2

3 Beoordelingsrapport cumarines 1. Farmacokinetische gegevens Acenocoumarol Section Acenocoumarol Sandoz 1 mg, tabletten SPC Absorptie F: >60% tmax: 1 u Acenocoumarol, een racemisch mengsel van R(+) en S() enantiomeren, wordt na orale inname snel, voor minstens 60%, geresorbeerd. Binnen 1 à uur na het innemen van een enkelvoudige orale dosis van 10 mg worden maximale plasmaconcentraties van 0, ± 0,05 mg/ml verkregen. Bij doses van 8 tot 16 mg zijn de maximale plasmaconcentraties en de oppervlaktes onder de bloedconcentratiecurve (AUC) recht evenredig aan de grootte van de doses. De interindividuele plasmaconcentraties variëren zo sterk dat er geen relatie kan worden vastgesteld tussen de plasmaconcentraties van acenocoumarol en de protrombinecomplexpercentages. Distributie fb: 98,7% Vd: 0,160,4 L/kg Het grootste deel van het toegediende acenocoumarol wordt in de plasmafractie van het bloed aangetroffen, waar 98,7% aan plasmaproteïnen, vooral aan albumine, gebonden wordt. Het schijnbare distributievolume is 0,160,18 liter/kg voor de enantiomeer R (+) en 0,220,4 liter/kg voor de enantiomeer S (). Metabolisme M: ++ Lever:? Acenocoumarol wordt intensief gemetaboliseerd; de plaats van metabolisatie is echter niet goed bekend. De biotransformatie vindt enerzijds via oxidatie plaats, hetgeen resulteert in twee hydroxymetabolieten en nog minstens één niet geïdentificeerde, sterk polaire, metaboliet. Anderzijds geschiedt de stofwisseling door reductie van de ketogroep, waarbij twee verschillende metabolieten met alcoholgroepen gevormd worden. Voorts wordt een aminometaboliet door reductie van de nitrogroep gevormd. De metabolieten lijken bij de mens inactief te zijn. Eliminatie t1/2: 811 uur HE: 29% RE: 60% Acenocoumarol wordt uit het plasma geëlimineerd met een halfwaardetijd van 8 11 uur. De plasmaklaring bedraagt tot,65 l/uur na orale toediening. De totale plasmaklaring van de R(+) enantiomeer van acenocoumarol, die een duidelijk grotere anticoagulerende activiteit bezit, is veel lager dan die van de S() enantiomeer. De metabolieten worden voornamelijk met de urine uitgescheiden; het percentage ongemetaboliseerd acenocoumarol bedraagt ca. 0,15%. De totale excretie van metabolieten en onveranderde werkzame stof in de urine van één week komt overeen met 60% van de toegediende dosis en in de faeces met 29% van de toegediende dosis. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis moet men met een lagere dosis starten. Bij patiënten met leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden, omdat de synthese van stollingsfactoren verminderd kan zijn of omdat er een onderliggende plaatjesdysfunctie kan zijn. Bij deze patienten moeten de stollingsfactoren en de leverfunctie voor en tijden de behandeling nauwgezet gecontroleerd worden FDALabel Not available in the US

4 Fenprocoumon Section Marcoumar mg tabletten SPC Absorptie F:? tmax:? De werkzame stof van Marcoumar, fenprocoumon, wordt snel uit het maagdarmkanaal geresorbeerd. Distributie fb: 99% Vd:? Slechts een klein maar bijzonder constant gedeelte van de totale hoeveelheid fenprocoumon in het bloed is beschikbaar in de vrije, farmacologisch actieve vorm; 99% is gebonden aan plasmaeiwitten, voornamelijk albumine en oefent op deze wijze een depotfunctie uit. Vanwege de lange verblijfsduur van aan eiwit gebonden fenprocoumon in het plasma duurt het na een verandering van de onderhoudsdosering verscheidene dagen voordat een nieuwe evenwichtssituatie met constante plasmaconcentratie is bereikt. Metabolisme M: Ja Lever: CYP2C9, A4 Fenprocoumon wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP450 2C9 en A4 isoenzymen. Vrij fenprocoumon wordt in de lever tot vrijwel inactieve metabolieten gehydroxyleerd. Eliminatie t1/2: 160 uur HE:? RE:++ De plasmaeliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 160 uur. De gevormde metabolieten worden door de nieren uitgescheiden. Leverinsufficiëntie De vrije fractie van fenprocoumon kan worden verhoogd door de verdringing van de eiwitbindingsplaats. Bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of patiënten die anderszins ziek of in slechte conditie zijn, is voorzichtigheid geboden en kan men verstandiger met een lagere dosering beginnen (zie doseringsschema). Doseringsschema (bij gestoorde leverfunctie): dag 1: of 2 tabletten, dag 2: 2 of 1 tablet, dag : 1 tablet, dag 4: test. Bij patiënten met verstoorde leverfunctie is bijzondere voorzichtigheid geboden, omdat de aanmaak van stollingsfactoren verminderd kan zijn. Bij deze patiënten moeten de stollingsfactoren en de leverfunctie voor en tijdens de behandeling nauwgezet gecontroleerd worden FDALabel Not available in the US 4

5 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Acenocoumarol"[Mesh] OR "Phenprocoumon"[Mesh] OR "acenocoumarol"[tiab] OR phenprocoumon [tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR 'liver cirrhosis' OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('acenocoumarol'/exp OR 'acenocoumarol' OR 'phenprocoumon'/exp OR 'phenprocoumon' OR 'acenocoumarol':ab,ti OR 'phenprocoumon':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=10 Embase: n=74 Titel en abstract gescreend (n=84) Aantal exclusies (n=57) Geen cirrose (n=12) o Transplantatie (n=7) o Anders (n=5) Niet specifiek coumarine (n=15) DILI (n=12) Anders (n=18) Dubbele publicaties verwijderd (n=6) Volledige artikelen geraadpleegd (n=21) Aantal exclusies (n=11) Niet specifiek coumarine (n=2) Andere uitkomst (n=) Niet specifiek cirrose (n=2) Niet beschikbaar (n=4) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=2 Citation tracking via Web of Science: n= Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=15) 5

6 . Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence Reference Design Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks n=7 n=9 Patients with a bleeding risk (incl. esophageal varices) were excluded Dose of patients adjusted to the fixed dose of 0.2 mg/kg used by healthy subjects Intervention Single tmax (h; range) 4.08 ± ± 0.57 dose of t1/2 (h) ± ± 8.6* phenprocoumon Vd (ml/kg) 1 ± 5 16 ± 12 Kitteringham; (dose Clinical Cl (ml/h.kg) 0.90 ± ± 0.16** trial fu 1984 according (%) 0.80 ± ± 0.04** to prothrombin Clu (ml/h.kg) 11 ± ± 14 Ae, unchanged (% dose) 1.0 ± ± 0. time) Ae, conjugate (% dose) 1 ± ±.0 ClR (ml/h) 0.7 ± ± 0.5 Results are expressed as mean±sd or as mean±sem. ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. *p<0.05, **p<0.001 vs. healthy controls Antipyrine and phenprocoumon clearances were unrelated 6

7 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence 2 Qi; Sauer; 1996 Cerini; 2015 Gheorge; 2014 Design Patients Intervention Reference Systematic review Open RCT Retrospective cohort Crosssectional portal vein thrombosis recurrent variceal bleeding UGIB + anticoagulation therapy (n=52; CTP A/B/C /4/14) on the waiting list for LTx (n=121) Anticoagulation therapy Phenprocoumon aiming at INR (n=24; CTP A/B 12/12) Evaluation of clinical data Investigate safety + efficacy of anticoagulation therapy Control Results Remarks No treatment (n=25; CTP A/B 10/15) UGIB (n=104; CTP A/B/C 6/67/1) In 4 studies (n=10) patients received LMWH and/or VKA. In these studies, 6 patients had an anticoagulationrelated bleeding. 2 patients had a major anticoagulationrelated complication a. Mean dose of phenprocoumon in the treatment group was 1.5 mg/d (06 mg/d). With the exception of three episodes of epistaxis in two patients, no specific side effects of phenprocoumon treatment were observed and the variceal rebleeding in the patient in the treatment group resolved spontaneously. 8 of the 52 patients received oral vitamin K antagonists whereas the remaining 14 were receiving LMWH. 62% of patients, hematemesis was the main manifestation of UGIB and 15% experienced hypovolemic shock. Patients who bled while they were on anticoagulation had lower hemoglobin and hematocrit, required more blood units transfused, had more hypotension, and presented more frequently hypovolemic shock. In 5% (18 of 8) of patients receiving oral anticoagulation, the INR value was recorded as being above the therapeutic range [>]). Fifteen of them needed VKS depending on the severity of the situation. Fresh frozen plasma requirements were more frequent in AT patients, although the difference did not reach statistical significance. Out of 121 patients, 44.6% received anticoagulant therapy. 5.1% received low weight heparine and 64.9% received acenocumarol for a mean time of 9.4±1.4 months Severe hemorhagic events (variceal bleeding/hemoperitoneum/ hemorrhagic stroke) occured in Inclusion of level studies () Metaanalysis combined all anticoagulant treatments Our suggests that factors that impact the outcome of UGIB in patients under AT are degree of multiorgan failure and comorbidity, but not AT itself. Abstract 9.2% of patients receiving anticoagulant therapy. LMWH = low molecular weight heparin, LTx= liver transplantation, UGIB= upper gastrointestinal bleeding, VKA= vitamin K antagonist. a. Major complication was defined as the use of anticoagulation was permanently discontinued or the dose was reduced due to the occurrence of complications. 7

8 Level of evidence 4 4 Reference Delgado; 2012 Bento de Miguel; 2011 Francoz; 2005 Girleanu; 2015 Franz; 2012 Design Patients Intervention Followup Followup Followup Cohort Crosssectional retrospective thrombosis of the splenoportomesenteric axis chronic portal vein thrombosis (n=28) splanchnic vein thrombosis Compensated cirrhosis + atrial fibrillation for which they receive acenocoumarol (n=78) Cirrhosis (n=400; CTP A/B/C 70/157/17) Anticoagulant treatment (n=55; CTP A/B/C 25/21/9). VKA (n=8), LMWH followed by VKA (n=21), rest LMWH) 15 days LMWH followed by profylactic dose or acenocoumarol during 6 months Anticoagulant therapy (LMWH + acenocoumarol a, (n=19; CTP A/B/C 2/1/4) Evaluate decompensation rate Evaluate medication and assessing ADRs at admission Control Results Remarks ADR= adverse drug reaction, LMWH= low molecular weight heparin, VKA = vitamin K antagonist. a. Doses of vitamin K antagonists were adjusted in order to achieve an INR of ). No therapy (n=10; CTP A/B/C 2/6/2) Compensated cirrhosis (n=78) (matched by age, etiology and severity of cirrhosis) 2 patients stopped treatment before months, both because of a bleeding complication (1 probably related and the other not related to the therapy). Mean time in therapeutic INR (2) range was 65.6%. 10 patients experienced 11 bleeding complications, which in 5 cases were suspected to be associated with anticoagulation therapy (VKA in all cases; 2 GI bleedings, 1 oral bleeding after dental extraction, 1 vaginal bleeding and 1 surgical wound hemorrhage). A platelet count <50x10 9 /L and use of VKA were the only factors more frequently observed in patients with a bleeding episode suspected to be related to therapy. However, only platelet count reached significance. None of the 28 patients presented heamorrhagic complications and none showed platelets counts below baseline values. Among the 19 patients who received anticoagulation, only one had an upper digestive tract bleeding episode after prophylactic variceal band ligation. This bleeding episode was due to a post ligation ulceration in the oesophagus and the course was favourable with antisecretory agents and transfusion of two units of packed red cells. No other side effect occurred during waiting time and anticoagulation did not have to be discontinued in any patient. There were two cases of epistaxis in the group, and 4 cases of variceal bleeding in both groups, with no major bleeding side effect to anticoagulant therapy In 1 patient the INR increased because of phenprocoumon use Abstract Abstract Unclear if is prospective or retrospective () 8

9 Level of evidence 4 4 Reference Design Patients Intervention Garcia Fuster 2008 Kalambokis; 2005 Crosssectional retrospective Casereport nonportal venous thromboembolic disease (n=17; mean CTP score 7.7) 50yrold men with hepatitis B cirrhosis Anticoagulant treatment Portal, mesentric and splenic vein thrombosis Control Results Remarks 11 patients were treated with only low molecular weight heparin (LMWH) and 6 received LMWH during the first week and then a coumarin. 14 patients (8%) had bleeding complications, 6 (5%) of them needed bloodtransfusion. These hemorrhages resulted in discontinuation of the treatment for most patients and only remained on anticoagulation for 6 months. One of the major bleedings occurred during treatment LMWH and five while taking coumarin. There was one case of recurrence after discontinuation of treatment. Indefinite acenocoumarol treatment was started, targeting an INR ratio in the range from 2.0 to.0 and weekly monitoring of prothrombin time was recommended. At 6 months followup, no episode of gastrointestinal bleeding had occurred and a new CT evaluation showed a portal cavernoma. Translated from Spanish 9

10 Uitkomsten reviews Level of evidence Reference Outcome Expert opinion 5 Chen; 2016 Safety 5 Lisman; 201 Safety Lowmolecularweight heparin (LMWH) and vitamin K antagonists (VKAs) were the 2 main anticoagulants used. There is no consensus about the superiority of one over the other. LMWH has the advantage of a fixed dose that does not require laboratory monitoring, and it does not affect international normalized ratio (INR) values. However, the inconvenience of daily subcutaneous injections may reduce compliance. LWMH is mainly eliminated by the kidney, so patients with decreased renal function may need dose adjustments. A recent compared the safety and efficacy of different dosages of enoxaparin (1.5mg/kg per 24 hours versus 1mg/kg per 12 hours) for cirrhotic PVT and showed comparable efficacy; however, there were significantly higher rates of injectionsite hemorrhage, epistaxis, or hematuria in the 1.5mg/kg group. VKAs are still the choice for longterm anticoagulation with the limitation of regular monitoring of INR. Anticoagulant INRinduced changes will overestimate the Model for EndStage Liver Disease (MELD) scores. Besides, INR does not correlate well with the degree of anticoagulation in patients with cirrhosis. Vitamin K antagonists (VKA) are still the cornerstone of longterm anticoagulant treatment in the general medical population. The major issue with VKA use is the absolute requirement for regular monitoring of the anticoagulant intensity by the International Normalized Ratio (INR). INR target ranges for different indications have been established, and dose adjustments are made when a patient is out of range. It has been well established that an INR below the target range increases this risk of (re)thrombosis, whereas an INR above the target range increases bleeding risk. VKAs result in decreased functional levels of the vitamin Kdependent procoagulant proteins factor VII, IX, X, and II. In addition, VKAs reduce functional levels of the anticoagulant proteins C and S, but the net result of VKAs is a reduction of hemostatic potential. The major concern with the use of VKAs in patients with cirrhosis is that the target INR for patients with cirrhosis and an already prolonged INR is unclear. It is now well established that while a prolonged INR due to VKAs indicates a decreased hemostatic potential, a prolonged INR due to cirrhosis is unrelated to hemostatic capacity. Furthermore, it is difficult to interpret an INR that is elevated due to a combination of cirrhosis and VKAs since the impact of VKAs on coagulation is so different from the impact of the coagulation abnormalities of cirrhosis on the clotting system. Finally, it has been demonstrated by multiple independent groups that the betweenlaboratory variability of the INR in patients with cirrhosis is unacceptably high, which complicates VKA monitoring by the INR in patients with cirrhosis even further. The use of VKAs in patients with cirrhosis is thus likely associated with an unfavorable risk/benefit ratio, in particular in patients with high INRs prior to VKA initiation, as an optimal anticoagulant intensity will be difficult to achieve. Indeed, the use of VKAs in patients with cirrhosis has been associated with an increased risk of bleeding complications. There is a need for a more reliable monitoring test for intensity of VKA anticoagulation in the patient with cirrhosis. Thrombin generation tests or thromboelastography may have a better performance as compared to the INR, but studies examining this are still lacking. Another possible alternative towards monitoring of VKAs in patients with cirrhosis is measurements of activity levels of one of the vitamin Kdependent factors (for example FII), but the target FII level for optimal anticoagulant activity has not yet been established. 10

11 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Kitteringham NR, et al. The effect of liver cirrhosis on the pharmacokinetics of phenprocoumon. Eur J Clin Pharmacol (1): Qi X, et al. Anticoagulation for the treatment of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: A systematic review and metaanalysis of observational studies. Eur J Int Med :1 (229).. Sauer P, et al. Phenprocoumon for prevention of shunt occlusion after transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt: a randomized trial. Hepatol (6): Cerini, et al. Impact of anticoagulation on uppergastrointestinal bleeding in cirrhosis. A retrospective multicenter. Hepatol (2): Gheorge C, et al. Safety and efficacy of anticoagulation therapy for portal/splanchnic vein thrombosis in patients with liver cirrhosis on the waiting list for liver transplantation. J Hepatol SUPPL. 2 (S12). 6. Delgado MG, et al. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10: Bento De Miguel L, et al. Antithrombotic therapy in nonneoplastic chronic portal venous thrombosis in cirrhosis: Recanalization and liver function evaluation. Haematolog (2011) 96 SUPPL. 2 (7576) 8. Francoz C, et al. Splanchnic vein thrombosis in candidates for liver transplantation: Usefulness of screening and anticoagulation. Gut (2005) 54:5 (691697). 9. Girleanu I, et al. Anticoagulant treatment and decompensation rate in patients with liver cirrhosis. Unit Europ Gastroenterol J 2015 :5 SUPPL. 1 (A67). 10. Franz CC, et al. Dose adjustment in patients with liver cirrhosis: Impact on adverse drug reactions and hospitalizations. Eur J Clin Pharmacol :8 ( ). 11. GarciaFuster MJ, Abdilla N, Fabia MJ, Fernandez C, Oliver V, Forner MJ. Venous thromboembolism and liver cirrhosis. Rev Esp Enferm Dig 2008;100: Kalambokis G, et al. Longterm anticoagulation therapy for a cirrhotic patient with recurrent deep venous thrombosis. J Gastroenterol Hepatol (11): Chen T, et al. Nontumoral portal vein thrombosis in patients awaiting liver transplantation. Liver Transplant (): Lisman T, et al. Established and newgeneration antithrombotic drugs in patients with cirrhosis Possibilities and caveats. J hepatol : Ponziani FR, et al. Is there a role for anticoagulants in portal vein thrombosis management in cirrhotic patients? Exp Opin Pharmacother :9 ( ). 11