Beoordelingsrapport overige calciumantagonisten

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport overige calciumantagonisten Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A + B Diltiazem: geen nadelige effecten bekend Verapamil: geen nadelige effecten bekend Child-Pugh C Diltiazem: Verapamil: geen nadelige effecten bekend onveilig Dosering: Diltiazem: begin met een halve startdosering en verhoog voorzichtig op geleide van effect en bijwerkingen Verapamil PO: IV: start met een derde tot een vierde van de gebruikelijke dosering (0 mg twee keer daags) en verhoog met doseerinterval van 12 uur op geleide van effect en bijwerkingen. verlaag de onderhoudsdosering tot 1/3 van de gebruikelijke dosering Toelichting: Diltiazem en verapamil worden uitgebreid door de lever geklaard. Van beide middelen zijn case-reports bekend waarbij een cardiogene shock optrad bij patiënten met cirrose, dit gebeurde enkele keren na het plaatsen van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS). Diltiazem en verapamil moeten voorzichtig worden gedoseerd bij cirrose. Over diltiazem is nog niet heel veel qua kinetiek bekend en daarom wordt aangeraden met een halve startdosering te beginnen. Met verapamil is meer onderzoek gedaan, waarbij de halfwaardetijd en de blootstelling sterk toenamen. Vandaar dat er erg laag begonnen moet worden met doseren bij Child-Pugh A en B en bij Child- Pugh C wordt aangeraden het helemaal niet meer te gebruiken. Samenvatting literatuur Overwegingen Met diltiazem is weinig onderzoek naar de farmacokinetiek gedaan bij patiënten met cirrose (twee studies, bewijsniveau 3- met 18 patiënten), terwijl het wel voornamelijk via de lever wordt geklaard (met een groot first-pass effect). Na het wegnemen van dit first-pass effect door het plaatsen van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) trad er ook een cardiogene shock op in een case-report. De blootstelling bleek uit de SPC-tekst maar met 70% verhoogd. In een review wordt aangeraden een halve startdosering aan te houden, dit advies wordt overgenomen. Met inachtneming van de dosisaanpassing wordt het geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. Met verapamil zijn 6 studies (bewijsniveau 3-) naar de farmacokinetiek gedaan bij 36 patiënten met cirrose. Daarnaast wordt het in enkele klinische studies goed getolereerd, maar in vier casereports wordt een cardiogene shock bij het gebruik beschreven. De halfwaardetijd bleek na orale en intraveneuze toediening verviervoudigd. Ook was na orale toediening de biologische beschikbaarheid verhoogd. De blootstelling na intraveneuze toediening was verdrievoudigd. In geen van deze studies zijn de patiënten geclassificeerd aan de hand van hun Child-Pugh score. Wel wordt in een studie een verzevenvoudigde maximale plasmaconcentratie gevonden bij patiënten met ernstige varicesbloedingen, wat mogelijk op ernstige cirrose wijst. Aangeraden wordt om bij CTP A en B te starten met een derde tot een vierde van de gebruikelijke dosering (0 mg twee keer daags). Houd een doseerinterval van 12 uur aan en verhoog langzaam op geleide van effect en bijwerkingen. Intraveneus wordt aangeraden een derde van de onderhoudsdosering aan te houden. Met inachtneming van de dosisaanpassing wordt het geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend bij CTP A en B. Bij CTP C wordt een nog grotere blootstelling verwacht en kan het waarschijnlijk niet meer veilig gebruikt worden ( onveilig ). Farmacokinetische gegevens Absorptie: Diltiazem en verapamil hebben beide een groot first-pass effect (F= 0% en 33% respectievelijk). Van verapamil bleek deze biologische beschikbaarheid in een studie gemiddeld 52% te zijn bij patiënten met cirrose en 22% bij gezonde controles. De maximale plasmaconcentratie bleek bij patiënten met waarschijnlijk ernstige cirrose (ondergingen shunt plaatsing), 7x zo hoog als bij gezonde controles. Van diltiazem is van de opname alleen de absorptiesnelheidconstante (k a) gemeten, die vergelijkbaar was tussen patiënten en controles. Distributie: Diltiazem is voor 80-85% gebonden aan plasma-eiwitten en verapamil voor 90%. Beide zijn zowel aan α1-glycoproteïne als albumine gebonden. Ook bleek de vrije 1

2 fractie van beide uit in vitro onderzoek met ongeveer 50% gestegen te zijn bij patiënten met cirrose in vergelijking met gezonde controles. Het verdelingsvolume van verapamil bleek uit twee studies vergroot bij patiënten met cirrose. Metabolisme: Diltiazem en verapamil worden beide uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Diltiazem wordt in meerdere metabolieten omgezet waarbij de twee belangrijkste met 50% en 20% activiteit ten opzichte van diltiazem in een studie werden meegenomen. De AUC van de meest actieve metaboliet bleek verminderd ten opzichte van gezonde controles en de blootstelling aan de andere metaboliet juist vergroot. Van verapamil zijn er twaalf metabolieten bekend, waarvan alleen norverapamil farmacologisch actief is (20% ten opzichte van verapamil). Eliminatie: Diltiazem wordt voor het grootste deel met de faeces uitgescheiden (ong. 65%). De halfwaardetijd was in een studie ruim 7 uur bij patiënten met cirrose versus ruim 5 uur bij gezonde controles. Verapamil wordt voor 50-70% via de nieren geklaard. De halfwaardetijd bleek in twee studies verlengd tot ongeveer 13-1 uur bij patiënten met cirrose versus ongeveer 3- uur bij gezonde controles. Ook de klaring bleek flink verminderd; een keer werd een halvering van de klaring gemeten, een keer een derde en een keer een vijfde van de klaring van gezonde controles. Blootstelling: De blootstelling aan diltiazem is in een studie onderzocht waarbij ze de AUC tot 7 uur na toediening bepaalden. Deze bleek licht (+ ong. 15%) verhoogd bij patiënten met cirrose, maar omdat de halfwaardetijd ook verlengd was, zegt de AUC tot 7 uur niet heel veel. In het FDA-label wordt beschreven dat er een stijging van 69% in de AUC werd gemeten. Van verapamil werd er in één studie een stijging in de AUC van 226% gemeten. Veiligheid Diltiazem werd in een farmacokinetische studie goed getolereerd bij zeven patiënten met cirrose. In twee case-reports werd diltiazem toegediend aan patiënten met cirrose. In het ene case report van een man met milde cirrose bleek diltiazem (0.25 mg/kg IV-bolus + infusie 10 mg/u) voor hypotensie te zorgen. Hierna trad er een hypoxische hepatitis op. In het andere case-report van een man met CTP B ontstond er een cardiogene shock 3 dagen na het plaatsten van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS). Dit werd waarschijnlijk veroorzaakt door langwerkend diltiazem 300 mg in combinatie met propranolol 30 mg per dag. Verapamil leidde in vier case-reports tot een cardiogene shock bij patiënten met cirrose. In een casereport was dit na het plaatsen van een TIPS bij inname van 120 mg vertraagde afgifte verapamil bij CTP A. In een ander case-report was het 160 mg verapamil in combinatie met atenolol. En in de andere twee case-reports ging het om 20 mg verapamil alleen, waarbij bij een patiënt een sterk verhoogde, mogelijk letale, spiegel werd gemeten (1,9 mg/l). In drie klinische studies verlaagde verapamil ook de bloeddruk en hartslag na eenmalige toediening. 2

3 Beoordelingsrapport overige calciumantagonisten 1. Farmacokinetische gegevens Diltiazem Section Tildiem XR, capsules met gereguleerde afgifte- SPC Absorptie F: 0% tmax: 3- u Diltiazem wordt voor ca. 90% geabsorbeerd na orale toediening aan gezonde vrijwilligers. Maximale plasmaspiegels worden ca. 3- uur na orale toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is ca. 0%, voornamelijk als gevolg van een uitgebreid first-pass effect. Na herhaalde toediening is de kinetiek van diltiazem niet-lineair, waardoor er sprake kan zijn van een toename in de biobeschikbaarheid. Steady state wordt bereikt in ca. 3 dagen. Bij gelijktijdige inname met voedsel zijn geen klinisch relevante wijzigingen waargenomen. Distributie fb: 80-85% Vd: 5,3 L/kg De plasma-eiwitbinding bedraagt ca %. Het verdelingsvolume is ongeveer 5,3 l/kg. Metabolisme M: ++ Lever: + Diltiazem wordt door de lever snel en bijna volledig gemetaboliseerd via deacetylatie, N-demethylatie, Odemethylatie en oxidatieve deaminatie. De voornaamste actieve metabolieten zijn Nmonodesmethyldiltiazem en desacetyldiltiazem met respectievelijk activiteiten van 50% en 20% ten opzichte van diltiazem. Plasmaconcentraties zijn respectievelijk ca. 0% en 10% van de diltiazem plasmaconcentraties na toediening van conventionele diltiazem tabletten. Eliminatie t1/2: -8 u HE: 65% RE:>5% De klaring bedraagt ca. 12 ml/min/kg. Diltiazem en de metabolieten worden nauwelijks gedialyseerd. De plasma eliminatiehalfwaardetijd is ca. -8 uur. Minder dan 5% van de diltiazem dosis wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Ongeveer 65% van de dosis wordt als diltiazem en metabolieten met de faeces uitgescheiden. Leverinsufficiëntie Bij oudere patiënten en bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie kunnen de plasmaspiegels hoger zijn dan bij jongere patiënten. Ouderen, nier- of leverinsufficiëntie: De aanvangsdosering bedraagt 1 capsule met 200 mg per dag. FDA-Label diltiazem HCL capsule, coated, extended release Oceanside Pharmaceuticals A study that compared patients with normal hepatic function to patients with cirrhosis found an increase in half-life and a 69% increase in bioavailability in the hepatically impaired patients. 3

4 Verapamil Section Isoptin SR 20, tabletten met gereguleerde afgifte 20 mg- SPC Absorptie F: 33% tmax: -5 u Na orale toediening wordt verapamil goed geabsorbeerd (ca. 90%) vanuit de dunne darm, de biologische beschikbaarheid is echter ongeveer 33% door het eerste passage metabolisme van verapamil. Na herhaalde toediening is de biologische beschikbaarheid ongeveer 2 keer hoger. De steady state concentraties van verapamil en de actieve metaboliet norverapamil zijn gelijk. Steady state wordt bereikt na 3- dagen, bij eenmaal daagse toediening van verapamil SR. De maximale plasmaspiegels worden gemiddeld -5 uur na toediening van verapamil SR bereikt en de maximale plasmaspiegel van norverapamil wordt ongeveer 5 uur na inname bereikt. Distributie fb: 90% Vd: 1,8-6,8 L/kg Verapamil wordt uitgebreid gedistribueerd naar de lichaamsweefsels en heeft een verdelingsvolume van 1,8 6,8 l/kg bij gezonde vrijwilligers. De plasmaeiwitbinding bedraagt ongeveer 90%. Metabolisme M: ++ Lever: ++ Verapamil wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. In vitro studies hebben aangetoond dat verapamil wordt gemetaboliseerd door P50 CYP3A, CYP1A2 CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C18. In de urine zijn 12 metabolieten gevonden. Van deze metabolieten is alleen norverapamil merkbaar farmacologisch actief (ongeveer 20% van die van verapamil). Eliminatie t1/2: 3-7 u HE: 16% RE:50-70% Na intraveneuze toediening wordt verapamil bi-exponentieel geëlimineerd. Na een snelle eerste distributiefase met een halfwaardetijd van ca. minuten volgt een tragere eliminatiefase met een terminale eliminatietijd van 2-5 uur. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd 3-7 uur. Ongeveer 50% van een toegediende dosis wordt binnen 2 uur door de nieren uitgescheiden en 70% binnen vijf dagen. Ongeveer 3% tot % hiervan bestaat uit onveranderd verapamil en 6% uit norverapamil. 16% van de dosis wordt uitgescheiden in de feces. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een verminderde leverfunctie dient de dosering voorzichtig te worden aangepast. In eerste instantie moet met de laagste dosering worden begonnen. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis zijn de maximale plasmaspiegels van verapamil verhoogd en is de halfwaardetijd verlengd, vanwege een lagere hepatische klaring (en daardoor ook een kleiner eerste passage effect) en een hoger distributievolume. FDA-Label ISOPTIN SRverapamil hydrochloride tablet, coated Ranbaxy Laboratories Inc. In patients with hepatic insufficiency, metabolism of immediate release verapamil is delayed and elimination half-life prolonged up to 1 to 16 hours; the volume of distribution is increased and plasma clearance reduced to about 30% of normal. Verapamil clearance values suggest that patients with liver dysfunction may attain therapeutic verapamil plasma concentrations with one third of the oral daily dose required for patients with normal liver function. Since verapamil is highly metabolized by the liver, it should be administered cautiously to patients with impaired hepatic function. Severe liver dysfunction prolongs the elimination half-life of immediate release verapamil to about 1 to 16 hours; hence, approximately 30% of the dose given to patients with normal liver function should be administered to these patients. Careful monitoring for abnormal prolongation of the PR interval or other signs of excessive pharmacologic effects should be carried out.

5 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Verapamil"[Mesh] OR "Diltiazem"[Mesh] OR "Verapamil"[tiab] OR "Diltiazem"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('verapamil'/exp OR 'diltiazem'/exp OR 'diltiazem':ab,ti OR 'verapamil':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=38 Embase: n=202 Titel en abstract gescreend (n=20) Dubbele publicaties verwijderd (n=29) Aantal exclusies (n=167) Geen cirrose (n=56) o NAFLD (n=15) o Hepatitis (n=6) o Auto-immuunziekte (n=1) o Transplantatie (n=16) o Cholestatische leverziekte (n=2) o Anders (n=16) Niet specifiek dilt./verap. (n=36) DILI (n=13) Cel/mol.niveau (n=) Dierstudie (n=2) Anders (n=56) Volledige artikelen geraadpleegd (n= ) Aantal exclusies (n=21) Niet specifiek dilt./verap. (n=2) Andere uitkomst (n=9) Niet specifiek cirrose (n=1) Niet te beoordelen (n=2) Niet beschikbaar (n=7) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=1 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=2) 5

6 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence Kurosawa; 1989 Somogyi; 1981 Woodcock; 1981 Design Reference Intervention controls Healthy Remarks Results Cirrhotic patients n=7 n=7 We did not observed any AUC7hr (µmol/h.l) b significant side effects. Ratio 1.15 M1-AUC7hr (µmol/h.l) b * 60 mg TID Ratio 2.13 diltiazem slow M2- AUC7hr (µmol/h.l) release * tablets a Ratio 0.71 ka (/h) 1.0 ± ± 0.1 ke (/h) ± ± Vd/F (L) 55 ± ± 56 t1/2, (h) 5.3 ± ± 0.6 Single dose of n=6 n=7 It is recommended that in cirrhotic patients the IV dose Cmax (ng/ml) 38.6 (63.8) 13.5 (86.5)* 0 mg d3- be halved and the oral dose verapamil c tmax (min) 60 30** PO decreased by a factor of 5 to t1/2 (h) a ** (cirrhotics), Cl (ml/min/kg) (.9) 19.9 (9.2)** prevent untowards effects. 80 mg healthy Time to reach steady-state will F (%) 22.0 (35.) (25.)** controls be at approximately 2 days Rmax (%) 15. (0.8) 1.6 (.2)** 10 mg verapamil IV Single IV dose of 5 mg verapamil VSS (l/kg) 6.15 (32.2) 9.17 (32.5) t1/2 (h) d ** Cl (ml/min/kg) (16.33) 9.25 (33.5)** fu (%) 8.0 ( ) All patients were undergoing meso-carval shunt surgery for oesophageal bleeding (possibly severe cirrhosis) n=5 n=5 (n= cirrhosis) e The increase in t1/2 in some AUC0- (ng.ml/min) 3,277 ± 96 10,699 ±,858* liver disease patients was Ratio 3.26 associated with increased Vd VSS (l) 296 ± ± 11* F of verapamil exceeded 0.21 Cl (l/min) ± ± 0.181** in only 1 patient (F=0.6) t1/2, β (min) 170 ± ± 516* Results are expressed as mean±se [Kurosawa 1989], as mean (%CV) [Somogyi 1981] or as mean±sd [Woodcock 1981]. M1= DAD-metabolite: deacetyl-diltiazem, M2= DMD-metabolite: N-demethyldiltiazem, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls], Rmax =maximum response of the oral dose (expressed as % increase in P-R interval).* p<0.05, **p<0.01 vs. healthy controls a. 3 patients with sever cirrhosis used 90 mg/d dilitazem. All data are normalized to 180 mg/d. b. Estimated from figure 3. c. The d3-verapamil was trideuterated at the methoxy group on the benzene ring para to the quaternary carbon atom, and was 98% isotopically pure. d. Harmonic mean. d. one patient had alcoholic fatty liver disease 6

7 Level of evidence Reference Belpaire; 1990 Giacomini; 198 Ljubicic; 1991 Navasa; 1988 Merkel; 1988 Design Intervention Results Determination of plasma protein binding of diltiazem Determination of plasma protein binding of verapamil 80 mg verapamil TID for 2 weeks Single dose of 100 mg verapamil PO Single dose of 5 mg verapamil IV Healthy controls Cirrhotic patients Remarks n=17 n=11 Diltiazem binding correlated well with both α1- fu (%) 25.5 ± ± 3.2** acid glycoprotein and albumin concentration Ratio 1.5 In vitro research (-) n=7 n=5 Significant correlation between fraction fu ± ± 0.05** unbound and both α1-acid glycoprotein and Ratio 1.62 albumin concentration in plasma In vitro research (-) n=12 (5 CTP A, 7 B) No controlgroup; indirectness (-) C30 min (ng/ml) 312 ± 91 C2weeks (ng/ml) 21 ± 119 C15 min (ng/ml) 8 ± 631 C5 min (ng/ml) 178 ± 168 M- C15 min (ng/ml) M- C5 min (ng/ml) 99 ± 152 ± 1 Verapamil administration caused systemic vasodilation, manifested by a significant decline in mean arterial pressure and systemic vascular resistance. This was accompanied by a mild, nonsignificant increase in cardiac output and by a significant increase in heart rate 1 patient had a C15 min of 1,55 ng/ml and a C5 min of 56 ng/ml n=8 (2 CTP A, 5 B, 1 C) Verapamil decreased mean arterial pressure C10 min (ng/ml) 7.9 ± 52.0 and systemic vascular resistance index and C20 min (ng/ml) 36.5 ± 36.3 increased cardiac index C30 min (ng/ml) 31. ± patient had a C10 min of ng/ml Results are expressed as mean±sd or as mean±sem [study Belpaire]. fu= fraction unbound, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls], M= norverapamil. p<0.05, **p<0.01 vs. healthy controls 7

8 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence Reference 3 Vinel; 1989 Deng; 2013 Case-report Galiatsatos; 2013 Design Patients Intervention Case-report Cirrhosis + portal hypertension (n=19; mean CTP: 8.5 ± 1.9) 70-yr-old man with mild cirrhosis 57-yr-old man with compensated cirrhosis (MELD 8) 10 mg verapamil IV Admitted for a fibrilation development of hypoxic hepatitis presented with weakness and syncope and a heart rate of 20 bpm Control Results Remarks - - Systolic arterial pressure was not changed after verapamil injection (1.3 ± 1.6 vs. 1.3 ± 1.7 mmhg respectively before and after verapamil, N.S.). Pulse rate was significantly decreased by verapamil (76. ± 1.2 vs ± 13.8 bpm, P < 0.05). Diltiazem was given according to the standard diltiazem protocol, that is, bolus injection of 20 mg (0.25 mg/kg) followed by an intravenous infusion at a rate of 10 mg/h. Approximately 15 h after the initiation of diltiazem, the patient was found to be hypotensive (BP of 80/50 mm Hg), which was rapidly reversed by stopping the diltiazem flow. The day after, the patient deteriorated. He developed hypoxic hepatitis, acute liver failure, acute kidney failure and progressive thrombocytopenia. The patient was given supportive treatment and recovered. His liver enzyme and renal functions returned to normal gradually. One month prior to admission his verapamil dosage was increased from 120 mg to 20 mg daily He was treated with high dose intravenous calcium therapy along with dextrose and insulin infusions Within one day, all of his metabolic abnormalities normalized, and a rhythm strip revealed a fibrillation. Despite improvements in his cardiovascular status, he continued to have worsening liver failure. He subsequently developed disseminated intravascular coagulation on the seventh day. His family made the decision to transition him to comfort measures and the patient died the next day. On that same day, his serum verapamil level (obtained on the second day of admission) returned from the outside laboratory and was 190 ng/ml (therapeutic range is ng/ml). In patients with liver disease, even transient haemodynamical disturbances could cause hypoxic hepatitis. A closer blood pressure monitoring is needed during diltiazem infusion. The Naranjo probability scale revealed a probable relationship between his symptoms and verapamil administration 8

9 Level of evidence Reference De Winter; 201 Richard; 2010 Sakurai; 2000 Stehle; 1990 Design Patients Intervention Case-report Case-report Case-report Case-report 76-yr-old man with cirrhosis (CTP B8) 52-yr-old man with cirrhosis (CTP A) + DM + chronic renal failure 72-yr-old female with cirrhosis 57-yr-old man with cirrhosis BID= twice daily, TIPS= Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt TIPS placement development of cardiogenic shock Admitted for severe hypotension and bradycardia Admitted because of palpitation development of cardiogenic shock Admitted to intensive care because of cardiogenic shock Results Home medication: longacting diltiazem 300 mg, atorvastatin, acetylsalicylic acid, levothyroxine, bisoprolol 2.5 mg, brotizolam, propranolol 10 mg BID, lisinopril, and insulin times/day. 3 days after TIPS placement, the patient developed dyspnea and drowsiness due to severe sinus bradycardia. Betablocker and calciumchannel antagonist intoxication with resultant cardiogenic shock, in combination with sepsis, was assumed. Based on a clear time-event relationship, the absence of another cause of bradycardia and cardiogenic shock, the lack of dose modification, the fact that diltiazem had an intermediate and propranolol an extensive first pass effect, and the relative importance of active metabolites, one could expect an important increase in bioavailability by shunting the liver due to TIPS placement A TIPS was placed one month before admission In the morning he started with one tablet 120 mg verapamil sustained-release. 8 h later he was found severely hypotensive and the ECG showed a first-degree atrioventricular block The patient worsened over time until the origin of the cardiogenic shock was considered to be related to verapamil toxicity. A metabolic treatment based on hyperinsulinaemia-euglycaemia therapy was proposed The patient improved and the infusion of insulin was continued for 1 hours without any complication (no hypoglycaemia). Verapamil 160 mg daily was started for supra-ventricular arrhythmia and two weeks later atenolol 25 mg daily She became hypotensive and developed severe pulmonary congestion 6h after intake. Systolic blood pressure kept on decreasing, despite pharmacological interventions and she was transferred to the cardiac care unit where she lost consciousness and was intubated Administration of CaCl2 restored aortic pressure and she recovered For supraventricular tachycardia methyldigoxin and verapamil (80 mg daily) were started Blood sample analysis revealed slightly raised levels of digitalis and a highly toxic plasma concentration of verapamil (1.9 mg/l; >1.5 mg/l is potentially lethal). He had been taking 20 mg verapamil/day. During the weeks before admission, the patient s health slowly deteriorated and dizziness and dyspnea increased. Remarks The cirrhosis and renal failure impaired the elimination of verapamil and potentiated its pharmacological properties Use cautiously in cirrhosis 9

10 Uitkomsten reviews Level of evidence Reference Outcome Expert opinion 5 Lewis; Klotz; 2007 Pharmacokinetic parameters Pharmacokinetic parameters Diltiazem: Half-life prolonged by >50%, may need lower dose Verapamil: Extensively metabolized, clearance reduced two to threefold, bioavailability doubled; half-life prolonged fourfold. Reduce dose by 50% Diltiazem: This class IV antiarrhythmic agent is extensively metabolized, with substantial presystemic elimination. In healthy volunteers, the mean varies between 3.1 and 7. hours, clearance varies between 850 and 1600 ml/min, and bioavailability about 0%. There has been one case report where toxicity was observed with standard doses of diltiazem in the presence of hepatic insufficiency. After long-term oral administration, serum clearance of diltiazem and its active metabolites deacetyl-diltiazem (DAD) and N-demethyl-dilti- azem (DMD) were measured in seven patients with liver cirrhosis and compared with the concentrations seven control subjects. The t1/2 of diltiazem (7.2 hours) was longer in the cirrhotic patients than the control subjects (5.3 hours), and the AUC values of diltiazem and DAD were higher by about 25% and a factor of 2, respectively. Estimated dosage reduction; Probably by a factor of 2 (limited data) Verapamil: Like diltiazem, racemic verapamil is extensively metabolized, and >12 metabolites have been identified, including norverapamil (CYP3A), 617 (CYP3A, 1A2), D-703 (CYP2C8, 2C9, 2C18), D-620, D-715 and D-717. Verapamil represents a high-clearance drug (clearance 1200 ml/min) with a stereoselective and saturable hepatic first-pass effect (oral bioavailability 20%). In patients with cirrhosis, there is a reduction in clearance by a factor of 2 3 and about a 2- fold increase in the bioavailability of verapamil. After both oral and intravenous administration, the t1/2 is prolonged by about -fold in cirrhotic patients compared with healthy subjects. The decrease in the elimination of verapamil seen in cirrhotic patients is due mainly to impairment in the capacity of the liver to extract (metabolize) the drug, and partly to a decrease in liver perfusion [study Finuggi in 7 cirrhotics: clearance is 23 ml/min; study not available]. Based on these pharmacokinetic changes, dosage reduction by at least a factor of 2 appears advisable in patients with moderate to severe hepatic disorders. 10

11 . Alle publicaties uit literatuursearch 1. Kurosawa S, et al. Pharmacokinetics of diltiazem in patients with liver cirrhosis. 臨床薬理 20.3 (1989): Somogyi A, et al. Pharmacokinetics, bioavailability and ECG response of verapamil in patients with liver cirrhosis. British journal of clinical pharmacology 12.1 (1981): Woodcock BG, et al. Verapamil bioavailability and dosage in liver disease. British journal of clinical pharmacology 13.2 (1982): Woodcock BG, et al. Verapamil disposition in liver disease and intensive care patients: Kinetics, clearance, and apparent blood flow relationships. Pharmacology & Therapeutics 29.1 (1981): Belpaire FM, et al. Binding of diltiazem to albumin, α1-acid glycoprotein and to serum in man. J Clin Pharmacol (): Giacomini KM, et al. Decreased binding of verapamil to plasma proteins in patients with liver disease. J Cardiovasc Pharmacol 198 6(5): Ljubicić N, et al. Effect of verapamil on portal blood flow in patients with liver cirrhosis. Journal of ultrasound in medicine (1992): Navasa M, et al. Effects of verapamil on hepatic and systemic hemodynamics and liver function in patients with cirrhosis and portal hypertension. Hepatology 8. (1988): Merkel C, et al. The calcium channel blocker, verapamil, does not improve portal pressure in patients with alcoholic cirrhosis. British journal of clinical pharmacology 26.3 (1988): Vinel JP, et al. Verapamil has no effect on porto-hepatic pressure gradient, hepatic blood flow and elimination function of the liver in patients with liver cirrhosis. Journal of Hepatology (3) 11. Deng W, et al. Hypoxic hepatitis and acute liver failure in a patient with newly onset a fibrillation and diltiazem infusion. BMJ Case Reports Galiatsatos P, et al. Calcium Channel Blocker Toxicity in a Cirrhotic Patient. Cardiol Pharmacol (2013) 2: De Winter S, et al. Pharmacokinetic changes after placement of a transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Eur J Clin Pharmacol (3): Richard AL, et al. Cardiocirculatory collapse after a single dose of sustained-release verapamil in a cirrhotic patient: usefulness of hyperinsulinaemia-euglycaemia therapy. Anaesthesia & Intensive Care (2) 15. Sakurai H, et al. Cardiogenic shock triggered by verapamil and atenolol: a case report of therapeutic experience with intravenous calcium. Japanese circulation journal (11) 16. Stehle G, et al. Cardiogenic shock associated with verapamil in a patient with liver cirrhosis. Lancet (8722) 17. Lewis JH, et al. Review article: Prescribing medications in patients with cirrhosis - A practical guide. Alimentary Pharmacology and Therapeutics (2013) 37:12 ( ). 18. Klotz U, et al. Antiarrhythmics: elimination and dosage considerations in hepatic impairment. Clin Pharmacokin (12) 19. Bernardi M, et al. QT interval prolongation in liver cirrhosis: Innocent bystander or serious threat? Expert Review of Gastroenterology and Hepatology (1): Gallagher J, et al. Pharmacologic Issues in Liver Disease. Critical Care Clinics (2016) 32:3 (397-10) 21. McLean AJ, et al. pharmacokinetics in patients with liver disease. Pharmacokinetics (1991) 21:1 (2-69) 22. Echizen H, et al. pharmacokinetics of verapamil, nifedipine and diltiazem. Pharmacokinetics (1986) 11:6 (25-9) 23. Anderson, Per. Pharmacokinetics of calcium channel blocking agents. Acta pharmacologica et toxicologica 58.S2 (1986): Freeman JG, et al. Effect of isosorbide dinitrate, verapamil, and labetalol on portal pressure in cirrhosis. Br Med J (Clin Res Ed) (1985):