Beoordelingsrapport ACE-remmers

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport ACEremmers Veiligheid en doseeradvies Conclusie: ChildPugh A Benazepril: Captopril: Enalapril: Fosinopril: Lisinopril: Perindopril: Ramipril: Quinapril: Trandolapril: Zofenopril: geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend geen nadelige effecten bekend onbekend onbekend onbekend ChildPugh B: Alle ACEremmers: nadelige effecten bekend ChildPugh C: Alle ACEremmers: onveilig Dosering: Toelichting: Start zo laag mogelijk en verhoog voorzichtig op geleide van effect en bijwerkingen Het RAASsysteem speelt een belangrijke rol in de bloeddrukregulatie met het vorderen van de levercirrose. ACEremmers kunnen bij ChildPugh B en Ccirrose het risico op hypotensie en nierfunctiestoornissen verhogen. Bij cirrose met ascites wordt het afgeraden ze te gebruiken. Als ze toch worden gebruikt moet de bloeddruk en nierfunctie goed gemonitord worden en moet laag worden begonnen. De farmacokinetiek van de actieve stoffen verandert niet klinisch relevant bij cirrose. Samenvatting literatuur Overwegingen RAASactivatie speelt een kritische rol in het reguleren van de bloeddruk en de nierfunctie met het vorderen van de levercirrose. Wanneer er sprake is van ascites wordt het afgeraden ACEremmers te gebruiken vanwege het hoge risico op hypotensie en nierfunctiestoornissen, ook bij een lage dosering. Wanneer ze wel gebruikt worden, wordt aangeraden zo laag mogelijk te starten en de bloeddruk en de nierfunctie goed te monitoren. De meeste ACEremmers zijn ook prodrugs waarvan verwacht wordt dat de omzetting in de actieve metaboliet verminderd met het vorderen van de levercirrose. Alle ACEremmers worden beoordeeld als nadelige effecten bekend bij ChildPugh (CTP) B en onveilig bij CTP C. Het advies bij CTP A verschilt per ACEremmer: Met benazepril is één studie (bewijsniveau 4) naar de farmacokinetiek gedaan bij 12 patiënten met cirrose (ernst onbekend). Hieruit bleek de blootstelling aan benazepril zelf verhoogd, maar die aan de actieve metaboliet vergelijkbaar met gezonde controles. Bij CTP A wordt het geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. Captopril hoeft niet om te worden gezet naar een actieve metaboliet. Het is niet onderzocht in een farmacokinetische studie. Wel zijn er 12 studies naar de veiligheid gedaan (bewijsniveau 14) bij 124 patiënten met cirrose (CTP A/B/C 9/2/15, 47 onbekend). Het werd in het algemeen goed getolereerd met milde bijwerkingen (duizeligheid, orthostatische hypotensie), maar bij patiënten met ascites traden er in enkele studies nierfunctiestoornissen op. Bij CTP A wordt het als geen nadelige effecten bekend beoordeeld. De farmacokinetiek van enalapril is onderzocht in vier studies (bewijsniveau 4) met minstens 22 cirrotische patiënten. De blootstelling aan enalapril zelf bleek verhoogd in alle studies. De blootstelling aan de actieve metaboliet bleek in één studie verhoogd, in een studie verlaagd en in een studie gelijk aan controles. Een van deze studies keek ook naar de veiligheid en vond alleen milde bijwerkingen (moeheid, hoofdpijn). Andere studies naar de veiligheid (n=4, bewijsniveau 1) bij 8 patiënten met cirrose (CTP A/B/C 4/8/8, onbekend 18) en vonden geen ernstige bijwerkingen. Het wordt beoordeeld als geen nadelige effecten bekend. Fosinopril is in een kinetische studie onderzocht (bewijsniveau 4) bij 10 patiënten met CTP A en 2 met B. De blootstelling aan de actieve metaboliet bleek vergelijkbaar tussen de patiënten en de controles, ook na gebruik van twee weken. In de farmacokinetische studies werden enkele milde bijwerkingen bij cirrotische patiënten waargenomen (hoofdpijn, misselijkheid). Het wordt bij CTP A geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. 1

2 Lisinopril is geen prodrug. De farmacokinetiek is onderzocht in twee studies (bewijsniveau 4) met tenminste 8 deelnemers. Bij gecompenseerde cirrose bleek de AUC licht gestegen (+51%). In deze studie werden er met name milde bijwerkingen gemeld (hoofdpijn, moeheid). In een andere studie (bewijsniveau 4) werd nog een hyperkaliëmie gemeld bij een cirrotische patiënt die ook kaliumchloride gebruikte. Lisinopril wordt bij CTP A beoordeeld als geen nadelige effecten bekend. De blootstelling aan perindopril bleek meer dan verdubbeld bij 10 patiënten met cirrose in vergelijking met controles (bewijsniveau 4). De blootstelling aan de actieve metaboliet, perindoprilaat, bleek echter vergelijkbaar. Ook een andere farmacokinetische studie (bewijsniveau 4) met 8 deelnemers vond geen belangrijke veranderingen. In twee studies naar de veiligheid (bewijsniveau 4) met 20 deelnemers werden met name milde bijwerkingen waargenomen bij cirrotische patiënten (hoofdpijn, hypotensie en hyperkaliëmie). Perindopril wordt bij CTP A beoordeeld als geen nadelige effecten bekend. Er is één farmacokinetische studie met quinapril gedaan (bewijsniveau 4) met 10 deelnemers, beschreven in een abstract. Hieruit bleek de blootstelling aan quinapril bijna verdrievoudigd en de blootstelling aan quinaprilaat gehalveerd. Ondanks deze wijzigingen, zijn er geen gegevens over de veiligheid (of werkzaamheid) van quinapril. Het wordt geclassificeerd als onbekend. Van ramipril zijn de spiegels verhoogd, met lagere spiegels van de actieve metaboliet (ramiprilaat). Dit bleek uit 1 farmacokinetische studie (bewijsniveau 4) met 12 deelnemers (CTP A/B/C /2/7). De ACEremming was nog voldoende. Er werden in deze studies geen bijwerkingen waargenomen. In twee andere kleine studies wel (bewijsniveau 4), waarbij er in een milde bijwerkingen optraden en in de andere een hepatische encefalopathie bij de combinatie met losartan. Bij CTP A wordt het beoordeeld als geen nadelige effecten bekend. Er zijn geen studies met trandolapril en zofenopril uitgevoerd bij mensen met cirrose. Wel wordt er voor beide middelen in de productinformatie beschreven dat de blootstelling verdubbelde bij cirrose. Ze krijgen bij CTP A de classificatie onbekend. Er wordt voor beide middelen aangeraden zo laag mogelijk te starten. Eliminatie: Blootstelling: Benazepril: Enalapril: Fosinopril: Lisinopril: Perindopril: Farmacokinetische gegevens Absorptie: De meeste ACEremmers worden matig geabsorbeerd (F=2560%). Beter geabsorbeerd (F 60%) worden captopril, enalapril, perindopril en zofenopril. De maximale plasmaconcentratie (C max) van enalapril bleek in drie studies met maximaal 84% toe te nemen bij cirrose. Ook van benazepril (+82%), lisinopril (+87%) en quinapril (+20%) nam de C max toe bij cirrotische patiënten. Distributie: Captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, trandolapril en zofenopril worden voor minder dan 90% aan plasmaeiwitten gebonden. Benazepril, fosinopril en quinapril worden sterk aan plasmaeiwitten gebonden (>90%). Alleen de eiwitbinding van benazepril en de actieve metaboliet zijn onderzocht, deze bleken vergelijkbaar tussen cirrotische patiënten en controles. Metabolisme: Benazepril, enalapril, fosinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril en zofenopril zijn allemaal prodrugs die in de lever om moeten worden gezet in de actieve, prilaat, metaboliet. Captopril en lisinopril zijn geen prodrugs en zijn zelf actief. De vorming van de actieve metabolieten bleek voor alle onderzochte ACEremmers verminderd, waardoor de blootstelling aan de prodrug toenam. Trandolapril wordt voor 2/ e via de feces geklaard, fosinopril wordt in gelijke delen via de feces en urine geklaard. De resterende ACEremmers worden met name renaal geklaard. Het gaat dan met om de actieve metaboliet. De blootstelling aan benazepril zelf was verdubbeld, maar de blootstelling aan de actieve metaboliet, benazeprilaat was vergelijkbaar tussen gezonde controles en patiënten met cirrose (+12%) na een eenmalige dosering. Er zijn meerdere studies uitgevoerd met enigszins tegensprekende resultaten. De blootstelling aan enalapril zelf bleek in ieder geval in alle studies verhoogd in vergelijking met gezonde controles. De blootstelling aan enalaprilaat bleek in een studie verlaagd (54%), in een andere gelijk (+%) en weer in een andere studie verhoogd (+75%). In de studie waar de blootstelling verlaagd was, bleek het ACE wel evenveel verminderd te zijn als bij controles, evenals de bloedruk. In een meerdaagse studie bleek de blootstelling aan fosinoprilaat, de actieve metaboliet, vergelijkbaar tussen patiënten met cirrose en controles (dag 1:17%, dag 2 +4%). De spiegels van fosinopril zelf bleken wel hoger. Lisinopril is zelf de actieve stof en uit een farmacokinetische studie bleek de blootstelling iets verhoogd bij gecompenseerde cirrose (+51%). De blootstelling aan perindopril bleek meer dan verdubbeld bij cirrose (+126%), de blootstelling aan de actieve metaboliet was echter gelijk (+12%) in vergelijking met gezonde controles. De ACEremming was vergelijkbaar met patiënten met 2

3 Quinapril: Ramipril: Trandolapril: Zofenopril: hypertensie (ong. 90%). Wel bleek deze nog lang aan te houden (na 96 uur nog 15% bij intraveneuze dosering en nog 40% bij orale dosering). De blootstelling aan quinapril bleek bijna verdriedubbeld bij cirrose in vergelijking met gezonde controles. De blootstelling aan de actieve metaboliet, quinaprilaat, bleek gehalveerd. Er is niet gekeken naar de ACEremming. In een studie bleek de omzetting van ramipril in ramiprilaat verminderd met daardoor hogere spiegels ramipril en lagere ramiprilaat spiegels in vergelijking met gezonde controles. Er werd echter nog wel een therapeutische ACEremming waargenomen. Uit onderzoek beschreven in het FDAlabel bleek de blootstelling aan trandolapril zelf 9x hoger te zijn bij cirrose en de trandolaprilaat verdubbeld bij patiënten met CTP A en B. De ACEremming was onveranderd. Uit onderzoek beschreven in de SPC blijkt de blootstelling aan zofenoprilaat verdubbeld was bij CTP A en B cirrose. Veiligheid Er zijn meerdere studies uitgevoerd naar de veiligheid van ACEremmers bij patiënten met levercirrose. Het blijkt dat met het vorderen van de levercirrose, het RAASsysteem een steeds kritischere rol speelt bij het reguleren van de arteriële bloeddruk en de nierfunctie. Bij CTP Apatiënten zonder ascites lijkt dit nog niet zo te zijn en worden ACEremmers goed getolereerd. Wanneer er echter sprake is van ascites en gevorderde levercirrose, blijkt het risico op nierfunctiestoornissen en acuut nierfalen verhoogd. Ook de uitscheiding van natrium lijkt dan te verminderen. Daarnaast bleek een bloeddrukdaling als gevolg van ACEremming in twee studies voor een hepatische encefalopathie te zorgen.

4 Beoordelingsrapport ACEremmers 1. Farmacokinetische gegevens Benazepril Section Cibacen 5 SPC Absorptie F: 27% tmax: 1,5 u Benazeprilhydrochloride wordt snel geabsorbeerd; maximale plasmaconcentraties van onveranderd benazepril worden na een half uur bereikt. Uit de hoeveelheid benazepril plus de metabolieten, die in de urine wordt teruggevonden, kan worden afgeleid, dat minstens 7% van de toegediende dosis geabsorbeerd wordt. Distributie fb: 95% Vd: Benazepril en benazeprilaat worden voor ongeveer 95% aan menselijke serumeiwitten (vooral albumine) gebonden. Metabolisme M: Ja, in actieve benazeprilaat Lever: ++ De omzetting van benazepril in de farmacologisch actieve metaboliet benazeprilaat vindt snel plaats; de maximale plasmaconcentraties worden na 1½ uur bereikt. Er wordt aangenomen dat deze omzetting voornamelijk door enzymatische hydrolyse in de lever plaatsvindt. De absolute biologische beschikbaarheid van door omzetting van oraal toegediend benazepril ontstaan benazeprilaat, in vergelijking met intraveneus toegediend benazeprilaat, bedraagt ongeveer 27%. Eliminatie t1/2: 102 uur HE: 1112% RE: 7% Na een enkelvoudige orale dosis benazeprilhydrochloride wordt de onveranderde stof snel geëlimineerd (volledig na ongeveer 4 uur) en vindt er een bifasische eliminatie van benazeprilaat plaats met een alfa en betafasehalfwaardetijd van ongeveer uur, respectievelijk 2 uur. De terminale eliminatiefase van benazeprilaat (vanaf 24 uur na de toediening van benazeprilhydrochloride) wijst waarschijnlijk op een sterke binding van het benazeprilaat aan het "angiotensin converting enzym" (ACE). Benazepril wordt voornamelijk hepatisch geklaard, terwijl bij personen met een normale nierfunctie benazeprilaat voornamelijk renaal geklaard wordt. Hepatische klaring van benazeprilaat is slechts van ondergeschikt belang. In de urine wordt slechts 1% van de dosis als onveranderd benazepril uitgescheiden; 20% van de dosis wordt uitgescheiden als benazeprilaat. Twee andere metabolieten zijn acylglucuronideconjugaten van benazepril en benazeprilaat. Leverinsufficiëntie Geen gegevens FDALabel benazepril hydrochloride tablet, coated Teva Pharmaceuticals USA Inc The degree of protein binding should be unaffected by age, hepatic dysfunction, or concentration. In patients with hepatic insufficiency (due to cirrhosis), the pharmacokinetics of benazeprilat are essentially unaltered. Benazepril is almost completely metabolized to benazeprilat by cleavage of the ester group (primarily in liver). Both benazepril and benazeprilat undergo glucuronidation. Benazepril and benazeprilat are cleared predominantly by renal excretion. About 7% of an orally administered dose was recovered in urine as benazeprilat (20%), benazeprilat glucuronide (8%), benazepril glucuronide (4%) and as trace amounts of benazepril. Nonrenal (i.e., biliary) excretion accounts for approximately 11% to 12% of benazeprilat excretion. The effective halflife of benazeprilat following once daily repeat oral administration of benazepril hydrochloride is 10 to 11 hours. Thus, steadystate concentrations of benazeprilat should be reached after 2 or doses of benazepril hydrochloride given once daily. 4

5 Captopril Section Captopril Apotex 12,5 mg, tabletten SPC Absorptie F: >75% tmax: 6090 min Captopril is na orale toediening werkzaam en heeft geen biotransformatie nodig om actief te zijn. De gemiddelde minimale absorptie bedraagt ongeveer 75%. Binnen 6090 minuten worden maximaleplasmaconcentraties bereikt. Distributie fb: 250% Vd: De plasmaeiwitbinding bedraagt ongeveer 250%. Metabolisme M: Lever: Eliminatie t1/2: 2 u HE: RE:>95% De schijnbare plasmaeliminatiehalfwaardetijd van ongewijzigd captopril is waarschijnlijk ongeveer 2 uur. Gedurende 24 uur wordt meer dan 95% van de geabsorbeerde dosis in de urine uitgescheiden; 4050% in ongewijzigde vorm en de rest als inactieve disulfide metabolieten (captoprildisulfide en captoprilcysteïnedisulfide). Leverinsufficiëntie Geen gegevens FDALabel captopril tablet Wockhardt Limited No additional information 5

6 Enalapril Section RENITEC 5mg tabletten SPC Absorptie F: 60% tmax: 4 u (enaprilaat) Oraal enalapril wordt snel geabsorbeerd waarbij binnen één uur maximale serumconcentraties van enalapril optreden. Uitgaande van de in de urine teruggevonden hoeveelheden is de absorptie van oraal enalapril ongeveer 60 %. Na absorptie wordt oraal enalapril snel en grotendeels gehydrolyseerd tot enalaprilaat, een krachtige remmer van het ACE. Maximale serumconcentraties van enalaprilaat treden ongeveer 4 uur na een orale dosis van een enalapriltablet op. Distributie fb: 60% Vd:? Binnen het bereik van therapeutisch relevante concentraties is de binding van enalaprilaat aan menselijke plasmaeiwitten niet hoger dan 60 %. Metabolisme M: ja in actieve vorm Lever: Behalve de omzetting in enalaprilaat zijn er geen aanwijzingen dat enalapril in belangrijke mate wordt gemetaboliseerd. Eliminatie t1/2: 11 uur HE:? RE:>60% De uitscheiding van enalaprilaat is voornamelijk renaal. De belangrijkste componenten in de urine zijn enalaprilaat, wat ongeveer 40 % van de dosis vertegenwoordigt en intact enalapril (ongeveer 20 %). Na herhaalde orale doses enalapril is de effectieve halfwaardetijd van enalaprilaat 11 uur. Bij patiënten met een normale nierfunctie werd de steady state voor enalaprilaatserumconcentraties na 4 dagen behandeling bereikt. Leverinsufficiëntie Geen gegevens. FDALabel enalapril maleate tablet Wats on Laboratories Inc. No additonal information 6

7 Fosinopril Section Fosinoprilnatrium 10 mg Teva, tabletten SPC Absorptie F: 040% tmax: u Na orale inname bedraagt de mate van absorptie van fosinopril gemiddeld 0 tot 40%. Snelle en volledige hydrolyse naar het actieve fosinoprilaat vindt plaats in het maag/darmslijmvlies en de lever. De tijd totdat C max bereikt wordt, is ongeveer uur en is onafhankelijk van de dosis en in overeenstemming met de maximale remming van de angiotensine I pressor response tot 6 uur na de dosis. Na meervoudige of enkelvoudige doses zijn de farmacokinetische parameters (C max, AUC) direct evenredig met de dosis fosinopril die ingenomen is. Distributie fb: >95% Vd: laag Fosinoprilaat is sterk aan eiwit gebonden (> 95%), heeft een relatief laag verdelingsvolume en een verwaarloosbare binding aan de cellulaire bestanddelen in bloed. Metabolisme M: ja, naar actieve fosinoprilaat Lever: ++ Eén uur na orale inname van fosinoprilnatrium blijft in het plasma minder dan 1% fosinopril onveranderd, 75% is aanwezig als het actieve fosinoprilaat, 15 20% als fosinoprilaatglucuronide (inactief) en de rest ( 5%) als de 4 hydroxymetaboliet van fosinoprilaat (actief). Eliminatie t1/2: 1114 u HE: + RE: + Na intraveneuze toediening wordt fosinopril zowel via de lever als de nieren uitgescheiden. In hypertensieve patiënten met normale nier en leverfunctie die herhaalde doses van fosinopril kregen, was de effectieve halfwaardetijd voor accumulatie van fosinoprilaat gemiddeld 11,5 uur. Bij patiënten met hartfalen was de effectieve halfwaardetijd 14 uur. Fosinopril wordt zowel via de lever als de nieren uitgescheiden. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met leverinsufficiëntie (alcoholisme of levercirrose) is de hydrolyse van fosinoprilnatrium niet significant afgenomen, echter de hydrolysesnelheid kan verlaagd zijn; de totale fosinoprilaatklaring is bijna de helft van de klaring welke gezien werd bij patiënten met een normale leverfunctie. De aanbevolen aanvangsdosering bedraagt 10 mg, echter voorzichtigheid is geboden. Hoewel de hydrolysesnelheid af kan nemen, is de mate van hydrolyse niet merkbaar afgenomen bij patiënten met verminderde leverfunctie. Er bestaat het bewijs dat bij deze groep patiënten de hepatische klaring van fosinoprilaat is afgenomen, wat gecompenseerd wordt door een toename van de uitscheiding door de nieren. In een studie met 8 patiënten die leiden aan cirrose, heeft toediening van 20 mg fosinopril per dag gedurende een maand geen invloed op lever (alanine transferase, gammaglutamyltranspeptidase, test galactose klaring en test antipyrine klaring) of nierfuncties gehad. FDALabel fosinopril tablet Cipla USA Inc. Since fosinopril is primarily metabolized by hepatic and gut wall esterases to its active moiety, fosinoprilat, patients with impaired liver function could develop elevated plasma levels of unchanged fosinopril. In a study in patients with alcoholic or biliary cirrhosis, the extent of hydrolysis was unaffected, although the rate was slowed. In these patients, the apparent total body clearance of fosinoprilat was decreased and the plasma AUC approximately doubled. 7

8 Lisinopril Section Zestril5, tabletten 5 mg SPC Absorptie F: 660% tmax: 7 u Na orale toediening van lisinopril kwamen binnen ongeveer 7 uur piekserumconcentraties voor, ondanks dat er een lichte trend was naar een kleine verlenging in de tijd die nodig was voor het bereiken van piekserumconcentraties bij patiënten met acuut myocardinfarct. Op basis van de hoeveelheden die in de urine worden teruggevonden, is de gemiddelde graad van absorptie van lisinopril ongeveer 25% met een interindividuele variabiliteit van 660% over de bestudeerde doseringsrange (580 mg). Distributie fb: Vd:? Lisinopril lijkt niet te worden gebonden aan serumeiwitten anders dan circulerend ACE. Studies in ratten geven aan dat lisinopril de bloedhersenbarrière in geringe mate passeert. Metabolisme M: nee Lever: Lisinopril wordt niet gemetaboliseerd en wordt geheel onveranderd in de urine uitgescheiden. Eliminatie t1/2: 12,6 u HE:? RE:++ Bij meervoudige dosering heeft lisinopril een effectieve accumulatiehalfwaarde van 12,6 uur. De klaring van lisinopril is bij gezonde vrijwilligers ongeveer 50 ml/min. Afnemende serumconcentraties vertonen een verlengde terminale fase, die niet aan de accumulatie van het geneesmiddel bijdraagt. Deze terminale fase vertegenwoordigt waarschijnlijk de verzadigde binding met ACE en is niet evenredig met de dosering. Leverinsufficiëntie Een verslechtering van de leverfunctie bij cirrotische patiënten resulteerde in een vermindering van de absorptie van lisinopril (ongeveer 0% na bepaling in urine), en in een toename in blootstelling (ongeveer 50%) vergeleken met gezonde vrijwilligers als gevolg van een verlaagde klaring. FDALabel lisinopril tablet Lek Pharmaceuticals No additonal information 8

9 Perindopril Section Perindopril tertbutylamine Servier 2 mg SPC Absorptie F: 70% tmax: 4 uur (perindoprilaat) Na orale toediening, verloopt de absorptie van perindopril snel en de piekconcentratie is binnen 1 uur volledig. De plasmahalfwaardetijd van perindopril is 1 uur. Perindopril is een prodrug. Zevenentwintig procent van de toegediende dosis perindopril bereikt de bloedstroom als de actieve metaboliet perindoprilaat. Behalve het actieve perindoprilaat, ontstaan uit perindopril vijf metabolieten, alle inactief. De piekplasmaconcentratie van perindoprilaat wordt bereikt binnen tot 4 uur. Distributie fb: 20% Vd: 0.2 l/kg Het distributievolume bedraagt ongeveer 0,2 l/kg voor ongebonden perindoprilaat. De binding van perindoprilaat aan plasmaproteïnen is 20 %, hoofdzakelijk aan angiotensine omvormend enzym, maar is afhankelijk van de concentratie. Metabolisme M: ja, actieve metaboliet perindoprilaat Lever:? Eliminatie t1/2: 17 u HE:? RE:+ Perindoprilaat wordt uitgescheiden in de urine en de terminale halfwaardetijd van de ongebonden fractie is ca. 17 uur, wat binnen 4 dagen resulteert in steadystate. Leverinsufficiëntie De kinetica van perindopril wordt gewijzigd bij patiënten met cirrose: leverklaring van de moedermolecule wordt met de helft verminderd. De hoeveelheid gevormd perindoprilaat wordt echter niet verminderd en daarom is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverinsufficiëntie FDALabel perindopril erbumine tablet Aurobindo Pharma Limited The bioavailability of perindoprilat is increased in patients with impaired hepatic function. Plasma concentrations of perindoprilat in patients with impaired liver function were about 50% higher than those observed in healthy subjects or hypertensive patients with normal liver function. 9

10 Quinapril Section Acupril 5, tabletten 5 mg SPC Absorptie quinaprilaat F: 5% tmax: 2 u Na orale toediening worden piekplasmaconcentraties van quinapril binnen 1 uur waargenomen. Uitgaande van in de urine teruggevonden hoeveelheden quinapril en metabolieten, is de absorptie ongeveer 60%. Distributie fb: 97% Vd: 11 L Quinapril heeft een schijnbare eliminatie halfwaardetijd van ongeveer 1 uur. De biologische beschikbaarheid van quinaprilaat na orale toediening van quinapril bedraagt ongeveer 5%. Piekplasmaconcentraties van quinaprilaat worden ongeveer 2 uur na orale toediening van quinapril waargenomen. Ongeveer 97% van quinapril of quinaprilaat in het plasma wordt gebonden aan plasmaeiwitten. Het verdelingsvolume van quinaprilaat bedraagt ongeveer 11 liter. Studies bij ratten geven aan dat quinapril en/of metabolieten de bloedhersenbarrière slechts beperkt kunnen passeren en dan slechts gevonden worden op die plaatsen van de hersenen met bekende hoge ACEactiviteit. Metabolisme M: ja in actieve quinaprilaat Lever:? Na absorptie wordt quinapril omgezet in de belangrijkste metaboliet quinaprilaat, een krachtige ACEremmer en diverse nietactieve metabolieten. Eliminatie t1/2: 22,5 u HE:? RE: 95% Quinaprilaat heeft een schijnbare eliminatie halfwaardetijd van ongeveer 2 2,5 uur, de plasmaklaring bedraagt ongeveer 60 ml/min. De klaring van quinaprilaat geschiedt voornamelijk via excretie in de urine, deze renale klaring van quinaprilaat bedraagt ongeveer 95% van de totale plasmaklaring. Na orale toediening van quinapril wordt ongeveer 0% van de toegediende dosis als quinaprilaat in de urine uitgescheiden. Leverinsufficiëntie Quinapril in combinatie met een diureticum dient met voorzichtigheid toegediend te worden aan patiënten met een leverfunctiestoornis of progressieve leverziekte, aangezien minimale veranderingen in de vloeistof en elektrolytbalans een hepatisch coma kan veroorzaken. Quinapril wordt snel gehydrolyseerd door hepatische esterase tot de voornaamste metaboliet en krachtige ACEremmer quinaprilaat. Quinaprilaatconcentraties zijn verlaagd bij patiënten met alcoholische cirrose door verminderde hydrolysatie van quinapril. FDALabel quinapril HCL tablet, film coated Aurobindo Pharma Limited Quinaprilat concentrations are reduced in patients with alcoholic cirrhosis due to impaired deesterification of quinapril. 10

11 Ramipril Section Ramipril Sandoz 1,25, tabletten 1,25 mg SPC Absorptie Ramiprilaat F: 45% tmax: 24 u De piekplasmaconcentraties van ramipril worden bereikt binnen een uur. Op basis van de recuperatie in de urine, bedraagt de absorptiegraad minstens 56%. De biodisponibiliteit van de actieve metaboliet ramiprilaat na orale toediening van 2,5 mg en 5 mg ramipril bedraagt 45%. De piekplasmaconcentraties van ramiprilaat, de enige actieve metaboliet van ramipril, worden bereikt 24 uur na de inname van ramipril. De steadystate plasmaconcentraties van ramiprilaat na eenmaal daagse toediening van de gebruikelijke doseringen van ramipril worden bereikt op ongeveer de vierde dag van de behandeling. Distributie fb: 56% Vd: De serumeiwitbinding van ramipril bedraagt ongeveer 7% en deze van ramiprilaat ongeveer 56%. Metabolisme M: ja in actieve ramiprilaat Lever:? Ramipril wordt bijna volledig gemetaboliseerd tot ramiprilaat, en tot het diketopiperazine ester, het diketopiperazine zuur, en de glucuroniden van ramipril en ramiprilaat. Eliminatie t1/2: 117 u HE: RE:++ De excretie van ramipril gebeurt voornamelijk via de nieren. De plasmaconcentraties van ramiprilaat nemen af op polyfasische wijze. Omwille van zijn krachtige, verzadigbare binding aan ACE en zijn trage dissociatie van het enzym, toont ramiprilaat een verlengde terminale eliminatiefase bij zeer lage plasmaconcentraties. Na multipele doseringen eenmaal daags van ramipril, bedraagt de effectieve halfwaardetijd van ramiprilaat concentraties 117 uur voor doseringen van 510 mg en langer voor lagere doseringen van 1,252,5 mg. Dit verschil is gerelateerd aan de verzadigbare capaciteit van het enzym om ramiprilaat te binden. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met leverfunctiestoornissen was het metabolisme van ramipril tot ramiprilaat vertraagd omwille van een verminderde activiteit van lever esterasen, en de plasmaspiegels van ramipril bij deze patiënten waren verhoogd. De piekconcentraties van ramiprilaat bij deze patiënten zijn echter niet verschillend van deze die waargenomen werden bij personen met een normale leverfunctie. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis mag de behandeling met Ramipril Sandoz alleen onder strikt medisch toezicht worden opgestart en de maximale dagdosis bedraagt 2,5 mg Ramipril Sandoz. FDALabel ramipril capsule InvaGen Pharmaceuticals, Inc Since ramipril is primarily metabolized by hepatic esterases to its active moiety, ramiprilat, patients with impaired liver function could develop markedly elevated plasma levels of ramipril. No formal pharmacokinetic studies have been carried out in hypertensive patients with impaired liver function. However, since the reninangiotensin system may be activated in patients with severe liver cirrhosis and/or ascites, particular caution should be exercised in treating these patients. In patients with impaired liver function, the metabolism of ramipril to ramiprilat appears to be slowed,possibly because of diminished activity of hepatic esterases, and plasma ramipril levels in these patients are increased about fold. Peak concentrations of ramiprilat in these patients, however, are not different from those seen in subjects with normal hepatic function, and the effect of a given dose of plasma ACE activity does not vary with hepatic function. 11

12 Trandolapril Section Tarka 180 mg/2 mg, capsules met gereguleerde afgifte SPC Absorptie Trandolaprilaat F: 4060% tmax: 46 u Trandolapril wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De absorptie is 40 tot 60% en onafhankelijk van de aanwezigheid van voedsel. Na ongeveer 0 minuten worden maximale plasmaconcentraties bereikt. Trandolapril verdwijnt zeer snel uit het plasma met een halfwaardetijd van minder dan één uur. De maximale plasmaconcentratie van trandolaprilaat wordt na 4 tot 6 uur bereikt. Distributie fb: 80% Vd:? Trandolaprilaat bindt voor meer dan 80% aan plasma eiwit. Trandolaprilaat wordt met een hoge affiniteit gebonden aan het angiotensine converting enzym en dit is een verzadigbaar proces. Het grootste deel van het circulerende trandolaprilaat wordt volgens een onverzadigbaar proces gebonden aan albumine. Na herhaalde toediening van trandolapril in een eenmaal daagse dosering wordt zowel bij gezonde vrijwilligers als bij jongere en oudere hypertensiepatiënten de steadystate bereikt na ongeveer vier dagen. Metabolisme M: ja in actieve trandolaprilaat Lever:nee Trandolapril wordt gehydroliseerd in plasma tot trandolaprilaat, een specifieke angiotensine converting enzym (ACE) remmer. De hoeveelheid trandolaprilaat die gevormd wordt, is niet afhankelijk van voedselconsumptie Eliminatie t1/2: 1624 u HE: 2/ RE:1/ De effectieve halfwaardetijd die uit accumulatie is berekend ligt tussen 16 en 24 uur. Van een toegediende dosis trandolapril wordt 1015% als onveranderd trandolaprilaat in de urine uitgescheiden. Na orale toediening van radioactief gemerkt trandolapril wordt een derde van de radioactiviteit in de urine aangetroffen en twee derde in de feces. Leverinsufficiëntie Het gebruik van Tarka wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Tarka is gecontraindiceerd bij patiënten met levercirrose met ascites Bij patiënten met levercirrose kan de trandolaprilplasmaspiegel tienmaal hoger zijn dan bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentratie en de renale uitscheiding van trandolaprilaat zijn eveneens hoger bij cirrotische patiënten, echter in mindere mate. De trandolapril(aat)kinetiek is onveranderd bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctiestoornis. FDALabel trandolapril tablets tablet Epic Pharma, LLC Following oral administration in patients with mild to moderate alcoholic cirrhosis, plasma concentrations of trandolapril and trandolaprilat were, respectively, 9fold and 2fold greater than in normal subjects, but inhibition of ACE activity was not affected. Lower doses should be considered in patients with hepatic insufficiency. For patients with hepatic cirrhosis, the recommended starting dose, based on clinical and pharmacokinetic data, is 0.5 mg daily. Patients should subsequently have their dosage titrated (as described above) to the optimal response. 12

13 Zofenopril Section ZOFIL 7,5 mg filmomhulde tabletten SPC Absorptie F: tmax: 1,5 u Zofenoprilcalcium wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd, en wordt vrijwel volledig omgezet in zofenoprilaat, waarvan de maximale bloedspiegels 1,5 uur na een orale dosis ZOFIL worden bereikt. De kinetiek na eenmalige toediening verloopt lineair voor doses tussen 10 en 80 mg zofenoprilcalcium, en na toediening van mg zofenoprilcalcium gedurende weken doet zich geen stapeling voor. Distributie fb: 88% Vd: 96 L Ongeveer 88% van de exvivo gemeten circulerende radioactiviteit na toediening van een radioactief gelabelde dosis zofenoprilcalcium wordt aan plasmaeiwit gebonden; het steady state verdelingsvolume is 96 liter. Metabolisme M: ja in actieve metaboliet zofenoprilaat Lever:? In menselijke urine zijn na inname van een radioactief gelabelde dosis zofenoprilcalcium acht metabolieten geïdentificeerd, die samen 76% van de radioactiviteit in de urine uitmaken. De belangrijkste metaboliet is zofenoprilaat (22%), dat vervolgens via verschillende routes wordt gemetaboliseerd, zoals via glucuronideconjugatie (17%), cyclisering en glucuronideconjugatie (1%), cysteïneconjugatie (9%) en Smethylering van de thiolgroup (8%). Na orale toediening van zofenoprilcalcium is de halfwaardetijd van zofenoprilaat is 5,5 uur en de totale lichaamsklaring 100 ml/min. Eliminatie t1/2: 5,5 u HE: 16^% RE:76% Intraveneus toegediend radioactief gelabeld zofenoprilaat wordt in de urine (76%) en in de feces (16%) uitgescheiden, terwijl na een orale dosis radioactief gelabeld zofenoprilcalcium respectievelijk 69% en 26% van de radioactiviteit in urine en feces wordt teruggevonden; dit wijst erop dat de eliminatie langs twee routes verloopt (nieren en lever). Leverinsufficiëntie Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis die een eenmalige dosis radioactief gelabeld zofenoprilcalcium kregen waren de C max en t maxwaarden voor zofenoprilaat vergelijkbaar met die bij gezonde personen. De AUCwaarden bij patiënten met cirrose waren echter ongeveer tweemaal hoger dan normaal, wat aangeeft dat de aanvangsdosering ZOFIL voor patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis de helft moet zijn van de dosis voor patiënten met een normale leverfunctie. Over de farmacokinetiek van zofenopril en zofenoprilaat bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen zijn geen gegevens bekend. Daarom is zofenopril bij deze patiënten gecontraindiceerd. Bij hypertensiepatiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis is de aanvangsdosis ZOFIL de helft van de dosis voor patiënten met een normale leverfunctie. Bij hypertensiepatiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is ZOFIL gecontraindiceerd. De werkzaamheid en veiligheid van ZOFIL is niet vastgesteld bij patiënten met een myocardinfarct en een verminderde leverfunctie. Daarom mag ZOFIL bij deze patiënten niet worden gebruikt. FDALabel Not available in USA 1

14 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("benazepril" [Supplementary Concept] OR "Captopril"[Mesh] OR "Enalapril"[Mesh] OR "Fosinopril"[Mesh] OR "Lisinopril"[Mesh] OR "Perindopril"[Mesh] OR "quinapril"[supplementary Concept] OR "Trandolapril" [Supplementary Concept] OR "Ramipril"[Mesh] OR "zofenopril"[supplementary Concept] OR "benazepril" [tiab] OR "captopril"[tiab] OR "enalapril"[tiab] OR "fosinopril"[tiab] OR "lisinopril"[tiab] OR "perindopril"[tiab] OR "quinapril" [tiab] OR "ramipril"[tiab] OR "zofenopril"[tiab] OR trandolapril [tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('benazepril'/exp OR 'captopril'/exp OR 'enalapril'/exp OR 'fosinopril'/exp OR 'lisinopril'/exp OR 'perindopril'/exp OR 'quinapril'/exp OR 'ramipril'/exp OR 'zofenopril'/exp OR trandolapril /exp OR 'benazepril':ab,ti OR 'captopril':ab,ti OR 'enalapril':ab,ti OR 'fosinopril':ab,ti OR 'lisinopril':ab,ti OR 'perindopril':ab,ti OR 'quinapril':ab,ti OR 'ramipril':ab,ti OR trandolapril :ab,ti OR 'zofenopril':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=58 Embase: n=1 Titel en abstract gescreend (n=89) Dubbele publicaties verwijderd (n=41) Aantal exclusies (n=288) Geen cirrose (n=85) o NAFLD (n=5) o Autoimmuunziekte (n=) o Hepatitis (n=14) o Transplantatie (n=11) o Cholestatische leverziekte (n=12) o Anders (n=40) Niet specifiek ACEremmer (n=77) DILI (n=6) Dierstudie (n=1) Cel/mol.niveau (n=10) Anders (n=79) Volledige artikelen geraadpleegd (n=60) Aantal exclusies (n=28) Niet specifiek ACEremmer (n=1) Andere uitkomst (n=5) Niet te beoordelen (n=7) Niet beschikbaar (n=15) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=1 Citation tracking via Web of Science: n= Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=6) 14

15 . Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence Baba; 1990 Ohnishi; 1989 Design Clinical Clinical Reference Intervention Single PO dose of 10 mg enalapril (maleate) Single PO dose of 10 mg enalapril (maleate) Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks Enalapril n=10 n=7 Serum ACE activity was reduced Cmax (ng/ml) 65.8 ± ± 44.4 from 16.8 (5.2) to.2 (2.6) i.u./l Ratio 1.67 in the patients and from 11.1 (.1) tmax (h; range) 1.0 ± ± 0.5 to 1.5 (0.6) i.u./l in the controls AUC (ng.h/ml) ± ± 70.2 The fall in serum ACE activity was Ratio 1.57 similar in both groups Diastolic blood pressure decreased t1/2 (h; range) 0.78 ± ± 0.45 significantly at 4 and 6 h in both ClR (ml/min) 26.4 ± ± 80.1 Enalaprilat patients and controls Cmax (ng/ml) 4.6 ± ± 1.4 Ratio 0.84 tmax (h; range).9 ± ± 1.0 AUC (ng.h/ml) 69.7 ± ± Ratio 1.0 t1/2 (h; range) 4.87 ± ± 1.86 ClR (ml/min) ± ± 0.1 Ae ratio [M/total] 0.62 ± ± 0.15 Enalapril n=7 n= 7 Diastolic and systolic blood Cmax (ng/ml) 66.9 ± ± 16.4** pressure decreased significantly at Ratio h in both patients and controls tmax (h) 1.0 ± ± 0.1 Serum ACE activity was reduced AUC (ng.h/ml) ± ± 0.9** from 2.5±2.2 to 5.6±1.0 i.u./l in Ratio 2.25 the patients and from 11.9±1.4 to 1.5±0. i.u./l in the controls t1/2 (h; range) 0.6 ± ± 0.08 Cl/F (l/h) 91.6 ± ± 4.6** The fall in serum ACE activity was Enalaprilat similar in both groups Cmax (ng/ml) 46.1 ± ± 4.1** Ratio 0.6 tmax (h; range).7 ± ± 0.8 AUC (ng.h/ml) 75.4 ± ± 28.8** Ratio 0.46 t1/2 (h; range).88 ± ± 1.2* ClR (ml/min) 10.0 ± ± 1.1 Ae (% dose) 7.7 ± ±.2** Recoveryurinary (% total drug) 62.4 ± ± 8.2 Results are expressed as mean±sd [Baba] or as mean±se [Ohnishi]. AE=adverse events, Ae =amount excreted in urine, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. 15

16 Level of evidence 4 Hayes; 1989 Komissarenko; 2011 Design Intervention Crossover Clinical Reference Single dose of enalapril 20 mg + 20 mg lisinopril enalapril 1020 mg mg lisinopril Results Healthy Cirrhotic patients controls CTP A CTP B Remarks Enalaprilat n=10 n=8 (compensated) No significant differences in the Cmax (ng/ml) ± ± effects of either drug on heart rate Ratio 1.40 and blood pressure AUC (ng.h/ml) 951 ± ± 16 AEs, mainly tiredness and Ratio 1.75 headache, occurred more often in healthy controls (n=8) than in Ae, enalapril (% dose) 9.7 ± ± 7.4 cirrhotics (n=2) and both drugs Ae, enalaprilat (% dose) 26.5 ± ± 6.2 Lisinopril were equally implicated. No AEs were observed upon Cmax (ng/ml) 80.4 ± ± haematological or biochemical Ratio 1.87 parameters. AUC (ng.h/ml) 1047 ± ± 84 Ratio 1.51 Ae (% dose) 25.2 ± ± 12.7 Enalaprilat n=8? Abstract Cmax (ng/ml) 58.1 ± ± 9. Number of subjects per group not Ratio 0.67 clear () tmax (h).25 ± ± 0.8 No PK data for lisinopril fosinoprilat n=6 n=10 n=2 Serum levels of fosinopril were higher in cirrhotics on day 1 and Cmax, day 1 (ng/ml) ± ± because of an impaired firstpass effect. The rate of conversion Ratio 0.99 Cmax, day 14 (ng/ml) ± ± 50.9 to fosinoprilat was slower Ratio 0.97 No significant effect on blood 10 mg OD Clinical tmax, day 1 pressure in patients or controls (all Ford; 1995 fosinopril (h; range).25 (2.4).75 (.4) normotensive) for 14 days tmax, day 14 (h; range).25 (.4).58 (.6) Fosinopril was well tolerated. AUC024, day 1 (ng.h/ml) ± ± 29.9 Controls had no AEs, 6 patients Ratio 1.17 mild or moderate AEs (dizziness, AUC024h, day 14 (ng.h/ml) 940. ± ± 44.0 irregular pulse, diarrhoea and knee Ratio 1.4 pain (n=1), headache (n=2) and abdominal pain (n=)) Results are expressed as mean±sd or as median (tmax)[ford]. AE=adverse event, Ae =amount excreted in urine, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. 16

17 Level of evidence 4 Kaiser; 1990 Design Intervention Historically controlled Reference Single dose of 20 mg benazepril HCL PO Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks benazepril n=25 n= 12 The extent of protein binding of Cmax (pmol/g) 686 ± ± 524** benazepril (96.2%) and Ratio 1.82 benazeprilat (9.7%) was AUC (pmol.g/h) 61 ± ± 584** comparable to that in healthy Ratio 2.0 volunteers (97% and 95%, resp.) tmax (h; range) 0.5 ( ) 0.5 (0.51.5) t1/2 (h) 0.70 ± ± 0.14** benazeprilat Cmax (pmol/g) 972 ± ± 21 Ratio 0.87 AUC (pmol.g/h) 5288 ± 178 a 5917 ± 174 Ratio 1.12 tmax (h; range) 1.0 (12) 1.5 (12) t1/2 (h) 21.1 ± 6.5 a 0.1 ± 1.6* Ae, 024h (% dose) 18. ± ±.8 b ClR (ml/min) 28.2 ± ± 5.9 b Ramipril n=12 (CTP A/B/C /2/7) Cmax (ng/ml) 48.6 ± 9.8 tmax (h; range) 0.7 ± 0.5 AUC0240 h (ng.h/ml) 8.6 ± Single t1/2 (h; range) 0.9 ± 0. Historically Pidlich; dose of 5 ClR (ml/min) 20.2 ± 18. conrolled 1997 mg Ramiprilat ramipril Cmax (ng/ml).8 ± 2.9 Ratio tmax (h; range).0 ± 2.2 AUC0240 h (ng.h/ml) ± 152. ClR (ml/min) 51.7 ± 41.8 Ae (% dose) 46 Results are expressed as mean±sd AE=adverse events, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. a. n=24, b. n=10 Ramipril was well tolerated in all patients without any side effects The mean value of maxium ACE inhibition was 92%. Inhibition of ACE was on average 77% after 24 h and about 5% after 72 h. The metabolization of ramipril was slower than in healthy volunteers resulting in higher ramipril levels and lower ramiprilat levels. There was still enough ramiprilat formed to obtain a marked, therapeutic effect on ACE. 17

18 Level of evidence 4 Horvath; 1988 Design Intervention Historically controlled Reference Single dose of 20 mg quinapril Results are expressed as mean. ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks Quinapril n=? n=10 Data indicates that quinapril dose Cmax (ng/ml) adjustment should be considered Ratio 1.20 in hypertensive patients with AUC (ng.h/ml) hepatic impairment Ratio 2.89 tmax (h; range) Abstract t1/2 (h; range) Quinaprilat Cmax (ng/ml) Ratio 0.1 AUC (ng.h/ml) Ratio 0.46 tmax (h; range) t1/2 (h; range) Comparable with controls 18

19 Level of evidence 4 4 Thiollet; 1992 Tsai; 1989 Design Intervention Historically controlled Single dose of 8 mg perindopril (tertbutylamine) Historically controlled Reference Single dose of 8 mg perindopril PO + 2 mg perindoprilat IV Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks n=? n= 10 (CTP AC) The maximum inhibition of plasma AUC (ng.h/ml) 266 ± ± 294 ACE activity was 88± 5% and was Ratio 2.26 achieved after 5 h. This was AMAUC (ng.h/ml) 120 ± ± 19 comparable with patients with Ratio 1.12 essential hypertension (80%) MAUC (ng.h/ml) 228 ± h after perindopril administartion the mean inhibition of plasma ACE ClAM (ml/min) 58 ± ± 12 activity was 59 ± 9% ClM (ml/min) 48 ± 48 Ae (%) a 20 ± 16.5 AM Ae (%) a 8 ± 2.5 M Ae (%) a 1 ± 6 Total Ae (%) a 41 ± 18 ClR (ml/min) a 59 ± 42 AM ClR (ml/min) a 115 ± 1 10 ± 50 M ClR (ml/min) a 121 ± 75 Compensated cirrhosis (n=8 CTP A/B 6/2) Cmax (ng/ml) 29 ± 10 tmax (h) 2.4 ± 0.74 AUC096 (ng.h/ml) 77 ± 106 AMAUC096 (ng.h/ml) 21 ± 50 Cl (ml/min) 106 ± 16 ClR (ml/min) 7 ± 1 AUC096 (ng.h/ml) 67 ± 104 Cmax (ng/ml) 81 ± 2 Cl (ml/min) 96 ± 20 ClR (ml/min) 58 ± 17 Total Ae (%) 61 ± 14 No major adverse reactions were noted. 1 patient experienced a mild headache after PO dosing and another had a substantial fall in erect systolic blood pressure from 144 mmhg to 79 mmhg after both PO and IV dose The maximum inhibition of plasma ACE activity was 94.5 ± 2.1% after IV dosing and 89.1 ±4.5% after PO. There was still inhibition after 96 h (15.5% and 41.%, resp.) Findings are comparable with healthy subjects. Relatively mild cirrhosis probably does not significantly alter the pharmacokinetic of perindopril. Results are expressed as mean±sd. Ae= amount excreted in urine, AM=active metaboliet; perindoprilat, M= PGL: perindoprilat glucuronide, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. a. n=5, in the others no reliable urinary data was available 19

20 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence 1 Reference Tandon; 2010 Design Patients Intervention Control Results Remarks Systematic review + metaanalysis Cirrhosis + portal hypertension (12 studies; n=48) ACEi= ACEinhibitor, ARB=angiotensin receptor blocker Use of ACEinhibitors, angiotensin receptor blockers (5.8% had CTP B or C) Placebo, betablockers or alternative treatment Overall, there was no significant difference in AEs (RD 0.07, 95% CI 0.04 to 0.19) or withdrawals (RD 0.06, 95% CI 0.05 to 0.18) in the ARB/ACEi versus placebo group. Similarly, there was no significant difference in AEs (RD 0.01; 95% CI 0.07 to 0.08) or withdrawals (RD 0.00; 95% CI 0.05 to 0.05) in the ARB/ACEi versus BB subgroup. Despite the lack of difference in AEs when pooling the studies, data from individual studies suggest a higher rate of AEs in patients with more advanced liver dysfunction. In one study there was a significant reduction in the mean arterial pressure and GFR seen in patients who were CTP B but not in those who were CTP A. Similarly, in another study 4/18 (22%) of patients on Irbesartan had to discontinue therapy due to hypotension and transient renal dysfunction. All of these patients had a history of ascites. The authors concluded that a baseline plasma renin of 900 lu/ml was associated with an 80% risk of developing severe hypotension. Moreover, hypotension occurred in a single CTP C patient with ascites in another. These symptoms were transient and the patient continued therapy. studies used an ACEihibitor (captopril twice, enalapril once) In patients with CTP A these drugs appear to be quite safe and welltolerated 20

21 Level of evidence Reference Yoshiji; 2012 Gentilini; 199 Ohnishi; 1990 Design Patients Intervention Control Results Remarks Randomized Doubleblind RCT Randomized crossover Cirrhosis + curatively treated for HCC Cirrhosis and portal hypertension (n=0 CTP A/B/C 22/5/ of whom 1 had ascites (decompensated cirrhosis) Cirrhosis (n=8) 1. perindopril 4 mg/d (n=19; CTP A/B 16/) 2. branchedchain amino acid 12 g/d (n=16; CTP A/B 12/4). combination 1+2 (n=28; CTP A/B 22/6) Single dose of captopril 12.5 mg OR placebo Single dose of 50 mg captopril No treatment (n=26; CTP A/B 21/5) Healthy subjects (n=11) Single dose of 10 mg enalapril maleate There were no severe toxic effects in any group, and no abnormal laboratory data were found that could likely be related to treatment with either ACEI or branchedchain amino acids. Captopril induced a significant increase in renal plasa flow in HS but did not affect this parameter in the two groups of cirrhotics. GFR was unchanged in HS after captopril administration. By contrast, in both groups of cirrhotic patients, captopril induced a significant reduction in GFR, which was more marked in DC. Indeed, in the captopril period GFR was significantly lower in this group of patients when compared with HS and DC. The above effects of captopril on renal hemodynamics is clearly reflected in filtration fraction, which was unchanged in healthy subjects and significantly reduced in CC and even more in those with ascites. No significant differences in urinary flow rate were observed in the three groups of subjects included in the study. In contrast, urinary sodium excretion significantly decreased following captopril in cirrhotic patients with ascites, but this was not associated with any significant change in fracitonal excretion of sodium. No clinically undesirable signs and symptoms possibly attributed to the administration of captopril or enalapril were recognizable throughout the study period. Enalapril caused a greater ACE inhibition than did captopril during the 2 to 48hour postdose period. Natriuresis was greater (p < 0.05) during the first The decrease in sodium excretion was probably caused by the reduction in GFR AT II contributes to maintain renal function in cirrhotic patients 24hour period after enalapril than after captopril. AT II= angiotenstin II, CC= compensated cirrhosis; defined as cirrhosis without ascites, DC= decompensated cirrhosis; cirrhosis with ascties, HS= healthy subjects. a. If tolerated, the dose was increased stepwise at day intervals up to 75mg/day, as long as the systolic blood pressure did not decrease below 90mmHg. 21

22 Level of evidence Reference Baik; 200 Dillon; 1997 Chiang; 1995 Design Patients Intervention Control Results Remarks Clinical Clinical Clinical Cirrhosis + variceal bleeding Cirrhosis Cirrhosis + HBV (n=20; CTP A/B/C 4/8/8) Captopril initially 25 mg/day a (n=29; CTP A/B/C 6/18/5) Oral test dose of 12.5 mg captopril followed by 25 mg TID for 4 days (n=11; CTP A) Enaprilat 2.5 mg infusion in 15 min Propranolol, initially 20 mg BID (n=29; CTP A/B/C 12/11/6) The adverse effects of captopril were orthostatic hypotension, in 5 patients; and dry cough, in 1. Five patients receiving propranolol complained of dizziness. However, these adverse effects were not severe enough to stop medication. Of the 11 patients in the study, two became dizzy on day 2 of the study and discontinued medication. Blood pressure did not change significantly during the study. The mean angiotensin II level prior to captopril therapy was 0.02 ng/ml±0.010 ng/ml, and the level fell to 0.017±0.007 ng/ml (p=ns) with therapy. Mean angiotensin II levels in 10 healthy controls collected under the same conditions were 0.05±0.01 ng/ ml, The plasma levels of aldosterone and renin activity appeared to be related to severity of cirrhosis. Patients with CTP C had a significantly higher mean aldosterone and renin activity level. No adverse effects were noticed during or after this study. Enalapril caused 12 to 25% significant increases (p<0.05 to 0.01) in mean daily urinary volume during this period and 40 to 54% significant increases (p<0.01 to 0.001) in mean daily urinary sodium excretion on days 6 and 8, respectively, from mean day 0 baseline values. Creatinine clearance was found 10 mg enalapril to be improved by enalapril treatment during the 8 Ohnishi; Cirrhosis + Clinical maleate PO day period, the mean improvement being from 24 to 1994 ascites (n=10) during 8 days 4% above the day 0 baseline value of 7.4 ±4. ml/min. There were no clinically undesirable signs and symptoms Drug treatment caused 61 and 5% suppression in serum ACE activity (p<0.001), a suppression of aldosterone and an increase in plasma renin activity BID=twice daily, TID=three times daily, a. titrated to a haemodynamic response as determined by a fall in systolic blood pressure of less than 15 mmhg. Baseline creatinine clearance very low; different in figure (around 47 ml/min) 22