Beoordelingsrapport chinolonen

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport chinolonen Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A+B+C: Ciprofloxacine: Veilig Norfloxacine: Veilig Ofloxacine: Veilig Moxifloxacine: Geen nadelige effecten bekend Levofloxacine: Onbekend Pipemidinezuur: Onbekend Dosering: Aanpassing van de dosering is niet nodig Toelichting: Norfloxacine, ciprofloxacine en ofloxacine zijn uitgebreid onderzocht bij patiënten met cirrose en veilig te gebruiken. Met moxifloxacine is nog niet veel onderzoek gedaan, maar het lijkt goed getolereerd te worden. Levofloxacine en pipemidinezuur zijn beide niet onderzocht in deze patiënten. Samenvatting literatuur Overwegingen Norfloxacine wordt op basis van de ruime hoeveelheid literatuur (13 studies, bewijsniveau 1-5) en de lage incidentie van bijwerkingen geclassificeerd als veilig bij cirrose. Er is weinig kinetisch onderzoek gedaan (1 studie, bewijsniveau 4), maar er is geen reden voor een dosisaanpassing gevonden. Ook ciprofloxacine wordt veilig geacht bij cirrose. Dit is op basis van de vele literatuur (9 studies, bewijsniveau -5) en weinig bijwerkingen. Daarnaast zijn er ook meerdere kinetische studies uitgevoerd (4 studies, bewijsniveau 3-4), waarbij er geen reden is gevonden voor een dosisaanpassing. Ofloxacine is goed onderzocht bij patiënten met levercirrose (9 studies, bewijsniveau -5), waarbij alleen bij een hoge dosering bijwerkingen werden gevonden (900 mg). Het wordt ook als veilig geclassificeerd. De fabrikant raadt aan om niet meer dan 400 mg per dag te gebruiken vanwege een verminderde renale klaring. De blootstelling bleek echter maar met % toe te nemen en in overleg met het expertpanel wordt dit advies niet overgenomen. Er zijn drie studies (bewijsniveau en 4) uitgevoerd met moxifloxacine bij patiënten met levercirrose. Moxifloxacine lijkt goed getolereerd te worden. Qua kinetiek is er een sterk verhoogde blootstelling aan de metabolieten waargenomen, die toeneemt met de ernst van de cirrose. De klinische relevantie hiervan is onduidelijk. Het wordt geclassificeerd als geen nadelige effecten bekend. Er zijn geen studies uitgevoerd met levofloxacine of pipemidinezuur bij patiënten met levercirrose. Levofloxacine is een stereo-isomeer van ofloxacine, dat veilig is beoordeeld. Op basis van de kinetiek van beide middelen worden geen belangrijke veranderingen verwacht, maar dit is niet onderzocht. Ze krijgen de classificatie onbekend. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Met uitzondering van norfloxacine (F=30-40%), worden alle chinolonen goed en snel geabsorbeerd (F>70%). In de farmacokinetische studies met ciprofloxacine bleken de C max en de t max vergelijkbaar tussen patiënten met cirrose en gezonde controles. De C max van ofloxacine bleek significant verhoogd te zijn bij patiënten met cirrose (+38%), de absorptie was vertraagd (t max: 1,6 uur in plaats van 0,8 uur). Distributie: De eiwitbinding van alle chinolonen is laag (ongeveer 10-40%), met daarbij een groot verdelingsvolume. Er zijn meerdere farmacokinetische studies gedaan naar de verdeling van chinolonen in ascitesvocht. De maximale concentratie van ofloxacine in ascitesvocht is lager en treedt later op in vergelijking met deze in serum of plasma. De blootstelling aan ofloxacine in ascitesvocht is wel hoog (ong. 80 %). Voor ciprofloxacine is de C max ook lager in ascitesvocht, de t max verlengd, maar is de blootstelling bijna vergelijkbaar met die in serum. Een lagere C max in ascitesvocht werd ook bij norfloxacine (63±45% van concentratie in serum) gevonden. Voor moxifloxacine was de ratio van ascites/serum concentraties tussen de 60-80%. Metabolisme: De meeste chinolonen worden voor een groot deel onveranderd uitgescheiden. Moxifloxacine wordt wel voor een belangrijk deel gemetaboliseerd (ruim 50%), via fase-ii metabolisatie in de lever. In de kinetische studie beschreven in het FDA-label, bleek de blootstelling aan de metabolieten sterk toe te nemen bij cirrotische patiënten. Bij patiënten met Child-Pugh B was de AUC van het sulfaatconjugaat 470% vergroot en die van het glucuronideconjugaat 50%. Ook bij Child-Pugh A was de blootstelling aan het sulfaatconjugaat en glucuronidinesulfaat vergroot met 90% en 1

2 150%. De fabrikant geeft aan dat de klinische relevantie van de verhoogde blootstelling aan de metabolieten niet onderzocht is. Ciprofloxacine wordt voor ongeveer 0% omgezet in vier, minder actieve, metabolieten in de lever. Het blijkt dat de blootstelling aan een van de metabolieten (oxociprofloxacine) verminderd is bij cirrose (AUC -5%), wat wijst op een verminderd metabolisme. De blootstelling aan twee andere metabolieten bleek onveranderd. Eliminatie: Levofloxacine en ofloxacine worden beide bijna uitsluitend renaal geklaard (>80%). Van ciprofloxacine, norfloxacine en pipemidinezuur wordt ongeveer de helft renaal geklaard en een derde fecaal. Bij ciprofloxacine bleek de halfwaardetijd vergelijkbaar tussen gezonde vrijwilligers en cirrotische patiënten. Bij Child-Pugh C-patiënten bleek de halfwaardetijd met 35% te zijn verlengd. Ook de klaring is vergelijkbaar tussen beide groepen. In twee kinetische studies met ofloxacine bleek de halfwaardetijd verlengd (+50-66%) en de renale klaring verminderd. Deze vermindering was niet gerelateerd aan de creatinineklaring en daarom redeneerden de auteurs dat er mogelijk een wijziging in tubulaire secretie van ofloxacine optreedt. Het vergrote verdelingsvolume werd ook als mogelijke oorzaak genoemd. Moxifloxacine wordt met name via de feces geklaard (±61%) en in mindere mate renaal (35%). Blootstelling: De blootstelling aan ciprofloxacine wordt enigszins beïnvloed door cirrose. De AUC is bij Child-Pugh A- en B-patiënten vergelijkbaar met gezonde controles (A: +8%, B: +13-3%). Bij Child-Pugh C-patiënten is de blootstelling met 75% gestegen. De blootstelling aan ofloxacine bleek ondanks de verlengde halfwaardetijd maar met % gestegen bij patiënten met cirrose (CTP A). Veiligheid: Er zijn veel studies gedaan met norfloxacine en ciprofloxacine bij patiënten met levercirrose. Dertien studies keken (deels) naar de veiligheid van norfloxacine bij 367 patiënten. In deze studies werden er met name milde bijwerkingen bij het gebruik waargenomen, die ook bij mensen zonder cirrose worden gemeld. In enkele gevallen waren dit ernstigere bijwerkingen (eosinofilie, granulocytopenie, paranoïde wanen en cholestatische hepatitis), maar ook deze zijn bij patiënten zonder cirrose gemeld. In de Cochrane review blijkt het risico op bijwerkingen niet significant verhoogd bij cirrotische patiënten behandeld met norfloxacine in vergelijking met geen behandeling. Norfloxacine wordt zowel in de AASLD- als de EASL-richtlijnen aanbevolen ter preventie van infecties na een gastro-intestinale bloeding en als langdurige profylaxe na het doormaken van een spontane bacteriële peritonitis (SpBP). Met ciprofloxacine zijn negen studies uitgevoerd die naar de veiligheid keken bij patiënten met levercirrose (n=68). Ook hier traden met name milde, algemene bijwerkingen op; misselijkheid en braken. In één case-report trad er hemiballisme op, maar had de patiënt gedurende bijna een maand erg hoge doseringen ciprofloxacine gehad. Ciprofloxacine wordt als alternatief voor cefalosporine genoemd bij de behandeling van SpBP in de EASL-richtlijnen. Ofloxacine is in zes studies onderzocht bij 13 patiënten met levercirrose. Alleen in 1 studie traden bijwerkingen op bij een dosis van 900 mg ofloxacine (diarree, ernstige anorexie en anosmie). Er werd in een Cochrane review geen verschil gevonden tussen het optreden van bijwerkingen bij ofloxacine behandeling versus cefotaxim behandeling. Ofloxacine wordt ook door de AASLD- en EASL-richtlijnen aanbevolen als alternatief op cefalosporines bij SpBP. Er traden geen ernstige bijwerkingen op bij meerdaagse behandeling met 400 mg moxifloxacine IV bij 9 patiënten met Child-Pugh C. In een andere, gerandomiseerde studie werden er bij 76 patiënten (65% Child-Pugh C) geen (lever)bijwerkingen gemeld bij moxifloxacine behandeling. Wel werd bevestigd dat moxifloxacine QT-tijd verlenging kan geven, met name bij intraveneuze toediening, waar ook het FDA-label voor waarschuwt. Het is niet onderzocht of het risico hierop hoger is bij patiënten met levercirrose. Tenslotte werd in één case-report een moxifloxacine-gerelateerde neutropenie waargenomen, iets wat ook gemeld is bij mensen zonder cirrose. Met levofloxacine en pipemidinezuur zijn geen studies uitgevoerd naar de veiligheid.

3 Beoordelingsrapport chinolonen 1. Farmacokinetische gegevens Ciprofloxacine Rubriek Ciproxin orale suspensie SPC 5. Absorptie Na orale toediening van enkelvoudige doses van 50 mg, 500 mg en 750 mg ciprofloxacine-tabletten wordt ciprofloxacine snel en goed geabsorbeerd, hoofdzakelijk uit de dunne darm, waarbij 1- uur later de maximale serumconcentratie wordt bereikt. Enkelvoudige doses van mg leidden tot dosisafhankelijke maximale serumconcentraties (C max) variërend van 0,56 tot 3,7 mg/l. Serumconcentraties stijgen proportioneel met doses tot mg. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 70-80%. Distributie Eiwitbinding van ciprofloxacine is zwak (0-30%). Ciprofloxacine is grotendeels in een niet-geïoniseerde vorm in plasma aanwezig en heeft een groot steady-state distributievolume van -3 l/kg lichaamsgewicht. Ciprofloxacine bereikt hoge concentraties in diverse weefsels, zoals de longen (epitheelvloeistof, alveolaire macrofagen, biopsieweefsel), sinussen, ontstoken laesies (cantharidineblaarvloeistof) en het urogenitale stelsel (urine, prostaat, endometrium) waar totale concentraties worden bereikt die plasmaconcentraties overschrijden. Metabolisme Lage concentraties van vier metabolieten zijn gemeld, die zijn geïdentificeerd als: desethyleenciprofloxacine (M 1), sulfociprofloxacine (M ), oxociprofloxacine (M 3) en formylciprofloxacine (M 4). De metabolieten vertonen een in vitro antimicrobiële werking maar dan in mindere mate dan de moederverbinding. Eliminatie Ciprofloxacine wordt grotendeels onveranderd uitgescheiden zowel via de nieren als, in mindere mate, met de feces. De eliminatiehalfwaardetijd in serum bij patiënten met een normale nierfunctie bedraagt ongeveer 4-7 uur. 44,7% van een orale dosis wordt in de urine als ciprofloxacine uitgescheiden en 5,0% in de feces. 11,3% wordt in de urine als metaboliet uitgescheiden en 7,5% als metaboliet in de feces. De renale klaring ligt tussen ml/kg/u en de totale lichaamsklaring ligt tussen ml/kg/u. Ciprofloxacine ondergaat zowel glomerulaire filtratie als tubulaire secretie.. De niet-renale klaring van ciprofloxacine is hoofdzakelijk het gevolg van een actieve transintestinale secretie evenals metabolisatie. 1% van de dosis wordt via de gal uitgescheiden. Ciprofloxacine is in hoge concentraties in de gal aanwezig. 4. Dosering Voor patiënten met een gestoorde leverfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Section Ciprofloxacin FDA Label Hepatic impairment In preliminary studies in patients with stable chronic liver cirrhosis, no significant changes in ciprofloxacin pharmacokinetics have been observed. The kinetics of ciprofloxacin in patients with acute hepatic insufficiency, however, have not been fully elucidated. 3

4 Levofloxacine Rubriek Tavanic filmomhulde tabletten - SPC 5. Absorptie Na orale toediening wordt levofloxacine snel en bijna volledig geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie wordt binnen 1- uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt %. De steady state wordt bereikt binnen 48 uur na een doseringsschema van 500 mg een- of tweemaal daags. Distributie Ongeveer 30-40% van levofloxacine wordt gebonden aan serumproteïnen. Het gemiddelde distributievolume van levofloxacine bedraagt ongeveer 100 l na enkelvoudige en herhaalde toediening van doses van 500 mg, wat wijst op een uitgebreide distributie in de lichaamsweefsels. Metabolisme Levofloxacine wordt nauwelijks gemetaboliseerd. Zijn metabolieten zijn desmethyl-levofloxacine en levofloxacine-n-oxide. Deze metabolieten maken minder dan 5% uit van de dosis en worden via de urine uitgescheiden. Levofloxacine is stereochemisch stabiel en ondergaat geen chirale inversie. Eliminatie Na orale en intraveneuze toediening verloopt de eliminatie van levofloxacine uit het plasma betrekkelijk traag (t½: 6-8 uur). Levofloxacine wordt vooral door de nieren uitgescheiden (>85% van de toegediende dosis). De gemiddelde schijnbare totale lichaamsklaring van levofloxacine na een enkelvoudige dosis van 500 mg bedroeg 175 +/- 9, ml/min 4. Dosering Verminderde leverfunctie: De dosis hoeft niet te worden aangepast aangezien levofloxacine niet in relevante mate door de lever wordt gemetaboliseerd en hoofdzakelijk door de nieren wordt uitgescheiden. Section Levofloxacin film coated tablet FDA Label Hepatic impairment Pharmacokinetic studies in hepatically impaired patients have not been conducted. Due to the limited extent of levofloxacin metabolism, the pharmacokinetics of levofloxacin are not expected to be affected by hepatic impairment. 4

5 Moxifloxacine Rubriek Avelox tabletten - SPC 5. Absorptie Na orale toediening wordt moxifloxacine snel en bijna volledig opgenomen. De absolute biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 91%. Het farmacokinetische gedrag is lineair binnen het bereik van mg bij enkelvoudige toediening en tot 600 mg eenmaal daagse toediening gedurende 10 dagen. Na een orale dosis van 400 mg wordt een piekconcentratie van 3,1 mg/l bereikt binnen 0,5-4 uur na toediening. Pieken dalconcentraties in het plasma bij steady state (400 mg eenmaal daags) waren 3, respectievelijk 0,6 mg/l. Bij steady state is de blootstelling binnen het doseringsinterval ongeveer 30% hoger dan na de eerste dosis. Distributie Moxifloxacine wordt snel gedistribueerd naar extravasculaire ruimtes; na een dosis van 400 mg is een AUC van 35 mg*uur/l waargenomen. Het verdelingsvolume bij steady state bedraagt ongeveer l/kg. Experimenten in vitro en ex vivo lieten een eiwitbinding van ongeveer 40-4% zien, onafhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel. Moxifloxacine wordt voornamelijk gebonden aan serumalbumine. Metabolisme Moxifloxacine ondergaat fase-ii-biotransformatie en wordt onveranderd of in de vorm van een sulfoverbinding (M1) of een glucuronide (M) uitgescheiden via de nieren en (biliair) via de feces. M1 en M zijn de enige metabolieten die van belang zijn voor de mens, beide zijn microbiologisch inactief. Er is geen aanwijzing voor oxidatief metabolisme. Eliminatie Moxifloxacine wordt uitgescheiden uit plasma met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ca. 1 uur. De gemiddelde schijnbare totale lichaamsklaring na een dosis van 400 mg varieert van 179 tot 46 ml/min. De renale klaring bedroeg ca ml/min, hetgeen wijst op gedeeltelijke tubulaire reabsorptie van het middel door de nieren. Na toediening van 400 mg bedroeg de terugwinning uit de urine (ca. 19% onveranderd, ca.,5% in de vorm van M1 en ca. 14% in de vorm van M) en in de feces (ca. 5% onveranderd, ca. 36% in de vorm van M1, en geen terugwinning voor M) tezamen ca. 96%. Verminderde leverfunctie Op grond van farmacokinetische studies die tot nu toe zijn uitgevoerd bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child Pugh klasse A en B) is het niet mogelijk om vast te stellen of er verschillen zijn met gezonde vrijwilligers. Verminderde leverfunctie werd in verband gebracht met hogere blootstelling aan M1 in plasma, terwijl blootstelling aan de uitgangsstof vergelijkbaar was met blootstelling in gezonde vrijwilligers. Er is onvoldoende ervaring opgedaan met het klinische gebruik van moxifloxacine bij patiënten met verminderde leverfunctie. 4.3 Contraindicaties Vanwege beperkte klinische gegevens is moxifloxacine ook gecontraindiceerd bij patiënten met verminderde leverfunctie (Child Pugh score C) en patiënten met verhoogde transaminasenwaarden (meer dan vijfmaal de bovengrens van de normaalwaarde). 5

6 Section Moxifloxacin hydrochloride film coated tablet FDA Label 1.3 Metabolism Approximately 5% of an oral or intravenous dose of moxifloxacin is metabolized via glucuronide and sulfate conjugation. The cytochrome P450 system is not involved in moxifloxacin metabolism, and is not affected by moxifloxacin. The sulfate conjugate (M1) accounts for approximately 38% of the dose, and is eliminated primarily in the feces. Approximately 14% of an oral or intravenous dose is converted to a glucuronide conjugate (M), which is excreted exclusively in the urine. Peak plasma concentrations of M are approximately 40% those of the parent drug, while plasma concentrations of M1 are generally less than 10% those of moxifloxacin. Hepatic insufficiency In 400 mg single oral dose studies in 6 patients with mild (Child-Pugh Class A) and 10 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic insufficiency, moxifloxacin mean systemic exposure (AUC) was 78% and 10%, respectively, of 18 healthy controls and mean peak concentration (C max) was 79% and 84% of controls. The mean AUC of the sulfate conjugate of moxifloxacin (M1) increased by 3.9-fold (ranging up to 5.9- fold) and 5.7-fold (ranging up to 8-fold) in the mild and moderate groups, respectively. The mean C max of M1 increased by approximately 3 fold in both groups (ranging up to 4.7- and 3.9-fold). The mean AUC of the glucuronide conjugate of moxifloxacin (M) increased by 1.5-fold (ranging up to.5-fold) in both groups. The mean C of M increased by 1.6- and 1.3-fold (ranging up to.7- and.1-fold), respectively. The clinical significance of increased exposure to the sulfate and glucuronide conjugates has not been studied. In a subset of patients participating in a clinical trial, the plasma concentrations of moxifloxacin and metabolites determined approximately at the moxifloxacin T following the first intravenous or oral moxifloxacin dose in the Child-Pugh Class C patients (n=10) were similar to those in the Child-Pugh Class A/B patients (n=5), and also similar to those observed in healthy volunteer studies 8.7 Hepatic impairment No dosage adjustment is recommended for mild, moderate, or severe hepatic insufficiency (Child-Pugh Classes A, B, or C). However, due to metabolic disturbances associated with hepatic insufficiency, which may lead to QT prolongation, moxifloxacin should be used with caution in these patients 6

7 Norfloxacine Rubriek Norfloxacine tabletten PCH - SPC 5. Absorptie Norfloxacine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. In gezonde vrijwilligers bedraagt de absorptie van een orale dosis minimaal 30-40%, bij de farmaceutische vormen die momenteel beschikbaar zijn. Distributie Serumconcentraties tussen 0,84 en 1,64 mg/l werden bereikt binnen 1-1,5 uur na orale toediening van een dosis van 400 mg. De tijd nodig om de piekconcentratie te behalen (t max) ligt tussen 0,75 en,0 uur. De gemiddelde serumhalfwaardetijd bij gezonde vrijwilligers is 3-4 uur en is dosisonafhankelijk. Het schijnbare verdelingsvolume. bedraagt ongeveer 3±97 l. Bij een concentratie van,5 mg/l in menselijk serum wordt norfloxacine voor ongeveer 13,8% gebonden aan plasma-eiwitten. Metabolisme Norfloxacine geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal wordt geëlimineerd via metabolisering en door renale en biliaire excretie Eliminatie Renale excretie vindt plaats zowel door glomerulaire filtratie als door tubulaire secretie, zoals aangetoond wordt door de hoge renale klaring van ongeveer 36±56 ml/min en de remming van de excretie van probenecide. De totale lichaamsklaring bedraagt 506±11 ml/min. Ongeveer 5-40% van de dosis wordt teruggevonden in de urine na enkelvoudige en meervoudige orale inname van 400 mg bij volwassen vrijwilligers met een goede nierfunctie. In de urine wordt norfloxacine onveranderd teruggevonden en in de vorm van zes actieve metabolieten, waarvan de antibacteriële werkzaamheid lager is dan bij de oorspronkelijke component. Meer dan 70% van het uitgescheiden geneesmiddel wordt in nietgemetaboliseerde vorm teruggevonden. De antimicrobiële werking van norfloxacine wordt niet beïnvloed door veranderingen in de ph van de urine. 7

8 Ofloxacine Rubriek Ofloxacine tabletten PCH - SPC 5. Absorptie Ofloxacine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd wanneer het wordt toegediend aan nuchtere vrijwilligers. De gemiddelde piekplasmaconcentratie na een enkelvoudige orale dosis van 00 mg is.6 µg/ml en wordt binnen een uur bereikt. De plasmaconcentratie neemt niet significant toe na meervoudige doseringen (accumulatie factor bij een twee maal daagse dosering: 1.5). Distributie Het schijnbare verdelingsvolume is 10 liter. Plasma eiwitbinding is ongeveer 5%. Metabolisme Ofloxacine wordt minder dan 5% omgezet. De twee voornaamste metabolieten die in de urine gevonden worden zijn Ndesmethyl-ofloxacine en ofloxaine-n-oxide. Ofloxacine wordt in de gal gevonden als glucoronide. Eliminatie Eliminatie vindt voornamelijk plaats via de renale route, waarbij 80-90% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden wordt. De plasma eliminatie halfwaardetijd is uur, onafhankelijk van de dosering. 4. Patiënten met leverfunctiestoornissen Het is aanbevolen dat de maximale dagelijkse dosis van 400 mg ofloxacine niet mag worden overschreden, omdat er een kans is op verminderde excretie. 4.4 Waarschuwingen Ofloxacine dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met leverinsufficiëntie, omdat er schade aan de lever kan ontstaan. Er zijn gevallen gemeld van fulminante hepatitis met leverfalen als mogelijk gevolg (waaronder gevallen met fatale afloop) bij het gebruik van fluorchinolonen. Patiënten moeten geadviseerd worden met de behandeling te stoppen en contact op te nemen met hun arts, als er tekenen of symptomen optreden van een leveraandoening zoals anorexie, geelzucht, donkergekleurde urine, pruritus of een gevoelige buik 8

9 Pipemidinezuur Rubriek Pipram tabletten - SPC 5. Absorptie De absorptie van pipemidinezuur is snel: piekplasmaconcentraties worden bereikt binnen 1- uur. De maximale plasmaconcentratie na eenmalige toediening van 400 mg pipemidinezuur is - 3 µg/ml. Distributie Pipemidinezuur wordt voor 30% gebonden aan eiwit. Metabolisme Pipemidinezuur wordt voor meer dan 90% onveranderd uitgescheiden. Eliminatie De uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de nieren; de recovery in 4- uurs-urine bedraagt 50-60%; daarnaast wordt een gedeelte uitgescheiden via de faeces. Bij de gebruikelijke dagdosering van twee maal per dag 400 mg, varieert de concentratie van pipemidinezuur in de urine van µg/ml. 9

10 . Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("Ciprofloxacin"[Mesh] OR "Norfloxacin"[Mesh] OR "Ofloxacin"[Mesh] OR "Levofloxacin"[Mesh] OR "moxifloxacin" [Supplementary Concept] OR "Pipemidic Acid"[Mesh] OR "Ciprofloxacin"[tiab] OR "Norfloxacin"[tiab] OR "Ofloxacin"[tiab] OR "Levofloxacin"[tiab] OR "moxifloxacin" [tiab] OR "Pipemidic Acid"[ tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp/mj OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('ofloxacin'/exp OR 'ofloxacin' OR 'moxifloxacin'/exp OR 'moxifloxacin' OR 'pipemidic acid'/exp OR 'pipemidic acid' OR 'levofloxacin'/exp OR 'levofloxacin' OR 'ofloxacin':ab,ti OR 'moxifloxacin':ab,ti OR 'pipemidic acid':ab,ti OR 'levofloxacin':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=173 Embase: n=174 Titel en abstract gescreend (n=347) Aantal exclusies (n=36) Geen cirrose (n= 19) o Auto-immuunziekte (n=1) o Transplantatie (n=5) o Cholestatische leverziekte (n=) o Anders (n=11) Niet specifiek chinolon (n=183) DILI (n=3) Cel/mol.niveau (n=8) Anders (n=3) Dubbele publicaties verwijderd (n=9) Volledige artikelen geraadpleegd (n=10) Aantal exclusies (n=71) Niet specifiek chinolon (n=8) Andere uitkomst (n=6) Niet specifiek cirrose (n=) Niet te beoordelen (n=3) Niet beschikbaar (n=31) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=0 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=33) 10

11 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence Dixit; 00 Esposito; 1989 (from Montay; 1990) Frost; 1989 Design Clinical trial Clinical trial Clinical trial Reference Intervention Single dose of 500 mg ciprofloxacin per os Single dose of 500 mg ciprofloxacin 750 mg ciprofloxacin BID for 5 days Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks n=10 CTP-A CTP-B CTP-C No adverse effect was n=10 noticed in any subject Cmax (µg/ml).6±0.6.6±1.3 No significant Ratio 1 difference was AUC(0- )(µg.h/ml) 19.3± ±4.5 observed in any of the Ratio 1.13 PK-parameters No dosage adjustment tmax (h) 1.3± ±0.9 is required in hepatic t1/,e (h) 3.6±1. 3.±1.8 cirrhosis t1/,a (h) 0.7± ±0.9 n=7 n=8 n=5 n=6 t1/ was increased by Cmax (mg/l).35± ±049.33± ± % in patients with Ratio CTP-C compared with AUC(0-t) (mg.h/l) controls Ratio Original study not tmax (min) 81±70 86 ±58 84±53 80±48 available t1/ (h) Single dose PK n=7 n=7 a The disposition of ciprofloxacin is not Cmax (µg/ml) 3.49± ±0.81 significantly altered in AUC(0-t) (µg.h/ml) 16.18± ±7.07 patients with chronic Steady-state PK liver disease. Cmax (µg/ml) 3.67± ±1.0 Oxociprofloxacin was Ratio 1.13 formed in significantly AUC(0-t) (µg.h/ml) 19.5± ±6.59 smaller quantities in Ratio 1.09 the cirrhotic patients, tmax (h) 1.17± ±0.44 which confirms the CL/F (L/h) 39.78± ±13.39 observation that ClR (L/h) 13.7± ±4.7 persons with cirrhosis Varea/F (L/kg).81±0.58.8±0.58 have a reduced ability Ae, 0-1h (mg) 41.± ±106.5 to oxidize drugs by M1 Cmax (µg/ml) 0.06± ±0.03 means of the CYP-450 M1 AUC(0-t) (µg.h/ml) 0.38± ±0.17 mixed-function oxidase M Cmax (µg/ml) 0.6 ± ± 0. system M AUC(0-t) (µg.h/ml).34 ± ± 1.0 M3 Cmax (µg/ml) 0.37 ± ± 0.09* M3 AUC(0-t) (µg.h/ml).0 ± ± 0.46* Results are expressed as mean ±SD. t1/e= elimination half-life, t1/,a= absorption half-life, M=metabolite; M1= Desethylene ciprofloxacin, M= Sulfociprofloxacin, M3= Oxociprofloxacin, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. * p<0.05 in comparison with healthy controls a. Severity of cirrhosis not specified 11

12 Level of evidence 3 3 Orlando; 199 Silvain; 1989 Design Clinical trial Clinical trial Reference Intervention Single oral dose of 300 mg ofloxacin Single oral dose of 00 mg ofloxacin Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks n=8 n=8 (CTP A) Renal clearance of ofloxacin Cmax (mg/l) 3.4 ± ± 1.5 Ratio 1.38 AUC(0- ) (mg.h/l) 6.3 ± ± 4. Ratio 1. tmax (h).1 ± ± 0.7 t1/ (h) 4.9 ± ± 1.0** CL/F (ml/min.kg).9 ± ± 0.3 ClR (ml/min). ± ± 0.5 ClNR (ml/min) 0.68 ± ± 0.3 V/F (L/kg) 1.1 ± ± 0.3* 48-h urinary recovery (%) 75 ± 1 65 ± 10 correlated with the creatinine clearance in control subjects, but not in cirrhotic patients The prolonged t1/ is probably due to a decreased renal tubular secretion and/or a reduced plasma protein binding n=1 a No complications or side-effect were n=1 observed in patients and controls Plasma Ascites fluid during study Cmax (mg/l).6 (0.8) 3.6 (1.)** 1.6 (0.5) The decrease in CLR was unrelated Ratio 1.38 to CrCl and well correlated with urine flow. This suggests that an AUC(0- ) (mg.h/l) n.a (6.8) alteration in the tubular secretion of ofloxacin was mainly responsible for tmax (h) 0.8 (0.) 1.6 (1.4)** 7.1 (.6) the delayed elimination t1/ (h) 7.0 (1.4) 11.6 (3.4)** 15.4 (7.0) There was no correlation between all CL/F (ml/min) (43) 96 (48)** PK-parameters and serum levels of ClR (ml/min) 190 (5) 77 (59)** albumin, bilirubin or prothrombin ClNR (ml/min) 30 (3) 8 (5)** time V/F (L/kg) 1.8 (0.) 1. (0.4)** The extent of penetration was high 36-h urinary 88 (11) 64 (34)* (79±1%), estimated by the ratio of recovery (%) AUC0-36h peritoneal fluid/plasma Results are expressed as mean ±SD or (SD). t1/e= elimination halflife, t1/,a= absorption halflife, egmr= estimated geometric mean ratio, calculated by patients/healthy subjects function, n.a. = not available, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. * p<0.05; **p<0.01 in comparison with healthy controls a. all cirrhotic patients had ascites 1

13 Level of evidence Intervention Sambatakou; 001 Zapater; 009 Barth; 008 Design Clinical trial Clinical trial Openlabel study Reference 3 IV-gifts at 1h intervals of: 00 mg ciprofloxacin 300mg ciprofloxacin 400 mg ofloxacin 400 mg norfloxacin daily as SBP prophylaxis 400 mg moxifloxacin IV/day Results Results are expressed as mean±sd or as median (range) (study Barth). * p<0.05 in comparison with healthy controls Healthy controls Cirrhotic patients Serum n=3 Ascites fluid Cmax (µg/ml) AUC (mg.h/l) 3.6± ±4.01 tmax (h; range) 1 t1/ (h) 3.19±0.73.8±.1 n=6 Cmax (µg/ml).45± ±0.13 AUC (mg.h/l) 7.39± ±4.70 tmax (h) t1/ (h) 3.55± ±.17 n=6 Cmax (µg/ml) 8.86± ±.19 AUC (mg.h/l) 119.8± ±41.44 tmax (h) 1 t1/ (h) 9.45± ±7.1 Cmax (µg/ml) 1.0± ±0.3* Cmin (µg/ml) 0.±0.1 0.±0. Remarks No adverse effect or drug reactions were noted The Cmax of ciprofloxacin in serum was lower than that achieved after a IV dose of 400 mg in healthy volunteers and also lower than cirrhotics without ascites receiving a single 750 mg oral dose and 9 of these doses. Ciprofloxacin does not seem to produce adquate levels in the ascitic fluid and should be avoided Ofloxacin level achieved in the ascitic fluid were above the MIC90 of enterobacteri-aceae causing spontaneous bacterial peritonitis Other remarks: No controlgroup (-) n=31 (CTP B 18/ C 13) The peak AF/serum norfloxacin Serum Ascites fluid concentration relationship was 6.8% ± 45.1% Other remarks: No controlgroup (-) n=9 (CTP C) Overall tolerability of the treatment Serum Day 1 Day 3 was good. No serious adverse Cmax (mg/l) 3.7 (.8 4.) 3.9 (.9 4.1) events were observed. No patient 45.5 (38.1 had to be withdrawn from the study AUC0- (mg.h/l) 41.9 ( ) 6.) Main PK parameters were tmax (h) 1 (1 1) 1 (1 1) absolutely comparable with values 1.0 ( ) 10.4 (8.5 from literature; moxifloxacin is safe t1/ (h) 16.0) and no dosage adjusment is needed Cl (L) 10.0 ( ) 8.8 ( ) Median ratios of ascites/serum concentration varied between 0.6- Vss (L) ( ) ( ) 0.8 and are effective for E. Coli ( fold higher than MIC90) Ascites fluid C3 h (mg/l) 1.4 (1.0-.1).1 (1.7-.4) C6 h (mg/l) 1.3 (1.-1.8) 1.9 (1.5-.) Other remarks: No controlgroup (-) 13

14 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence 1 Cohen; 009 Intervention Chavez- Tapia; 009 Design AE=adverse event, OR= odds ratio Systematic review of 4 trials Systematic review of trials Patients Cirrhosis + ascites Cirrhosis + SBP Reference Norfloxacin prophylaxis for SBP Ofloxacin Ciprofloxacin Control Results Remarks Placebo or no treatment Cefotaxim Ceftazidime Secondary outcome: adverse events o 4 trials were retrevied in which 5 adverse events happenend in the norfloxacin group (n=160) vs. 0 in the control group (n=158). The pooled risk of adverse events among treated patients was not significantly greater than that among patients treated with either placebo or no treatment (risk ratio= 4.31 [ ]). The events included: nausea, hypersomnia, oro-oesophageal candidiasis, headache with fatigue, diarrhoea, skin rash and drug fever. Outcome: any adverse events o 1 trial [Navasa 1996] was retrevied in which adverse events happenend in the ofloxacin group (n=64) vs. in the cefotaxime group (n=59); There was no difference found in the presence of adverse events (Peto Odds ratio= 0.9 [ ]). Outcome: any adverse events o 1 trial [Angeli 006] was retrevied in which adverse events happenend in the ciprofloxacin group (n=61) vs. 1 in the cefotaxime group (n=55); No difference was found in the presence of adverse events (Peto OR 1.78, 95% CI 0.18 to 17.48). Study from Navasa reported 0 AEs in ofloxacin group, difference is probably the vomiting events (n= in O group) Only 1 trial found per comparison (-) 14

15 Level of evidence Mostafa; 015 Lontos; 014 Kemp; 009 Fernandez; 007 Design Intervention Singleblind Open with 1 year follow-up Randomized crossover trial with 1 year follow-up Patients Cirrhosis + ascites Cirrhosis + ascites + high risk SBP a Cirrhosis + clinical significant portal hypertension b (n=16; mean CTP score was 6.3±0.5) Cirrhosis + ascites (fluid protein level <15 g/l) + (impaired renal b or severe hepatic Reference Norfloxacin 400 mg/day for 6 months (n=30; CTP C) Norfloxacin 400 mg/day (n=40; CTP B/C 9/31) Norfloxacin 400 mg BID Control Results Remarks Rifaximin 800 mg/day for 6 months (n=40; CTP C) Trimethoprim/ sulfamethoxazole (160/800 mg daily) (n=40; CTP B/C 5/35) Placebo Cross-over after 4 weeks of treatment Norfloxacin 400 mg/day (n=35; mean CTP score Placebo (n=33; mean CTP score: 10.4±1.5) No serious adverse reactions were reported in both groups. There were only minor adverse effects reported with patients on norfloxacin; 3 patients had nausea (10%) and patients had headache (6.6%). These adverse effects were symptomatically treated and they disappeared as revealed during patient follow-up. On the other hand, patients on rifaximin did not report any adverse effects. There were 17 adverse events during the study (N vs T- S: 17.5% vs 5.0%, P = 0.59).3 patients had stopped N therapy during the study period, of whom did so at the patient s own request, for reasons unrelated to the side effects as deemed by the investigators. In the single case of paranoid delusions the patient also had severe chronic hepatic encephalopathy. No side effects to drug therapy were noted in the study group and no serious adverse events were recorded 3 patients receiving norfloxacin and 1 receiving placebo abandoned the study No side effects related to norfloxacin or placebo were observed. Other remarks: Unclear number of patients in norfloxacin group (n=5 or 30?) failure d ) 9.9±1.5) SBP= spontaneous bacterial peritonitis; a. a high risk of SBP was defined as a presence of at least one of the following factors: (i) a history of SBP; (ii) ascitic protein concentration of <15 g/l; or (iii) serum bilirubin of >43 μmol/l, b. Clinical significant portal hypertension: hepatic venous pressure gradient (HVPG) 1 mmhg, c. impaired renal function = serum creatinine level 1. mg/dl, Blood Urea Nitrogen test (BUN) 5 mg/dl or serum sodium level 130 meq/l. d. Severe liver failure= CTP-score 9 with serum bilirubin level 3 mg/dl. 15

16 Level of evidence Alvarez; 005 Fernandez; 006 Bauer; 00 Sàbat; 1998 Grange; 1998 Ginés; 1990 Design Open with 1 year follow-up Doubleblind placebocontrolled trial Patients Cirrhosis + ascites + high risk SBP a Advanced cirrhosis b + upper gastrointestinal hemorrhage Cirrhosis + episode of SBP Cirrhosis + gastrointestinal hemorrhage + (ascites/encephalopathy/ shock) (n=56) Cirrhosis + lowprotein ascites (<15 g/l) Cirrhotic patients recoverd from an episode of SBP (n=80) Reference Intervention 400 mg norfloxacin daily (n=3; CTP A/B/C 1/10/1) Oral norfloxacin 400 mg BID during 7 days (n=57; CTP B/C 47/53%) 400 mg norfloxacin per os daily (n=40; mean CTP score 10.4±0.1) Norfloxacin 400 mg BID orally for 7 days (n=; CTP A/B/C 0/18/4) Norfloxacin 400 mg/day oral (n=53) for 6 months Long-term administration of norfloxacin 400 mg/day (n=40) Control Results Remarks 800/160 mg trimethoprim/ sulfametho-xazole 5 days a week (n=5; CTP A/B/C 0/8/17) IV ceftriaxone 1 g/day during 7 days (n=54; CTP B/C; 46/54%) Rufloxacin day 1, 4,7 and at weekly intervals thereafter (n=39; mean CTP score 10.9±0.1) Intervention + ceftriaxon IV g/day for 3 days (n=4; CTP A/B/C 4/13/7) Placebo (n=54) for 6 months Long-term placebo treatment (n=40) Adverse effects occurred only in patients using T/S No adverse effects related to norfloxacin or ceftriaxone administration were observed during the study period. Drug administration was stopped because of side effects in 3 patients from norfloxacin group (severe diarrhea, granulocytopenia, urticaria) and 3 patients from rufloxacingroup (nausea and vomiting, headache). All side effects disappeared on discontinuation of the drugs. 10 patients were excluded because of communityacquired infection, surgery, or death within the first 4 h. We did not observe any side effect attributable to norfloxacin or ceftriaxone Side effects (nausea in one case, hypersomnia in one case) requiring the withdrawal of treatment occurred in two patients in the norfloxacin group. 1 patient receiving norfloxacin and 3 receiving placebo abandoned the study Side effects related to norfloxacin were observed in only one patient. An oral and esophageal candidiasis developed in this patient 7 months after norfloxacin administration began, but it was resolved with oral nystatin treatment. Randomisation not mentioned Severity of cirrhosis not mentioned BID= twice daily, SBP= spontaneous bacterial peritonitis, T/S= trimethoprim/sulfamethoxazole, a. a high risk of SBP was defined as a presence of at least one of the following factors: (i) a history of SBP; (ii) ascitic protein concentration of 1 g/dl; or (iii) serum bilirubin of.5 mg/dl. b. advanced cirrhosis= the presence of or more of the following signs: severe malnutrition, serum bilirubin 3 mg/dl, ascites, and hepatic encephalopathy (grade 1 or more) 16

17 Level of evidence Reference Téllez- Ávila; 013 Kim; 011 Angeli; 006 Hsieh; 1998 Rolachon; 1995 Design Patients Intervention Control Results Remarks Cirrhosis Decompensated cirrhosis + hematemesis and/or melena Cirrhosis + diagnosis of SBP Cirrhosis + upper gastrointestinal bleeding (n=10) Cirrhosis + ascites with fluid protein level 15 g/l (n=60) Ciprofloxacin 500 mg/day orally (n=49; CTP A/B/C 7/31/11) for one month Oral ciprofloxacin 500 mg BID for 7 days (n=50; mean CTP-score 8.5±1.7) Ciprofloxacin IV 00 mg BID a, switched to oral 500 mg BID b when infection improved (n=61; CTP B/C 9/5) Ciprofloxacin 500 mg BID during 7 days (n=60; CTP A/B/C 5/33/) 750 mg ciprofloxacin per os once a week for 6 weeks (n=8; CTP A/B/C 0/17/11) Placebo (n=46; CTP A/B/C 7/31/8) for one month Ceftriaxone IV g for 7 days (n=63; mean CTP-score 8.7± 1.7) Ceftazidime IV g BID, 1 g BID or 1 g/day depending on creatinine (n=55; CTP B/C 11/44) Placebo during 7 days (n=60; CTP A/B/C 6/31/3) Placebo (n=3; CTP A/B/C 1/18/13) 5 patients in the ciprofloxacin group had nausea transiently but none of them required to stop medication. There were no complications directly related to the use of ciprofloxacin or placebo. No adverse effects related to ciprofloxacin or ceftriaxone administration were observed during the study period. Adverse effects: ciprofloxacin n= (3.3%) and ceftazidime n=1 (1.8%) During the study period, no major side effects that could be attributable to oral ciprofloxacin were noted, except occasional nausea and vomiting. Adverse effects (headache, vertigo) requiring the withdrawal of treatment occurred in 1 patient in the placebo group, and 4 patients were lost to follow-up (ciprofloxacin group n = 1, placebo group n = 3). BID= twice daily, a. 00 mg/day for patients with serum creatinine levels >.5 mg/dl b. 50 mg BID for serum creatinine levels >.5 mg/dl Adverse effects not specified 17

18 Level of evidence 4 Grange; 004 Navasa; 1996 Blaise; 1994 Takada; 1993 Design Patients Intervention Control Results Remarks Clinical trial Cirrhosis + suspicion of infection (n=143; 65% CTP C) Cirrhosis + uncomplicatied SBP a Cirrhosis + upper gastrointestinal hemorrhage Cirrhosis (n=4)/ chronic active hepatitis (n=5) Moxifloxacin 400 mg/day PO or IV (n=76) Ofloxacin (dosage according to renal function) b (n=64) 400 mg ofloxacin per day during 10 days, first IV than per os (n=46; CTP A/B/C 0/11/35) Various doses of ofloxacin (100 mg- 900mg/day) for 1-8 weeks Reference Amoxicillinclavulanate 100 mg IV TID or 65 mg PO TID (n=67) Cefotaxim (dosage according to renal function) b (n=59) Only antibiotics if infection occurred (n=45; CTP A/B/C 0/9/36) No hepatic failure or liver damage was reported as drug-related event in either of the treatment groups. A descriptive analysis of QT interval changes confirmed the known potential of moxifloxacin to prolong QT interval with a tendency to more pronounced prolongation under IV compared with PO. The only adverse effects related to antibiotic administration were two hypersensitivity reactions observed in the cefotaxime group. No adverse reactions were recorded with antibiotic prophylaxis. Abstract Severity of cirrhosis not mentioned Not placebocontrolled were found in three patients. TID=three times daily; a. no septic shock, grade II IV hepatic encephalopathy, serumcreatinine level of >3mg/dL, and gastrointestinal hemorrhage or ileus b. Ofloxacin was administered at a dose of 400 mg/1 h, 00 mg/1 h, 00 mg/4 h, or 100 mg/4 h when the serum creatinine level was <1.5 mg/dl, mg/dl,.1.5 mg/dl, or >.5 mg/dl, respectively. The corresponding doses of cefotaxime were g/6 h, 1 g/6 h, 1 g/8 h, or 1 g/1 h, respectively. - No apparent side effects were observed during the ofloxacin administration in the dose less than 600 mg. Administration of 900 mg ofloxacin was tried in 4 patients; however, unpleasant side effects, such as diarrhea, severe anorexia and anosmia, Dosage unclear Not all cirrhotics (-) no details on severity of cirrhosis 18

19 Level of evidence Kim; 009 Chang; 008 Mofredj; 00 Casereport Romero- Gómez; 1999 Design Patients Intervention Control Results Remarks Reference Casereport Casereport Casereport 59-yr-old patient with cirrhosis (CTP C) 77-yr-old patient with cirrhosis, presenting with a cellulitis 35-yr-old cirrhotic patient admitted due to variceal bleeding and shock 58-yr-old cirrhotic patient suffering from variceal bleeding Ciprofloxacin 1 g/day for renal abscess during 5 days, followed by 400mg/day IV during 10 days and 1 g orally for 6 days Cefazolin was switched to moxifloxacin 400 mg/day IV Oral norfloxacin BID was started as SBP prophylaxis IV ofloxacin was switched to oral norfloxacin 400 mg BID At admission, the patient was confused, irritable and inattentive. She continually knocked her neck and shook her left extremities as if dancing, but the movements were involuntary. Ciprofloxacin and metronidazole were discontinued on the 3rd hospital day due to potential neurological adverse effects causing hemiballism, and treatment of the renal abscess was switched to cefotaxime Her mental status began to recover and the frequency of ballistic movements gradually decreased within 6 days after discontinuation of ciprofloxacin. On day 3 of hospitalization, leukopenia (WBC count /μl) with neutropenia (ANC /μl) was noted, which became worse over the following days Moxifloxacin-related neutropenia was suspected and the drug was withdrawn On hospital days 6 and 7, leukopenia and neutropenia improved gradually On the following days, the granulocytic series showed a moderate increase in eosinophils, reaching a concentration of /mm 3 (normal 0.5) on day 8. Norfloxacin was withdrawn on day 8. Eosinophilia progressively decreased. Five days after the switch, jaundice was found and biochemical measurements showed: AST 11 U/L, ALT 14 U/L, AP 191 U/L, GGT 39 U/L, and total bilirubin 14.9 mg/dl. Norfloxacin treatment was stopped and one month later the patient was asymptomatic, with normal liver function test except for mild bilirubin increase and compensated cirrhosis First report of norfloxacin induced cholestatic hepatitis in patients with liver cirrhosis. We present this hemiballism case as a very rare neurological adverse effect of ciprofloxacin (and not metronidazole) in a cirrhotic patient, who has generally reduced capacity of drug metabolism. Applying the Naranjo probability scale, we determined that the patient s neutropenia was probably related to moxifloxacin. Patient was also using other drugs however, the Naranjo probability scale score was highest for norfloxacin 19

20 Uitkomsten reviews Level of evidence 5 5 Reference Outcome Expert opinion Runyon; 01 AASLD recommendations Ginès; 010 EASL clinical practice guidelines 5 Dever; 015 Ofloxacin Norfloxacin Ciprofloxacin/ ofloxacin Norfloxacin Pharmacokinetic parameters Safety Oral ofloxacin (400 mg twice per day) can be considered a substitute for intravenous cefotaxime in inpatients without prior exposure to quinolones, vomiting, shock, grade II (or higher) hepatic encephalopathy, or serum creatinine greater than 3 mg/dl. (Class IIa, Level B) Intravenous ceftriaxone for 7 days or twicedaily norfloxacin for 7 days should be given to prevent bacterial infections in patients with cirrhosis and gastrointestinal hemorrhage. (Class I, Level A). Perhaps parenteral antibiotic, while the patient is bleeding and oral antibiotic after oral intake is resumed, for a total of 7 days, is a practical treatment regimen Patients who have survived an episode of spontaneous bacterial peritonitis (SBP) should receive long-term prophylaxis with daily norfloxacin (or trimethoprim/sulfamethoxazole). (Class I, Level A) In patients with cirrhosis and ascites, longterm use of norfloxacin (or trimethoprim/sulfamethasoxazole) can be justified if the ascitic fluid protein<1.5 g/dl along with impaired renal function (creatinine 1., BUN 5 or serum Na 130) or liver failure (Child score 9 and bilirubin 3. (Class I, Level A) Since the most common causative organisms of SBP are Gram-negative aerobic bacteria, such as E. coli, the first line antibiotic treatment are third-generation cephalosporins (Level A1). Alternative options include amoxycillin/clavulanic acid and quinolones such as ciprofloxacin or ofloxacin. However, the use of quinolones should not be considered in patients who are taking these drugs for prophylaxis against SBP, in areas where there is a high prevalence of quinoloneresistant bacteria or in nosocomial SBP (Level B1). In patients with gastrointestinal bleeding and severe liver disease ceftriaxone is the prophylactic antibiotic of choice, whilst patients with less severe liver disease may be given oral norfloxacin or an alternative oral quinolone to prevent the development of SBP (Level A1). One double-blind, placebo-controlled, randomized trial performed in patients with severe liver disease with ascitic fluid protein lower than 15 g/l and without prior SBP showed that norfloxacin (400 mg/day) reduced the risk of SBP and improved survival. Therefore, these patients should be considered for long-term prophylaxis with norfloxacin (Level A1). Patients who recover from an episode of SBP have a high risk of developing recurrent SBP. In these patients, the administration of prophylactic antibiotics reduces the risk of recurrent SBP. Norfloxacin (400 mg/day, orally) is the treatment of choice (Level A1). Alternative antibiotics include ciprofloxacin (750 mg once weekly, orally) or cotrimoxazole (800 mg sulfamethoxazole and 160 mg trimethoprim daily, orally), but evidence is not as strong as that with norfloxacin (Level A). Fluoroquinolones have comparable ascitic fluid penetration to cephalosporins. Levofloxacin has shown similar efficacy compared to (cefotaxime and cefepime) at providing E. coli coverage [71% vs. (8%)] and coagulasenegative Staphylococcus coverage [90% vs. (44%)] in patients with SBP not receiving fluoroquinolone prophylaxis. In patients with penicillin allergy who are not receiving long-term fluoroquinolone therapy, levofloxacin is a reasonable and safe alternative treatment for SBP. Oral fluoroquinolones are generally acceptable for uncomplicated SBP (i.e. absence of sepsis and patients at risk for aspiration). Fluoroquinolones have excellent oral bioavailability ranging from 70% for ciprofloxacin to 95% for levofloxacin.116 In a randomised controlled trial, oral ofloxacin and IV cefotaxime resolved SBP at the same rate (84% vs. 85%) respectively. 0

21 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Dixit R, et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin in patients with liver cirrhosis. Indian J Gastroenterol 00 1(). Montay G, et al. Pharmacokinetics of fluoroquinolones in hepatic failure. J of Antimicrob Chemotherap Suppl B 3. Frost RW, et al. The effect of cirrhosis on the steady-state pharmacokinetics of oral ciprofloxacin. Clin Pharmacol Therap (6) 4. Silvain C, et al. Oral pharmacokinetics and ascitic fluid penetration of ofloxacin in cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol (3) 5. Sambatakou H, et al. Pharmacokinetics of fluoroquinolones in uncompensated cirrhosis: the significance of penetration in the ascitic fluid. Int J Antimicrob Agents (5) 6. Zapater P, et al. Norfloxacin modulates the inflammatory response and directly affects neutrophils in patients with decompensated cirrhosis. Gastroenterol (5) 7. Barth J, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of intravenous moxifloxacin in patients with severe hepatic impairment. Journal Antimicrob Chemother 008 6(3) 8. Cohen MJ, et al. Antibiotic prophylaxis for spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites, without gastro-intestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev (009). 9. Chavez-Tapia NC, et al. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews Mostafa T, et al.the efficacy and the immunomodulatory effect of rifaximin in prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic Egyptian patients. Turk j gastroenterol 015 6() 11. Lontos S, et al. A randomized controlled study of trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin for the prevention of infection in cirrhotic patients. J Dig Dis (5) 1. Kemp W, et al. Norfloxacin treatment for clinically significant portal hypertension: results of a randomised double-blind placebo-controlled crossover trial. Liver Int 009 9(3) 13. Fernandez J, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterol (3) 14. Alvarez, Roberto Fiolic, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin in the prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Arquivos de gastroenterologia 4.4 (005): Fernández, Javier, et al. Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology (006): Bauer T, et al. Daily norfloxacin is more effective than weekly rufloxacin in prevention of spontaneous bacterial peritonitis recurrence. Dig Dis Sci 00 47(6) 17. Sàbat M, et al. Parenteral antibiotic prophylaxis of bacterial infections does not improve costefficacy of oral norfloxacin in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterology (1) 18. Grangé JD, et al. Norfloxacin primary prophylaxis of bacterial infections in cirrhotic patients with ascites: a double-blind randomized trial. J Hepatol (3) 19. Ginés P, et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial. Hepatol (4 Pt 1) 0. Téllez-Ávila F, et al. Primary prophylaxis with ciprofloxacin in cirrhotic patients with ascites: a randomized, double blind study. Ann Hepatol (1) 1. Kim B, et al. Increased intestinal permeability as a predictor of bacterial infections in patients with decompensated liver cirrhosis and hemorrhage. J Gastroenterol Hepatol 011 6(3) Angeli P, et al. Switch therapy with ciprofloxacin vs. intravenous ceftazidime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: similar efficacy at lower cost. Alim Pharmacol Therap 006 3(1) 3. Hsieh WJ, et al. The effect of ciprofloxacin in the prevention of bacterial infection in patients with cirrhosis after upper gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol (6) 4. Rolachon A, et al. Ciprofloxacin and long-term prevention of spontaneous bacterial peritonitis: results of a prospective controlled trial.hepatol 1995 (4 Pt 1) 5. Grange JD, et al. Randomized, comparative study of moxifloxacin versus amoxicillin-clavulanate in the treatment of bacterial infections in cirrhotic patients. Hepatol (4):631A 6. Navasa M, et al. Randomized, comparative study of oral ofloxacin versus intravenous cefotaxime in spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterol (4): Blaise M, et al. Systemic antibiotic therapy prevents bacterial infection in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology (1 Pt 1) 8. Takada A, et al. Effects of ofloxacin for type C hepatitis Int Hepatol Com (5): Kim S, et al. A case of hemiballism as a rare side effect of ciprofloxacin in a patient with liver cirrhosis. Chemotherapy (4) 30. Chang CM, et al. Moxifloxacin-associated neutropenia in a cirrhotic elderly woman with lower extremity cellulitis. Ann Pharmacotherap 008 4(4) 31. Mofredj A, et al. Norfloxacin-induced eosinophilia in a cirrhotic patient. Ann Pharmacotherap 00 36(6) 3. Romero-Gómez M, et al. Norfloxacin-induced acute cholestatic hepatitis in a patient with alcoholic liver cirrhosis. Am J Gastroenterol (8) 33. Runyon, Bruce A. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: update 01. AASLD Practice Guideline, AASLD (01). 34. Ginès P, et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol (3): Dever JB, et al. Review article: spontaneous bacterial peritonitis--bacteriology, diagnosis, treatment, risk factors and prevention. Alim Pharmacol Therap (11):