Beoordelingsrapport COX-2-remmers

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport COX-2-remmers Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Child-Pugh A+B+C: Celecoxib: onveilig Etoricoxib: onveilig Parecoxib: onveilig Dosering: Toelichting: Geen doseeradvies (onveilig) Niet-selectieve NSAID s moeten met name vanwege de negatieve effecten op de nierfunctie vermeden worden bij patiënten met cirrose. Over selectieve NSAID s (COX-2-remmers) is veel minder bekend en de resultaten zijn tegenstrijdig. Daarom worden, in overeenstemming met het expertpanel, ook de COX-2-remmers allemaal als onveilig beoordeeld bij alle Child-Pugh klassen. Samenvatting literatuur Overwegingen Celecoxib is onderzocht bij tenminste 142 cirrotische patiënten (Child-Pugh A+B) in 5 studies (bewijsniveau 2-4). Hoewel twee studies lijken te wijzen op relatieve veiligheid van celecoxib, wordt er wel een achteruitgang in de nierfunctie gemeten bij enkele patiënten. Met celecoxib is in één retrospectieve studie geen verhoogd risico op hoge maagdarmbloedingen gevonden in vergelijking met patiënten zonder levercirrose. In een andere retrospectieve studie werd dit weer wel gevonden. Vanwege de beperkte, tegenstrijdige literatuur en de bekende risico s bij NSAID s, krijgt celecoxib de classificatie onveilig bij Child-Pugh A, B en C. Etoricoxib is onderzocht in tenminste 27 patiënten met cirrose (CTP A+B), waarbij ook tegenstrijdige gegevens over de effecten op de nierfunctie werden gevonden (3 studies, bewijsniveau 3). Een studie vond geen verandering in serumcreatinine, maar wel een stijging van het ureum. En in een andere studie trad er acuut nierfalen op bij etoricoxib-gebruik door een cirrotische patiënt. Ook etoricoxib krijgt de classificatie onveilig bij alle Child-Pugh klassen. Met parecoxib zijn geen studies uitgevoerd, in de SPC wordt wel melding gedaan van acuut nierfalen bij gebruik. Omdat de groep NSAID s een risico vormen voor patiënten met levercirrose, is ervoor gekozen om ook dit middel als onveilig te classificeren zolang er nog onvoldoende gegevens over de COX-2 remmers bekend zijn. Farmacokinetische gegevens Absorptie: Celecoxib en etoricoxib worden beide goed geabsorbeerd. Uit de SPC-tekst blijkt dat de C max van celecoxib toeneemt bij patiënten met CTP A met 53% en bij CTP B 41% ten opzichte van gezonde controles. Uit een farmacokinetische studie met etoricoxib blijkt dat de C max vergelijkbaar is bij patiënten met CTP A en B en gezonde controles. Parecoxib wordt alleen intraveneus en intramusculair toegepast. Distributie: Alle COX-2-remmers worden sterk gebonden aan plasma-eiwitten (>91%). In een studie wordt de plasma-eiwitbinding van etoricoxib getest bij patiënten met cirrose. In deze studie werd geen klinisch relevante verandering waargenomen ten opzichte van gezonde vrijwilligers (90% binding bij CTP A en B, versus 92% bij controle). Metabolisme: COX-2-remmers worden uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Celecoxib door CYP2C9, etoricoxib met name door CYP3A4 en parecoxib door CYP2C9 en CYP3A4. Parecoxib is een pro-drug, die na opname via enzymatische hydrolyse in de lever omgezet wordt in de werkzame metaboliet valdecoxib. Deze omzetting blijkt niet beïnvloed te worden door leverfunctiestoornissen. Eliminatie: Etoricoxib en valdecoxib worden met name via de urine uitgescheiden (±70%). Celecoxib wordt voor een groot deel met de feces geklaard (±57%). Deze klaring bleek met 22% verminderd te zijn bij patiënten met CTP A en met 63% bij patiënten met CTP B. Blootstelling: De blootstelling aan celecoxib tijdens steady-state blijkt met 40% verhoogd te zijn bij patiënten met CTP A en met 180% bij patiënten met CTP B in vergelijking met gezonde controles. De fabrikant raadt op basis hiervan een halvering van de dosering aan bij patiënten met CTP B. De blootstelling aan etoricoxib tijdens steady-state is met 16% verhoogd bij patiënten met CTP A en deze behoeven volgens de fabrikant geen dosisaanpassing. Bij patiënten met CTP B die 60 mg om de dag kregen werd een vergelijkbare blootstelling bij steady-state gevonden als bij gezonde controles die 60 mg elke dag kregen. Dit raadt de fabrikant ook aan als dosering. 1

2 Ook de fabrikant van parecoxib raadt een dosisreductie van 50% aan bij patiënten met CTP B op basis van een verhoogde blootstelling (+130%) in vergelijking met gezonde controles. Bij CTP A-patiënten werden geen dosisreducties aanbevolen. Veiligheid Niet-selectieve NSAID s staan bekend om het risico op nierfunctiestoornissen en maagdarmbloedingen. Met de COX-2-remmers is veel minder onderzoek gedaan en de meeste resultaten zijn tegenstrijdig. Twee studies onderzochten het risico op nierfunctiestoornissen bij gebruik van celecoxib door cirrotische patiënten (CTP A+B). Beiden vonden geen significante veranderingen in het creatinine gehalte of de GFR. Wel vond één van deze studies in 4 van de 9 patiënten een meer dan 20% verlaging van de GFR. Met etoricoxib is in één studie tijdens 21 dagen doseren geen verandering in het serum creatinine opgetreden, wel steeg het ureum gehalte met 50%. In een andere studie werd acuut nierfalen gemeld bij etoricoxib gebruik door een cirrotische patiënt. Met parecoxib is geen onderzoek gedaan, wel vermeldt de SPC-tekst dat acuut nierfalen gemeld is tijdens het gebruik. Het kinetische onderzoek uit de SPC geeft geen gegevens over de veiligheid. Het risico op hoge maagdarmbloedingen werd in een studie met celecoxib onderzocht, waarbij het risico bij patiënten met cirrose niet verhoogd was. Tenslotte is er één case-report gevonden waarin een cholestase door celecoxib wordt beschreven bij een patiënt met cirrose. 2

3 Beoordelingsrapport COX-2-remmers 1. Farmacokinetische gegevens Celecoxib Section Celebrex 100 mg, capsule, hard SPC Absorptie F: tmax: 2-3 u Celecoxib wordt goed geabsorbeerd. Piekplasmaconcentraties worden na ongeveer twee tot drie uur bereikt. Inname met voedsel (vetrijke maaltijd) vertraagt de absorptie van celecoxib met ongeveer 1 uur, wat resulteert in een Tmax van ongeveer 4 uur en doet de biologische beschikbaarheid met ongeveer 20% toenemen Distributie fb: 97% Vd: 400 L De plasma-eiwitbinding is ongeveer 97% bij therapeutische plasmaconcentraties. Het geneesmiddel wordt niet bij voorkeur gebonden aan erytrocyten. Metabolisme M:>99% Lever: CYP2C9 De afbraak van celecoxib wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450 2C9. In het menselijk plasma werden drie metabolieten geïdentificeerd die inactief zijn als COX-1- of COX-2-remmers, te weten een primaire alcohol, het overeenkomende carboxylzuur en zijn glucuronideconjugaat. Eliminatie t1/2: 8-12 uur HE: 57% RE: 27% De eliminatie van celecoxib is voornamelijk een gevolg van metabolisme. Minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. De interindividuele variatie in blootstelling bedraagt ongeveer een factor 10. Celecoxib vertoont een dosis- en tijdsonafhankelijke farmacokinetiek binnen het therapeutische dosisbereik. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 8-12 uur. Steady-state plasmaconcentraties worden na 5 behandeldagen bereikt. Leverinsufficiëntie Patiënten met een milde leverinsufficiëntie vertoonden in vergelijking tot vrijwilligers met een normale leverfunctie een gemiddelde toename van 53% in de C max en 26% van de AUC van celecoxib. In patiënten met een matige leverinsufficiëntie bedragen deze waarden respectievelijk 41% en 146%. De metabole capaciteit in patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie correleerde het beste met de albumine waarden. In patiënten met matige leverinsufficiëntie (serum albumine g/l) dient de behandeling met celecoxib met de helft van de aanbevolen dosering te worden gestart. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (serum albumine< 25 g/l) zijn niet onderzocht en het gebruik van celecoxib in deze patiëntengroep is gecontra-indiceerd. NSAID s, waaronder celecoxib, kunnen renale toxiciteit veroorzaken. In klinisch onderzoek waren de renale effecten van celecoxib gelijk aan die van de NSAID s die in de studie als comparator werden toegepast. Patiënten die het grootste risico lopen op renale toxiciteit zijn patiënten met een verminderde nierfunctie, hartfalen, leverfunctiestoornis, patiënten die diuretica, ACE-remmers, angiotensine-iireceptorantagonisten gebruiken en ouderen. Deze patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met celecoxib FDA-Label celecoxib capsule SYDON LABS LLC The V d at steady state (V/F) is approximately 400 L, suggesting extensive distribution into the tissues. Following a single oral dose of radiolabeled drug, approximately 57% of the dose was excreted in the feces and 27% was excreted into the urine. A pharmacokinetic study in subjects with mild (CTP A) and moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment has shown that steadystate celecoxib AUC is increased about 40% and 180%, respectively, above that seen in healthy control subjects. Therefore, the daily recommended dose of celecoxib capsules should be reduced by approximately 50% in patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) have not been studied. The use of celecoxib in patients with severe hepatic impairment is not recommended. 3

4 Etoricoxib Section ARCOXIA 30 mg filmomhulde tabletten - SPC Absorptie F: 100% tmax: 1 uur Cmax: 3,6 g/ml Oraal toegediend etoricoxib wordt goed geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 100 %. Na toediening van 120 mg eenmaal daags tot de steady-state werd bereikt, bleek de piekplasmaconcentratie (geometrisch gemiddelde C max=3,6 g/ml) ongeveer één uur (t max) na toediening aan nuchtere volwassenen bereikt te worden. De geometrisch gemiddelde area under the curve (AUC 0-24u) was 37,8 g uur/ml. De farmacokinetiek van etoricoxib is over het klinisch doseringsbereik lineair Distributie fb: 92% Vd: 120 L Etoricoxib wordt in concentraties van 0,05 tot 5 g/ml voor ongeveer 92 % aan de menselijke plasmaeiwitten gebonden. Het verdelingsvolume bij steady-state (V dss) is bij mensen ongeveer 120 l. Metabolisme M: >99% Lever: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19 Etoricoxib wordt bijna volledig gemetaboliseerd waarbij < 1 % van de dosis in de urine als onveranderd geneesmiddel wordt teruggevonden. De belangrijkste metabole route, namelijk de omzetting in het 6 - hydroxymethylderivaat, wordt gekatalyseerd door CYP-enzymen. CYP3A4 lijkt bij te dragen tot het metabolisme van etoricoxib in vivo. Uit in vitro-onderzoek blijkt dat CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 en CYP2C19 ook de belangrijkste metabole pathway kunnen katalyseren, maar de kwantitatieve rol ervan in vivo is niet onderzocht. Er zijn bij de mens 5 metabolieten geïdentificeerd. De belangrijkste metaboliet is de 6 - carboxylzuurderivaat van etoricoxib dat gevormd wordt door verdere oxidatie van de 6 - hydroxymethylderivaat. Deze belangrijkste metabolieten vertoonden geen meetbare activiteit of waren slechts zwak actief als COX-2-remmers. Geen van deze metabolieten remde COX-1. Eliminatie t1/2: 22 uur HE: 20% RE: 70% Na toediening van een eenmalige intraveneuze dosis 25 mg radioactief gemerkt etoricoxib aan gezonde vrijwilligers werd 70 % van de radioactiviteit in de urine teruggevonden en 20 % in de feces, meestal als metabolieten. Minder dan 2 % werd als onveranderd geneesmiddel teruggevonden. De eliminatie van etoricoxib vindt bijna uitsluitend door metabolisme plaats gevolgd door uitscheiding via de nieren. Na eenmaaldaagse toediening van 120 mg etoricoxib wordt de steadystate binnen 7 dagen bereikt, met een accumulatieratio van ongeveer 2, wat overeenkomt met een halfwaardetijd van ongeveer 22 uur. De plasmaklaring wordt na een intraveneuze dosis van 25 mg geschat op ongeveer 50 ml/min. Leverinsufficiëntie Patiënten met lichte leverdisfunctie (Child-Pugh-score 5-6) die eenmaal daags een dosis van 60 mg etoricoxib kregen, hadden een ongeveer 16% hogere gemiddelde AUC dan gezonde personen die dezelfde dosis kregen. Patiënten met matige leverdisfunctie (Child-Pugh-score 7-9) die om de dag 60 mg etoricoxib kregen, hadden een gemiddelde AUC die overeenkwam met gezonde personen die 60 mg eenmaal per dag kregen; etoricoxib 30 mg eenmaal daags is in deze populatie niet onderzocht. Er zijn geen klinische of farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige leverdisfunctie (ChildPugh-score 10) Bij patiënten met lichte leverdisfunctie (Child-Pugh-score 5-6) mag, ongeacht de indicatie, de dosering van 60 mg eenmaal daags niet worden overschreden. Bij patiënten met matige leverdisfunctie (ChildPugh-score 7-9) mag, ongeacht de indicatie, de dosering van 30 mg eenmaal daags niet worden overschreden. FDA-Label No label available 4

5 Parecoxib Section Dynastat 40 mg powder for solution for injection- EPAR Absorption F: - tmax: 0,5-1 u Following IV or IM injection, parecoxib is rapidly converted to valdecoxib, the pharmacologically active substance, by enzymatic hydrolysis in the liver. Steady state plasma concentrations of valdecoxib were reached within 4 days with twice daily dosing. Following single IV and IM doses of parecoxib 20 mg, C max of valdecoxib is achieved in approximately 30 minutes and approximately 1 hour, respectively. Exposure to valdecoxib was similar in terms of AUC and C max following IV and IM administration. Exposure to parecoxib was similar after IV or IM administration in terms of AUC. Average C max of parecoxib after IM dosing was lower compared to bolus IV dosing, which is attributed to slower extravascular absorption after IM administration. These decreases were not considered clinically important since C max of valdecoxib is comparable after IM and IV parecoxib administration. Distribution fb: 98% Vd: 55 L The volume of distribution of valdecoxib after its IV administration is approximately 55 litres. Plasma protein binding is approximately 98% over the concentration range achieved with the highest recommended dose, 80 mg/day. Valdecoxib, but not parecoxib, is extensively partitioned into erythrocytes. Metabolism M: ja Pro-drug: ja Lever: ja Parecoxib is rapidly and almost completely converted to valdecoxib and propionic acid in vivo with a plasma half-life of approximately 22 minutes. Elimination of valdecoxib is by extensive hepatic metabolism involving multiple pathways, including cytochrome P 450 (CYP) 3A4 and CYP2C9 isoenzymes and glucuronidation (about 20%) of the sulphonamide moiety. A hydroxylated metabolite of valdecoxib (via the CYP pathway) has been identified in human plasma that is active as a COX-2 inhibitor. It represents approximately 10% of the concentration of valdecoxib; because of this metabolite s low concentration, it is not expected to contribute a significant clinical effect after administration of therapeutic doses of parecoxib. Elimination t1/2: 8 u HE: + RE: 70% Valdecoxib is eliminated via hepatic metabolism with less than 5% unchanged valdecoxib recovered in the urine. No unchanged parecoxib is detected in urine and only trace amounts in the faeces. About 70% of the dose is excreted in the urine as inactive metabolites. Plasma clearance (CL p) for valdecoxib is about 6 l/hr. After IV or IM dosing of parecoxib, the elimination half-life (t 1/2) of valdecoxib is about 8 hours. Hepatic impairment Moderate hepatic impairment did not result in a reduced rate or extent of parecoxib conversion to valdecoxib. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7-9), treatment should be initiated with half the usual recommended dose of Dynastat and the maximum daily dose should be 14 reduced to 40 mg since valdecoxib exposures were more than doubled (130%) in these patients. Patients with severe hepatic impairment have not been studied and therefore the use of Dynastat in patients with severe hepatic impairment is not recommended. No dosage adjustment is generally necessary in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5-6). Contraindications: Severe hepatic impairment (serum albumin <25 g/l or Child- Pugh score 10) Acute renal failure has been reported through post-marketing surveillance in patients receiving parecoxib. Since prostaglandin synthesis inhibition may result in deterioration of 6 renal function and fluid retention, caution should be observed when administering Dynastat in patients with impaired renal function or hypertension, or in patients with compromised cardiac or hepatic function or other conditions predisposing to fluid retention. FDA-Label No label available 5

6 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR "liver impairment"[ti] OR "hepatic dysfunction"[ti] OR "liver dysfunction"[ti] OR "hepatic insufficiency"[ti] OR "liver insufficiency"[ti]) AND ("Celecoxib"[Mesh] OR "etoricoxib"[supplementary Concept] OR "parecoxib"[supplementary Concept] OR "Celecoxib"[tiab] OR "etoricoxib"[tiab] OR "parecoxib"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Embase 'liver cirrhosis'/exp OR cirrho*:ti OR 'hepatic impairment':ti OR 'liver impairment':ti OR 'hepatic dysfunction':ti OR 'liver dysfunction':ti OR 'hepatic insufficiency':ti OR 'liver insufficiency':ti AND ('celecoxib'/exp OR 'etoricoxib'/exp OR 'parecoxib'/exp OR 'celecoxib':ab,ti OR 'etoricoxib':ab,ti OR 'parecoxib':ab,ti) AND [humans]/lim Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=11 Embase: n=95 Titel en abstract gescreend (n=106) Aantal exclusies (n=78) Geen cirrose (n=20) o Hepatitis (n=2) o Cholestatische leverziekte (n=4) o Anders (n=14) Niet specifiek COX-2 remmer (n=13) DILI (n=10) Dierstudie (n=2) Cel/mol.niveau (n=4) Anders (n=29) Dubbele publicaties verwijderd (n=7) Volledige artikelen geraadpleegd (n=21) Aantal exclusies (n=9) Niet specifiek COX-2-remmer (n=1) Niet specifiek cirrose (n=3) Niet beschikbaar (n=5) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=1 Citation tracking via Web of Science: n=3 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=16) 6

7 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 3 Agrawal 2003 Design Open randomized four-part study Reference Intervention Single dose of 120 mg etoricoxib PO and 25 mg etoricoxib IV Multiple dosing for 21 days (60 mg OD, CTP B: 60 mg every other day) Healthy Cirrhotic patients Remarks Results controls CTP A CTP B Single oral dose n=152 a n=6 Absolute bioavailability of Cmax (ng/ml) b GMR (90% CI) 0.98 (0.83, 1.16) AUC (µg.h/ml) b GMR (90% CI) 1.40 (1.08, 1.81) tmax (h; range) t1/2 (h) Single IV dose n=24 a n=16 c n=10 AUC (µg.h/ml) GMR (90% CI) 1.21 (0.93, 1.59) 1.90 (1.39, 2.60) t1/2 (h) Cl (ml/min) V (L) Steady State n=60 a n=10 n=10 Cmax (ng/ml) GMR (90% CI) 0.98 (0.81, 1.18) 0.99 (0.82, 1.19) AUCdaily (µg.h/ml) GMR (90% CI) 1.16 (0.92, 1.47) 0.90 (0.71, 1.13) tmax (h; range) etoricoxib was near 100% in patients with CTP A and B, which is similar to healthy subjects There was no meaningfull difference in the plasma protein binding in vitro (CTP A 89.6%, B 89.9% vs. 91.9% in controls) Etoricoxib was generally well tolerated by all subjects 16 patients and 3 subjects reported 40 and 5 AEs resp., that were possibly or probably related to etoricoxib and were comparable with those observed in other studies (headache (n=10), somnolence (n=8), pain at IV site (n=7) and weight gain (n=3) BUN increased by 50% in patients. Serum creatinine did not change significantly 60 mg OD as chronic dose for CTP A and 60 mg every other day for CTP B should not be exceeded t1/2 (h) Results are expressed as adjusted mean (back-transformed form log scale), except for tmax (median) or as geometric men ratio (GMR)= adjusted mean ratio (cirrhosis/healthy subjects function). AE= adverse effect, BUN= blood urea nitrogen, OD= once daily a. Healthy composite control group obtained from all relevant studies, b. adjusted to 60 mg, c. patients combined from parts I and II 7

8 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence 2 3 BID=twice daily Reference Clària; 2005 Guevara; 2004 Design Patients Intervention RCT during 3 days Clinical trial Cirrhosis + ascites + Plasma renin activity > 4 ng/ml/h Cirrhosis + ascites (n=9) 500 mg naproxen BID (n=10; mean MELD score: 16.1±0.9) or 200 mg celecoxib BID (n=9; mean MELD score: 17.2±1.3) 200 mg celecoxib for 4 days Control Results Remarks Placebo BID (n=9; mean MELD score: 14.8±2.5) - Naproxen, but not placebo or celecoxib, significantly inhibited both platelet aggregation and ex vivo TXB2 synthesis in the patients Naproxen induced a significant reduction in renal plasma flow and GFR and a significant increase in serium creatinine concentration, no changes in these parameters were observed after celecoxib treatment A significant increase in urine volume was observed in patients receiving celecoxib, but no other parameters changed. 2 patients from the naproxen group were withdrawn after randomization because of a GI hemorrhage. No AEs were obeserverd in the other groups Naproxen significantly reduced both the diuretic and natriuretic responses to furosemide. Celecoxib did not, but both significantly reduced plasma renin activity after furosemide administration. No significant changes in serum creatinine (0.7 ± 0.06 vs. 0.8 ± 0.04 mg/dl), GFR (74 ± 8 vs. 67 ± 8 ml/min), PGE2 (1429 ± 265 vs ± 224 pg/ml), PG 6-keto-F1α (2021 ± 298 vs ± 269 pg/ml), urine volume (1115 ± 87 vs ± 89 ml/day), urinary sodium excretion (4 ± 4 vs. 8 ± 6 meq/l) and diuresis after water load (11 ± 2 vs. 8.5 ± 2 ml/min) were found before and after treatment. However, 4 out of 9 patients showed a decrease greater than 20% in GFR after celecoxib administration. Editorial Campbell: Reporting only average renal function before and after treatment may mask effects of drug toxicity in some patients Concerned about exclusion from analysis of 7 patients with hepatorenal syndrom who completed the study Disagrees that celecoxib is safe for short-term treatment Unclear day of 2 nd determination (day 5 after last dose of celecoxib? no effect expected anymore) 8

9 Level of evidence 3 3 Elia; 2015 Peng; 2015 Design Prospective cohort Retrospective cohortstudy Patients Cirrhosis + acute kidney failure Users of celecoxib, etoricoxib or rofecoxib for >40 days in 2 months (n=6,139; cirrhosis n=153 (2.5%)) Reference Intervention NSAID use (n=30; mean CTP score: 9.4 ± 2.0) Investigate risk on upper GI bleeding (UGIB) and associate risk factors Control Results Remarks Acute kidney failure from other origin (n=111) Non-users of coxibs (and NSAIDs<7 days) (n=36,824; cirrhosis n=532 (1.4%)) 1 patient had transient acute kidney injury while receiving etoricoxib During a median follow-up of 4.32 years, Cox regression analysis showed that use of Coxibs increased the risk of UGIB (HR: 2.07; 95% CI: , P<0.001). Cirrhosis was one of the independent risk factors of UGIB among the Coxibs users (HR: 2.22; 95% CI: , P=0.007) Only abstract 9

10 Level of evidence 4 Lee; Alegria; 2002 Design Retrospective casecrossover study Case-report Patients Cirrhosis + upper GI adverse event (n=4,876) 49-year-old cirrhotic man presented with jaundice, fatigue and choluria Reference Intervention Selective (celecoxib, n=123) or non-selective (ns) NSAID use (n=1,857) Celecoxib 200 mg/d, started 15 days before presentation Control Results Remarks Paracetamol or antiglaucoma medication - Use of oral celecoxib was associated with an odds ratio (95% CI) of 1.44 ( ) for upper GI AE, as compared with 1.87 ( ) for oral nsnsaids and 1.90 ( ) for parenteral NSAIDs overall. The adjusted ORs were 1.40 ( ) for acetaminophen use and 1.25 ( ) for antiglaucoma medication use respectively. Additional control of acetaminophen use in the model did not change risk estimates for NSAIDs substantially; the ORs were 1.33 ( ) for celecoxib, 1.50 ( ) for oral nsnsaids and 1.90 ( ) for parenteral NSAIDs. The risks associated with celecoxib, nsnsaids overall, and individual NSAIDs were similar for variceal and non-variceal adverse outcomes. We did not find the effects of celecoxib or nsnsaids on upper GI adverse events were modified by age, gender, prior GI events and presence of osteoarthritis among cirrhotic patients For celecoxib, risk of upper GI adverse events seemed to be substantially lower in those who take concomitant proton-pump inhibitors (adjusted OR: 094, 95% CI: ). At observation, the patient was markedly jaundiced and fatigued and had discrete hepatomegaly, with no other abnormalities. Laboratory tests showed a normal leukocyte formula, an ASAT level of 1.1 µkat/l (66 U/L), an ALAT level of 0.8 µkat/l (49 U/L), a total biliiubin level of µmol/l (31.6 mg/dl}, a direct bilirubin level of µmol/l (26.6 mg/dl), an alkaline phosphatase level of 3.42 µkat/l, y-gt level of 0.92 µkat/l, an albumin level of 2.6 g/l, and a prothrombin rate of 58%. Imaging studies excluded space-occupying lesions or biliaiy duct dilation. With suspension of celecoxib, bilirubin levels began to decrease. The patient was discharged on day 20 with a total bilirubin level of 290 µmol/l (17 mg/dl). After 3 months, he had a total bilirubin level of 102 µmol/l (6 mg/dl). One year later the patient is well, with a total bilirubin level of 44.5 µmol/l (2.6 mg/dl). The patient's history strongly suggests celecoxibinduced cholestasis. No details on severity of cirrhosis Paracetamol can possibly be considered as a marker of deterioration in general health condition or increased medicalization just before hospitalization 10

11 Uitkomsten reviews Level of evidence Reference Outcome Expert opinion Imani; 2014 Bosilkovska; 2012 Davies; 2000 Safety PK parameters Safety PK parameters Selective COX-2 inhibitors are of great interest as an alternative to NSAIDs. Different studies in cirrhotic subjects have shown that renal function is affected by NSAIDs and selective COX-1 inhibitors but not by selective COX-2 inhibitors. However, available studies on assessment of the safety and efficacy of COX-2 selective inhibitors in patients with cirrhosis are limited. It has been shown that celecoxib (a COX-2 inhibitor drug) administered for 2.5 days in patients with cirrhosis and ascites is not associated with apparent impairment in the renal function or any reduction in mean values of GFR, renal plasma flow, and prostaglandin E2 excretion (Claria 2005). In a pilot study on nine patients with cirrhosis who received celecoxib for 4 days, no significant changes were observed in the mean values for serum creatinine, GFR, prostaglandin E2 or sodium excretion. However, 4 of these patients displayed a decrease in GFR greater than 20%. Regardless of these encouraging findings, experimental evidences have established the constitutive expression of COX-2 in kidney and its implication in maintenance of renal blood flow, mediation of renin release, and regulation of sodium excretion in response to alterations in intravascular volume. Therefore, it is difficult to give general advice that COX-2 inhibitors have fewer side effects than non-selective NSAIDs in cirrhotic patients. These findings, together with the lack of studies that evaluate the effect of long-term administration of COX-2 inhibitors, lead to the conclusion that administered of these compounds should be with caution or avoided in these patients. Celecoxib: The pharmacokinetic properties of celecoxib are highly influenced by hepatic disease. A 22% increase in Cmax and a 40% increase in the AUC have been observed in patients with mild hepatic disease. In patients with moderate hepatic disease, the increases were 63% and 140% for Cmax and AUC, respectively. The metabolism rate is correlated with serum albumin levels. Half the usual dose is recommended in patients with moderate hepatic disease (serum albumin levels between 25 and 35 g/l). Studies in patients with severe liver disease have not been conducted because celecoxib is contraindicated in this population. Although the pharmacokinetic properties of certain NSAIDs appear to be unaltered in the presence of mild to moderate liver disease, these substances should be avoided in patients with advanced liver disease owing to the increased risk of adverse effects. If used in patients with mild to moderate liver disease, dose reduction is necessary for celecoxib. Limited information is available on the use and effect of COX-2 selective inhibitors on renal function in cirrhotic patients. A doubleblind, randomized, controlled study showed no apparent impairment in the renal function of patients with cirrhosis and ascites when celecoxib was administered for 2.5 days. Neither the mean values of GFR, renal plasma flow, and prostaglandin E2 excretion nor the response to furosemide were reduced.[claria 2005] In a pilot study in nine cirrhotic patients who received celecoxib for 4 days, no significant changes were observed in the mean values for serum creatinine, GFR, prostaglandin E2, urinary volume or sodium excretion before or after drug administration. However, four patients displayed a decrease in GFR greater than 20%. [Guevara 2004] Experimental evidence of the expression of COX- 2 in the kidney and their importance in renal homeostasis were clearly established. Therefore, it is difficult to imagine that COX-2 inhibitors would present fewer renal problems than non-selective NSAIDs in cirrhotic patients. These findings, together with the decrease of GFR in several patients and the lack of studies of long-term use, lead to the conclusion that the prescription of COX-2 inhibitors should be particularly restrictive in patients with hepatic disease. Owing to selective COX inhibition, the risk of acute bleeding from oesophageal varices might be lower if COX-2 inhibitors are used. However, the effect of these drugs on the first bleeding episodes associated with oesophageal or cardiac varices in cirrhotic patients has not been investigated yet. The influence of chronic hepatic impairment on celecoxib pharmacokinetics has not been completely delineated. As celecoxib undergoes significant hepatic metabolism, there may be important pharmacokinetic variations in patients with hepatic disorders. As albumin, globulin and total protein decrease in patients with hepatic disease, this has the potential to increase the plasma free fraction of celecoxib. It has been reported that in patients with mild and moderate (Child-Pugh class I and II) hepatic impairment the AUC of celecoxib at steady state is increased by about 40 and 180%, respectively, compared with healthy controls. Compared with matched controls, patients with moderate and mild hepatic impairment had a significant (63 and 22%, respectively) reduction in the CL/F of celecoxib calculated during steady-state conditions. It would, therefore, seem prudent that celecoxib be administered at a reduced dosage in patients with moderate hepatic impairment. 11

12 4. Alle publicaties uit literatuursearch 1. Agrawal NG,et al. Pharmacokinetics of etoricoxib in patients with hepatic impairment. J Clin Pharmacol (10): Clària J, et al. Effects of celecoxib and naproxen on renal function in nonazotemic patients with cirrhosis and ascites. Hepatology (3): Campbell MS, et al. Safety of short-term administration of celecoxib in decompensated cirrhosis. Hepatology (1): Guevara M, et al. Effect of celecoxib on renal function in cirrhotic patients with ascites. A pilot study. Scand J Gastroenterol (4): Elia C, et al. Severe acute kidney injury associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in cirrhosis: A case-control study. J Hepatol (3): Peng YL, et al. Risk factors for upper gastrointestinal bleeding in patients at risk taking selective cox-2 inhibitors: A nationwide, population-based cohort study. Am J Gastroenterol :S Lee YC, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs use and risk of upper gastrointestinal adverse events in cirrhotic patients. Liver Int (5): Alegria P, et al. Celecoxib-induced cholestatic hepatotoxicity in a patient with cirrhosis. Ann Intern Med (1):75 9. Imani F, et al. The therapeutic use of analgesics in patients with liver cirrhosis: a literature review and evidence-based recommendations. Hepatitis Monthly (10) 10. Bosilkovska M, et al. Analgesics in patients with hepatic impairment. Drugs (12): Davies NM, McLachlan AJ, Day RO, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of celecoxib: a selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor. Clin Pharmacokinet 2000 Mar; 38 (3): Amariles P, et al. Dosage adjustments in hepatic dysfunction. Am J Health Syst Pharm (24): Dwyer JP, et al. Analgesia for the cirrhotic patient: A literature review and recommendations. J Gastroenterol Hepatol : Lewis J, et al. Review article: prescribing medications in patients with cirrhosis - a practical guide. Aliment Pharmacol Therap (12): Klotz U, et al. Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors. Eur J Clin Pharmacol (3): Chandok N,et al. Pain management in the cirrhotic patient: The clinical challenge. Mayo Clinic Proceedings (5):