Beoordelingsrapport terlipressine

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport terlipressine Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Veilig Dosering: Toelichting: Aanpassing van de dosering is niet nodig Levercirrose heeft waarschijnlijk weinig invloed op de farmacokinetiek van terlipressine vanwege klaring door aminopeptidases in het gehele lichaam. Er is daarom ook geen dosisaanpassing nodig. Er is veel onderzoek gedaan naar het gebruik van terlipressine bij patiënten met levercirrose en de bijwerkingen zijn vergelijkbaar bij patiënten zonder cirrose. Daarnaast is er ruime ervaring bij patiënten met name ernstige levercirrose (Child-Pugh C). Samenvatting literatuur Overwegingen Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met terlipressine bij patiënten met levercirrose. Op basis van de farmacokinetiek zijn er weinig veranderingen te verwachten door levercirrose vanwege de klaring door peptidases in het hele lichaam. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. e wordt veel gebruikt bij patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh C) bij het hepatorenaal syndroom en varicesbloedingen. Er zijn acht studies uitgevoerd naar de veiligheid bij levercirrose (bewijsniveau -2), uitgevoerd bij meer dan 000 patiënten. De bijwerkingen zijn niet anders in vergelijking met patiënten zonder cirrose. Mede door de ruime ervaring wordt terlipressine beoordeeld als veilig. Vanwege het risico op cardiovasculaire bijwerkingen moet terlipressine met voorzichtigheid toegepast worden bij patiënten met een bestaande coronaire aandoening. Farmacokinetische gegevens Absorptie: e wordt alleen intraveneus toegepast. Het wordt door aminopeptidases omgezet in het actieve lysinevasopressine, dit gebeurt in het hele lichaam. De C max van de actieve metaboliet wordt na minuten waargenomen. Doordat de omzetting in het hele lichaam gebeurt, wordt niet verwacht dat cirrose veel effect heeft op deze omzetting. Er is geen farmacokinetische studie uitgevoerd bij patiënten met levercirrose. Distributie: Het verdelingsvolume is ongeveer 0,5 L/kg. Metabolisme: Het actieve lysinevasopressine wordt verder afgebroken door peptidases in nieren, hersenen, lever en uterus. Eliminatie: Slechts % terlipressine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Veiligheid Er zijn zeven systematische reviews uitgevoerd naar de veiligheid van het gebruik van terlipressine bij levercirrose. Omdat terlipressine bij het hepatorenaal syndroom wordt toegepast, hadden veel van deze patiënten ernstige levercirrose (Child-Pugh C). Bijwerkingen die uit deze studies kwamen zijn de bekende bijwerkingen van terlipressine; zoals buikkrampen/pijn, diarree, (perifere) ischemieën en cardiovasculaire bijwerkingen. Veel van deze bijwerkingen verdwenen bij het verlagen van de dosering terlipressine. Er is geen signaal gevonden dat er bij patiënten met cirrose meer bijwerkingen optreden in vergelijking met controles zonder cirrose. Vastgesteld op:

2 Beoordelingsrapport terlipressine. Farmacokinetische gegevens e SPC van: Glypressin 0, mg/ml, oplossing voor injectie Haemopressin mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie Absorptie F: - tmax: - Na intraveneuze bolusinjectie wordt terlipressine uitgescheiden volgens het tweecompartimenten model. Tijdens de distributiefase (0-40 minuten) werd de plasmahalfwaardetijd berekend op 8-2 minuten en tijdens de eliminatiefase (40-80 minuten) op minuten. Het vrijgeven van lysinevasopressine wordt ten minste 80 minuten in stand gehouden. Na afsplitsing van de glycylgroepen van terlipressine wordt het lysinevasopressine langzaam vrijgegeven. De maximale lysinevasopressineconcentratie wordt bereikt na 20 minuten. Distributie Fb: - Vd: 0.5 L/kg Het fictief verdelingsvolume bedraagt ongeveer 0,5 l/kg lichaamsgewicht. Metabolisme M: ja Lever: o.a. Door aminopeptidases wordt terlipressine omgezet in lysinevasopressine. Een maximum in de lysinevasopressine-spiegel wordt waargenomen minuten na injectie van terlipressine. Aangrijpingsplaatsen voor de verdere afbraak zijn de 7-8 en de 8-9 verbindingen. Daarnaast zijn de disulfide-verbinding en de -2 positie de plaatsen waar peptidases in met name nieren, hersenen, lever en uterus op aangrijpen Eliminatie t/2pl: 24 min t/2e: 5 min HE: RE: De plasmahalfwaardetijd bedraagt 24 minuten. De eliminatie kan beschreven worden met het zgn. twee-compartimenten model. Tijdens de distributiefase bedraagt de halfwaardetijd ca. 9 minuten, tijdens de eliminatiefase is deze ca. 5 minuten. De totale klaring is ongeveer 7 ml/kg min. Urine bevat slechts % van het geïnjecteerde terlipressine, dit duidt op een bijna volledige metabolisatie door de endo- en exopeptidasen in lever en nieren. Leverinsufficiëntie De dosis dient niet aangepast te worden bij patiënten met leverinsufficiëntie. FDA-Label Not available in USA Vastgesteld op:

3 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR " Syndrome"[Mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR "liver impairment"[ti] OR "hepatic dysfunction"[ti] OR "liver dysfunction"[ti] OR "hepatic insufficiency"[ti] OR "liver insufficiency"[ti]) AND ("terlipressin"[supplementary Concept] OR "terlipressin"[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Filter systematic + PK studies Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=2 Titel en abstract gescreend (n=2) Aantal exclusies (n=3) Geen cirrose (n=0 ) Niet specifiek terlipressine (n=3) DILI (n=0) Cel/mol.niveau (n=0) Anders (n=0) Dubbele publicaties verwijderd (n=4) Volledige artikelen geraadpleegd (n= 4) Aantal exclusies (n=5) Andere uitkomst (n=3) Niet beschikbaar (n=2) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Anders: n= Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=0) Vastgesteld op:

4 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence Reference Junior; 204 Gluud; 202 Dobre; 20 of 4 RCTs of 5 RCTs of 8 RCTs (type /2; n=54) (type /2) (type /2; n=320) AEs=adverse events, RR=risk ratio (M-H, Random, 95% CI) (0.5-2 mg every 4-6h, n=78) with or without albumin (n=234) with or without albumin Control Results Remarks Design Patients Intervention Norepinephrine (0.5-3 mg/h or mcg/kg/h) Placebo, no intervention or albumin Placebo or other vasoconstricting agent with or without albumin Adverse events were less common with norepinephrine (OR=0.36, 95%CI 0.5 to 0.83; p=0.07; I 2 =0%), although all AEs were of minor importance Norepinephrine: 3 episodes of chest pain without ECG changes or troponin elevation, 2 episodes of ventricular extrasystoles, episode of ST segment depression reversed after titration of the dose : 7 episodes of abdominal cramps and increased frequency of stools (22%), 2 episodes of cyanosis (3%), 2 episodes of extrasystoles (3%) and episode of ST segment depression reversed after a titration of dose (%). increased the risk of cardiovascular adverse events (4 studies; n=234; RR 7.26, 95% CI.70 to 3.05; I 2 =0%). The remaining adverse events did not appear to differ between the intervention and control groups: o Abdominal pain or diarrhoea (2 studies; n=76) RR 5.42 [0.66, 44.7] o Bacterial infection ( study; n=46) RR 0.75 [0.39,.43] o Chest pain ( study; n=52) RR 5.0 [0.25, 99.34] o Circulatory overload ( study; n=46) RR.75 [0.59, 5.7] o Gastrointestinal bleeding ( study; n=46) RR 0.67 [0.22, 2.05] o Hepatic encephalopathy ( study;n=46) RR.0 [0.68,.47] o Livedo reticularis ( study; n=2) RR 3.00 [0.2, 72.0] o Respiratory distress or acidosis ( study;n=2) o RR 7.0 [0.37, 32.46] (with or without albumin) vs. placebo (with or without albumin) In six studies, 7 ischemic events were reported in terlipressintreated patients, while none of the placebo-treated patients experienced ischemic events. versus noradrenaline Sharma et al. reported that 4 patients had abdominal cramps and patient had ST segment depression >0. mv in the terlipressin arm, while 2 patients had ventricular ectopies in the noradrenaline group. Alessandria et al. reported no major adverse events with terlipressin or noradrenaline. Cardiovascular AEs rates were lower than those reported for terlipressin in the previously cited There was a higher incidence of major AEs with terlipressin when compared to placebo, while the side-effect profile did not differ between terlipressin and noradrenaline Vastgesteld op:

5 Level of evidence Reference D amico 202 Sagi; 200 Ioannou; 2003 Design Patients Intervention of 4 RCTs of 9 RCTs Cirrhosis + acute variceal bleeding (type ; n=234, mean CTPscore C) Cirrhosis + acute variceal bleeding Emergency sclerotherapy with albumin (n=7) (n=798) Control Results Remarks Vasoactive drugs (terlipressin in 29 patients) Albumin with or without placebo (n=7) Placebo, no treatment or other intervention (balloon tamponade, endoscopic treatment or other vasoactive agent) (n=8) to AEs in the vasopressin group. AEs=adverse events, RCT=randomized controlled trial, RD= risk difference (M-H, Random, 95% CI) Sclerotherapy vs. ( trial, n=29): 8 patients in the sclerotherapy group (n=4) experienced serious AEs (3 got aspiration pneumonia, 4 bleeding oesopha-geal ulcer, and got sepsis from pleural empyema resulting in death). In the terlipressin group the patients who experienced serious AEs were 4/05 (2 got lower limb ischaemia, got severe hyponatraemia, and got seizures). The RD between the two treatments was 0.03 [-0.03, 0.09] for serious AEs. Non-serious events happened in 34/5 patients in the sclerotherapy group and in 2/05 patients in the terlipressingroup, the RD was 0.0 [-0.02, 0.2]. AEs were reported in all studies in the terlipressin group and 2 studies in the control group. 53 (45.3%) patients in the terlipressin group developed therapy-related AEs but severe AEs requiring discontinuation of therapy were seen only in 8 patients (6.8%). Ischemic AEs were reported in 2 (0.3%) patients in the terlipressin group. Severe AEs requiring discontinuation were: myocardial infarction (n=2), chest pain (n=), intestinal ischemia (n=3), livedo reticularis (n=), peripheral ischemia (n=), severe hypertension (n=). One patient had an myocard infarct + intestinal ischemia There was no significant difference between terlipressin and any of the control groups in the number of deaths that were thought to be secondary to AEs. There were 6 deaths out of 798 treated patients in the terlipressin group: 4 were attributed to fibrinolysis, to left ventricular failure and was a sudden death of unknown etiology. There were 5/8 deaths in the controlgroups 4 were attributed to fibrinolysis (placebo) and to arm necrosis which led to shock and death (vasopressin group). In the analysis of AEs causing withdrawal of medication there was no significant difference between terlipressin and any of the control groups, except vasopressin. There were 5 withdrawals of treatment out of 693 patients in the terlipressin group: 3 were attributed to bradycardia, to ventricular fibrillation and to respiratory failure. There were /697 withdrawals of treatment in the control groups: 2 were attributed to stripping off tube and to bleeding ulcers (balloon tamponade). The other 8 occurred in vasopressin groups and was attributed to myocardial ischaemia, to severe headache, 3 to abdominal pain, to bradycardia and 2 to hypertension. The only sub-group with a statistically significant result was the terlipressin versus vasopressin subgroup with more withdrawals due therapy appeared safe and well tolerated with only few serious AEs. It should be used with caution in patients with underlying cardiac disease. In the analysis of AEs causing withdrawal of medication we excluded the study which compared terlipressin to endoscopic treatment because there was no withdrawal possible Vastgesteld op:

6 Level of evidence 2 2 Reference Fabrizi; 2006 Combier; 999 Design Patients Intervention of studies (9 cohort, 2 RCTs) RCT (type /2; n=54, all CTP C) Cirrhosis + variceal bleeding (n=27) a + glycerin trinitrate patch (0 mg/24h) Control Results Remarks Placebo or no treatment Placebo (n=43) The frequency of patients stopping terlipressin therapy because of intolerance was 0%. The pooled rate of patients showing side-effects to terlipressin therapy was 0.29 (95% CI, 0.7; 0.42), (random-effects model). Test for overall effect Z=4.55, P< Tests for heterogeneity, Q=29.93, P=0.0009, I 2 =66.6%. The pooled rate of patients showing side-effects to terlipressin therapy according to the fixed effects model was 0.25 (95% CI, 0.8; 0.32). The most important side-effects were abdominal pain (n=22), self-limiting cardiac arrhythmias (n=3), cutaneous necrosis (n=3), finger ischaemia (n=2), bronchospasm (n=) and diarrhoea (n=5). These side-effects mostly disappeared by lowering the terlipressin dose; no permanent interruption of therapy was needed. No side effects of the treatment were reported. (n=40) AEs=adverse events, RCT=randomized controlled trial, RD= risk difference (M-H, Random, 95% CI) a. dose is mg for patients <50 kg;.5 mg for patients weighing 50±70 kg; 2 mg for patients >70 kg; repeated at the 4 th and 8 th hour Cohort (pro- & retrospective studies were included, no heterogeneity (-) Use is not recommended in patients with cardiac diseases, Peripheral vascular and cerebrovascular diseases, because of the potential risk of ischaemic events. Vastgesteld op:

7 4. Alle publicaties uit literatuursearch. Junior AP, et al. versus norepinephrine in the treatment of hepatorenal : a systematic review and. PLoS ONE 204 9(9) 2. Gluud LL, et al. for hepatorenal. Cochrane Library, Dobre M, et al. in hepatorenal : a systematic review and. Int Urol Nephrol 20 43() 4. D Amico G, et al. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for bleeding oesophageal varices in cirrhotic patients. Cochrane Database Syst Rev 3 (200). 5. Sagi SV, et al. therapy for reversal of type hepatorenal : a of randomized controlled trials. J Gastroenterol Hepatol (5) 6. Ioannou, G., Jenny Doust, and Don C. Rockey. for acute esophageal variceal hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev (2003). 7. Fabrizi F, et al. Meta-analysis: terlipressin therapy for the hepatorenal. Alimentary Pharmacology and Therapeutics (6) 8. Combier E, et al. Cost-effectiveness analysis of the terlipressin-glycerin trinitrate combination in the pre-hospital management of acute gastro-intestinal haemorrhage in cirrhotic patients. Intens Care Med (4) 9. Rajekar H, et al. in hepatorenal : Evidence for present indications. Journal of Gastroenterology and Hepatology Suppl 0. Asfar P, et al. The effects of vasopressin and its analogues on the liver and its disorders in the critically ill. Current Opinion in Critical Care 200 6(2) Vastgesteld op: