Beoordelingsrapport NSAID s

Transcriptie

1 Beoordelingsrapport NSAID s Veiligheid en doseeradvies Conclusie: Dosering: Toelichting: Child-Pugh A + B + C Alle niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID s) zijn onveilig bij cirrose Niet van toepassing NSAID s moeten vermeden worden bij patiënten met cirrose, ongeacht de ernst. De reden hiervoor is het grote risico op nierfunctiestoornissen bij patiënten met cirrose, wat voor decompensatie kan zorgen. Ook kunnen maag-darm bloedingen ernstige gevolgen hebben bij deze patiënten. Samenvatting literatuur Overwegingen Er zijn veel studies uitgevoerd naar de veiligheid van NSAID s bij patiënten met cirrose waaraan patiënten uit alle Child-Pugh klassen hebben deelgenomen. Uit twaalf studies (niveau 2-4) met 167 cirrotische patiënten blijkt dat NSAID s het risico op acuut nierfalen verhogen. Dit werd bij meerdere NSAID s gevonden en is een bekende bijwerking. Het risico hierop is hoger bij cirrose door de hyperdynamische circulatie van deze patiënten. Nierfunctiestoornissen kunnen bij cirrotische patiënten ernstige gevolgen hebben en voor leverdecompensatie zorgen. Acht studies (bewijsniveau 2-4) onderzochten het risico op gastro-intestinale bloedingen bij 2009 patiënten met cirrose. Veel studies waren observationeel en hadden tegenstrijdige resultaten. NSAID s verhogen het risico op gastro-intestinale bloedingen; het is nog niet duidelijk of dit risico hoger is bij patiënten met cirrose. Wel kan een bloeding ernstigere gevolgen hebben bij cirrose. Gebruik van NSAID s brengt grote risico s met zich mee bij patiënten met cirrose. Dit kan de reden zijn dat er maar drie studies (niveau 3) naar de farmacokinetiek zijn uitgevoerd. NSAID s worden vanwege deze risico s als onveilig beoordeeld bij cirrose, ongeacht de ernst. Vanwege het groepseffect zijn alle NSAID s als onveilig beoordeeld bij cirrose, ondanks dat niet van alle NSAID s studies bij patiënten met levercirrose bekend zijn. Farmacokinetische gegevens : De meeste NSAID s worden redelijk tot volledig geabsorbeerd. Diclofenac ondergaat een first-pass effect. In een farmacokinetische studie met diclofenac bleek de maximale plasmaconcentratie (C max) verdubbeld bij patiënten met cirrose, wat deels verklaard kan worden door een verminderd first-pass effect. Ook de tijd tot de C max bleek versneld. In een studie met naproxen bleek de C max juist verlaagd met een kwart, en de t max onveranderd. : Bijna alle NSAID s zijn sterk eiwitgebonden (>90%). Uitzondering hierop is metamizol, waarvan de metabolieten voor maximaal 58% eiwitgebonden zijn. Vanwege de sterke eiwitbinding is het verdelingsvolume van de meeste NSAID s klein. In kinetische studies werd een verhoging van de vrije (niet eiwitgebonden) fractie van naproxen en ketoprofen gezien. Ten opzichte van gezonde deelnemers was deze was circa 2-3 keer verhoogd bij patiënten met cirrose, door hypoalbuminemie. : Alle NSAID s worden gemetaboliseerd en dit gebeurt veelal in de lever. Uit het beperkte onderzoek blijkt dat het metabolisme van NSAID s bij patiënten met levercirrose vertraagd is. In een studie met diclofenac bleek de klaring van diclofenac maar 1/3 bij cirrotische patiënten in vergelijking met gezonde deelnemers en bleek de C max van alle metabolieten verlaagd. Ook de klaring van de meeste metabolieten bleek verminderd. In een studie met metamizol bleek de vorming van de metabolieten sterk vertraagd te zijn bij cirrotische patiënten in vergelijking met gezonde deelnemers. : NSAID s worden vooral renaal geklaard. Een deel van de NSAID s wordt voor het overgrote deel renaal geklaard (acetylsalicylzuur, ibuprofen, dexketoprofen, ketoprofen, metamizol, naproxen, propyfenazon en nabumeton). Het andere deel wordt voor ongeveer twee derde renaal geklaard (aceclofenac, diclofenac, fenylbutazon, indometacine, piroxicam en tiaprofeenzuur). Meloxicam is hierop de uitzondering en wordt voor de helft renaal en voor de andere helft hepatisch geëlimineerd. De klaring van aceclofenac is met een factor twee verminderd bij 1

2 Blootstelling: cirrose volgens de fabrikant, waardoor de blootstelling waarschijnlijk toeneemt. De fabrikant geeft aan dat de klaring van ketoprofen niet verandert bij cirrose, hier is echter niet de klaring van ongebonden geneesmiddel gemeten. De blootstelling aan diclofenac bleek na een eenmalige toediening verdubbeld te zijn bij cirrotische patiënten (gemiddeld Child-Pugh B). De AUC van de meeste metabolieten bleek verminderd, in tegenstelling tot de primaire en meest farmacologisch actieve metaboliet (4-OH), waarvan de blootstelling verhoogd bleek (+59%). De blootstelling aan de actieve metaboliet van metamizol (MAA) was bijna verdrievoudigd bij cirrose in vergelijking met jonge vrijwilligers en verdubbeld in vergelijking met ouderen. Uit het FDA-label van meloxicam blijkt dat de plasmaconcentraties niet significant verschillen bij patiënten met CTP A- of B-cirrose in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Veiligheid Er zijn vele studies uitgevoerd naar de veiligheid van NSAID s bij patiënten met levercirrose. Uit deze studies kwamen met name twee belangrijke risico s naar voren; vermindering van de nierfunctie en het risico op gastro-intestinale bloedingen. In twaalf studies werd gekeken naar het risico vermindering van de nierfunctie bij het gebruik van NSAID s. Vrijwel al deze studies vonden een nadelig effect van NSAID s op de nierfunctie, ook in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Dit werd gevonden bij patiënten uit alle Child-Pugh klassen en bij veel verschillende NSAID s. Dit is waarschijnlijk een groepseffect doordat NSAID s prostaglandines in de nier remmen en hiermee de renale doorbloeding verminderen en voor natriumretentie zorgen. Patiënten met cirrose hebben door portale hypertensie en eventueel ascites al een hyperdynamische circulatie en zijn daardoor waarschijnlijk gevoeliger voor deze bijwerking van de NSAID s. Het effect op de nierfunctie bleek reversibel uit meerdere studies, maar het risico bij cirrotische patiënten op decompensatie is groot. Naast het risico op de nieren, zijn er ook acht studies gedaan naar het risico op (met name) hoge tractus digestivus bloedingen. Uit deze studies bleek dat er risico op maagdarmbloedingen is bij het gebruik van NSAID s door patiënten met cirrose. Of dit risico hoger is dan bij gezonde mensen is niet duidelijk uit de veelal observationele studies, die elkaar soms tegenspreken. De bloedingen kunnen wel ernstigere gevolgen hebben bij deze kwetsbare patiënten. 2

3 Beoordelingsrapport NSAID s 1. Farmacokinetische gegevens Aceclofenac BIOFENAC 100, omhulde tabletten 100 mg- SPC F: volledig tmax: 1-3 uur Aceclofenac wordt na orale toediening snel en volledig in onveranderde vorm geabsorbeerd. De maximale plasmaspiegels worden na 1-3 uur bereikt. Bij herhaald twee maal daags doseren veranderen de bereikte spiegels niet ten opzichte van die bereikt na een enkelvoudige dosis. Bij een dosis van 100 mg is de maximale plasma-spiegel ongeveer 10 mg/l. Wel is er een grote interindividuele variatie. Fb: >99% Vd: 21 L Aceclofenac gaat over in de synoviale vloeistof en de maximale spiegel bedraagt ongeveer 57% van die van het plasma. Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 21 l. Aceclofenac wordt voor meer dan 99% aan plasmaeiwitten gebonden. M: ja Lever: ja De klaring van aceclofenac verloopt via metabolisme. De renale klaring is te verwaarlozen. 4-Hydroxyaceclofenac is de belangrijkste metaboliet die teruggevonden wordt in het plasma. Verder worden diclofenac en diclofenacmetabolieten gevormd. t1/2: 4 uur HE: <23% RE: 67% De plasma halfwaardetijd bedraagt ongeveer 4 uur. Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis wordt via de urine uitgescheiden, voornamelijk in de vorm van hydroxymetabolieten. Bij patiënten met een leverfunctiestoornis is de klaring van aceclofenac ongeveer een factor twee lager. Bij patiënten met lichte en matige lever- of nierfunctiestoornissen is de aanbevolen dosering 100 mg per dag. Lever: Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over de veiligheid van aceclofenac bij de behandeling van patiënten met gestoorde hepatische functie. Strikte medische controle is noodzakelijk bij patiënten die lijden aan een lichte of matige leverfunctiestoornis en de toediening van aceclofenac dient onder medische controle, in een lagere dosering, plaats te vinden CLANZA CRaceclofenac tablet, film coated No additional information 3

4 Acetylsalicylzuur ASPIRINE 500 mg- SPC F: 60% tmax: uur Na orale toediening wordt acetylsalicylzuur snel en volledig geabsorbeerd in het proximale deel van de dunne darm. De maximale plasmaconcentratie wordt na minuten voor acetylsalicylzuur bereikt en na 0,3 tot 2 uur voor salicylzuur. Een aanmerkelijk deel van de dosis wordt echter tijdens de absorptie reeds in de darmwand gehydrolyseerd. De biologische beschikbaarheid van acetylsalicylzuur is ongeveer 60% na orale toediening als gewone tablet. Fb: >90% Vd: 0.16 L/kg Het verdelingsvolume van acetylsalicylzuur bedraagt ca. 0,16 l/kg lichaamsgewicht. Het als eerste omzettingsproduct uit acetylsalicylzuur gevormde, anti-inflammatoir werkzame salicylzuur is voor meer dan 90% aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine, gebonden. Salicylzuur diffundeert langzaam naar de synovia en het synoviaalvocht. Het passeert de placenta en gaat over in de moedermelk. M: ja Lever:? Acetylsalicylzuur wordt primair door hydrolyse omgezet in salicylzuur. De halfwaardetijd van acetylsalicylzuur is kort, ca minuten. Salicylzuur wordt vervolgens omgezet in glycine- en glucuronzuurconjugaten en sporen gentisinezuur. Bij hogere therapeutische doses wordt de omzettingscapaciteit van salicylzuur reeds overschreden en is de farmacokinetiek niet-lineair. Dit resulteert in een verlenging van de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van salicylzuur: van enige uren tot ca. een etmaal. t1/2: min HE: RE:++ De uitscheiding heeft voornamelijk via de nieren plaats. De tubulaire reabsorptie van acetylsalicylzuur is ph-afhankelijk. Door alkaliseren van de urine kan het aandeel van onveranderd acetylsalicylzuur in de uitscheiding van ca. 10% tot ca. 80% toenemen Contra-indicatie: ernstig leverfalen aspirin tablet, film coated VALUE MERCHANDISERS COMPANY, INC. No additional information 4

5 Dexketoprofen Enantyum 12,5 mg filmomhulde tabletten- SPC F:? tmax: 30 min Na orale toediening van dexketoprofen trometamol bij de mens wordt de Cmax na 30 minuten bereikt (spreiding: 15 tot 60 minuten). Fb: 99% Vd: 0,25 L/kg De verdelingshalfwaardetijd en de eliminatiehalfwaardetijd van dexketoprofen trometamol zijn respectievelijk 0,35 en 1,65 uur. Net als bij andere geneesmiddelen met een sterke plasmaeiwitbinding (99 %) bedraagt de gemiddelde waarde van het verdelingsvolume minder dan 0,25 l/kg. In farmacokinetische studies met herhaalde dosering wijkt de AUC (area under the curve, oppervlak onder de curve) na de laatste toediening niet af van die na toediening van een eenmalige dosis, waaruit blijkt dat er geen accumulatie van het geneesmiddel optreedt. M: ja Lever: ja Na toediening van dexketoprofen trometamol wordt in de urine alleen de S-(+)-enantiomeer teruggevonden. Hieruit blijkt dat zich bij de mens geen conversie tot de R-(-)-enantiomeer voordoet. t1/2: 1,65 uur HE:? RE:ja Dexketoprofen wordt in hoofdzaak geëlimineerd door conjugatie tot het glucuronide, gevolgd door renale uitscheiding. Patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie moeten met een relatief lage dosis beginnen (totale dagelijkse dosis 50 mg); de patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Patiëntenten met ernstige leverinsufficiëntie mogen geen Enantyum tabletten gebruiken. Voorzichtigheid is vereist bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Net als andere NSAID s kan dexketoprofen een lichte, voorbijgaande stijging teweegbrengen van bepaalde leverfunctieparameters, en een significante stijging van de SGOT en de SGPT-waarden. Als deze parameters duidelijk verhoogd raken moet de therapie worden gestaakt. No label available 5

6 Diclofenac Diclofenacnatrium 25 PCH, 25 mg, maagsapresistente tabletten - SPC F: ong. 50% tmax: 2 u Diclofenacnatrium wordt uit de maagsapresistente tabletten na de passage door de maag volledig geabsorbeerd. Ondanks dat de absorptie snel plaatsvindt kan het begin van het geneesmiddel door de maagsapresistente coating van de tablet vertraagd vrijkomen. Gemiddelde maximale plasmaconcentraties van 1,5 µg/ml (5 µmol/l) worden gemiddeld 2 uur na inname van een tablet van 50 mg bereikt. De hoeveelheid die geabsorbeerd wordt is rechtevenredig met de toegediende dosis. Ongeveer de helft van de werkzame stof wordt gedurende de eerste passage door de lever gemetaboliseerd (first-pass effect), waardoor de AUC (area under the curve) bij orale of rectale toediening ongeveer half zo groot is als na een equivalente parenterale toediening. Het farmacokinetische gedrag blijft ook bij herhaalde toediening onveranderd. Er ontstaat geen cumulatie, mits de aanbevolen doseringsintervallen in acht genomen worden Fb: 99,7% Vd: 0,12-0,17 L/kg 99,7% Van diclofenac wordt gebonden aan serumeiwitten, voornamelijk aan albumine (99,4%). Het berekende schijnbare verdelingsvolume bedraagt 0,12-0,17 l/kg. Diclofenacnatrium gaat in de synoviale vloeistof over, waar 2 tot 4 uur nadat de hoogste plasmaconcentraties bereikt zijn, maximale waarden worden gemeten. De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd uit de synoviale vloeistof is 3 tot 6 uur. Twee uur na het bereiken van de maximale plasmaconcentraties zijn de concentraties van de werkzame stof daardoor in de synoviale vloeistof al hoger dan in het plasma en zij blijven hoger tot 12 uur na de toediening. M: ja Lever:? De biotransformatie van diclofenacnatrium vindt ten dele plaats door binding van het intacte molecuul aan glucuronzuur, maar vooral door enkelvoudige en meervoudige hydroxylering en methoxylering, resulterende in verscheidene fenolische metabolieten (3'-hydroxy-, 4'-hydroxy-, 5'-hydroxy-, 4', 5'- dihydroxy- en 3'-hydroxy-4'methoxy-diclofenac). Deze metabolieten worden hoofdzakelijk omgezet tot glucuronide-conjugaten. Twee van deze fenolische metabolieten zijn biologisch actief, echter in veel mindere mate dan diclofenacnatrium. t1/2: 1-2 uur HE: 39% RE: 61% De totale systemische plasmaklaring van diclofenac is 263 ± 56 ml/min. (gemiddelde waarde + of - standaarddeviatie). De terminale halfwaardetijd in het plasma bedraagt 1 tot 2 uur. Vier van de metabolieten, inclusief de beide actieven, hebben ook een korte plasmahalfwaardetijd van 1-3 uur. Een metaboliet, 3-hydroxy-4'-methoxy-diclofenac heeft een veel langere plasmahalfwaardetijd. Deze metaboliet is echter nagenoeg inactief. Ongeveer 60% van de toegediende dosis wordt in de urine in de vorm van zulke, uit de twee genoemde processen ontstane, metabolieten uitgescheiden; minder dan 1% wordt uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De rest van de toegediende dosis wordt als metabolieten met de gal in de faeces uitgescheiden. Bij patiënten met chronische hepatitis of niet-gedecompenseerde cirrose zijn de kinetiek en het metabolisme van diclofenac hetzelfde als bij patiënten zonder leveraandoeningen. Nauwlettende medische controle is vereist wanneer diclofenac wordt voorgeschreven aan patiënten met een verminderde leverfunctie, aangezien hun toestand kan verergeren. Diclofenac Sodium Actavis Elizabeth LLC Hepatic Insufficiency: Hepatic metabolism accounts for almost 100% of diclofenac sodium extended-release elimination, so patients with hepatic disease may require reduced doses of diclofenac sodium extended-release compared to patients with normal hepatic function. 6

7 Fenylbutazon Butazolidin 200 mg, dragees- SPC F: volledig tmax: 2 uur Fenylbutazon, het werkzame bestanddeel van Butazolidin, wordt snel en volledig geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. Maximale plasmaconcentraties van fenylbutazon worden in het algemeen circa 2 uur na orale toediening bereikt. Na herhaalde orale doses van 100 mg, 200 mg of 300 mg per dag, zijn de gemiddelde "steady-state"- plasmaconcentraties respectievelijk 52, 83 en 95 µg/ml Fb: 98-99% Vd: 0.17 L/kg Bij therapeutische plasmaconcentraties is fenylbutazon voor 98-99% gebonden aan plasma-eiwitten, uitsluitend aan albumine. Het verdelingsvolume is met 0,17 l/kg laag. Fenylbutazon wordt verdeeld over verschillende weefsels en lichaamsvloeistoffen, zoals het synoviaal vocht. M: >99% Lever: ja Fenylbutazon wordt sterk gemetaboliseerd in de lever. Minder dan 1% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Het geneesmiddel vormt de actieve metaboliet oxyfenbutazon. Bepalingen van de AUCtijdcurve hebben uitgewezen dat, van de in plasma circulerende stoffen, onveranderd fenylbutazon 63%, de metaboliet oxyfenbutazon 23% en andere hydroxymetabolieten circa 2,5% uitmaken. De belangrijkste metabolieten in de urine zijn C-glucuronides van fenylbutazon en van gamma-hydroxyfenylbutazon. t1/2: 75 uur HE: 14% RE: 60% De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van fenylbutazon is ongeveer 75 uur, met ruime inter- en intra-individuele variaties. Fenylbutazon wordt bijna volledig in de vorm van metabolieten uitgescheiden, circa 60% in de urine (van dit gedeelte ongeveer 40% als het C-glucuronide van fenylbutazon en 10-15% als het C-glucuronide van gamma-hydroxyfenylbutazon) en 14% in de faeces. In patiënten met levercirrose kan de plasma-halfwaardetijd van fenylbutazon verlengd zijn. - Not registered for human use in USA 7

8 Ibuprofen Ibuprofen 200 PCH, omhulde tabletten 200 mg- SPC F:? tmax: 1-2 u Na orale toediening wordt ibuprofen snel geabsorbeerd; de maximale plasmaconcentratie wordt na 1-2 uur bereikt. Fb: >99% Vd: 0,15 L/kg Ibuprofen wordt voor 99% aan plasma-eiwitten gebonden; bij gebruikelijke plasmaconcentraties is echter slechts een fractie van de totale bindingsplaatsen bezet. Ibuprofen verdeelt zich hoofdzakelijk over het plasmacompartiment; het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 0,15 L/kg lichaamsgewicht. Het diffundeert langzaam naar de synoviale ruimtes; van hieruit wordt ibuprofen trager geëlimineerd dan uit plasma. M: ja Lever: ja In de lever vindt hoofdzakelijk hydroxylering en carboxylering van de isobutylgroep plaats. De metabolieten bezitten geen detecteerbare activiteit. t1/2: 1,5-2,5 uur HE:? RE:>90% Meer dan 90% van een dosis wordt in de urine teruggevonden als metabolieten en hun conjugaten. Minder dan 1% wordt als onveranderd ibuprofen uitgescheiden via de urine. De plasmahalfwaardetijd bedraagt 1,5-2,5 uur Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met stollingsstoornissen en leverfunctiestoornissen. Levertoxiciteit kan optreden bij patiënten met verstoorde leverfunctie ibuprofen tablet Kinray No additional information 8

9 Indometacine Indometacine 25 mg Teva, capsules SPC F: bijna volledig tmax: 2 uur, mga 5 uur Indometacine wordt snel en bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening. Maximale plasmaconcentraties worden bereikt ongeveer 2 uur na inname van de capsules en ongeveer 5 uur na inname van de capsules met gereguleerde afgifte. Gelijktijdige opname van voedsel verlengt de duur doch niet de mate van de absorptie. Fb: 90% Vd:? In therapeutische concentraties is indometacine voor ongeveer 90% aan plasma-eiwitten gebonden. Maximum concentraties in synoviaal vocht treden ongeveer 1,5 uur na de maximum serumconcentraties op en bedragen ongeveer 20% van die in het serum. Indometacine passeert de bloedhersenbarrière in kleine hoeveelheden en blijkt de placenta ongehinderd te kunnen passeren. M: ja Lever: ja Indometacine wordt in de lever gemetaboliseerd tot zijn glucuronzuurconjugaat alsook tot deurethyl, debenzoyl en demethyldebenzoylmetabolieten en hun glucuroniden. Bij een gedeelte van het farmacon is ook sprake van N-deacylatie door een nonmicrosomaal systeem. Indometacine en zijn conjugaten ondergaan een enterohepatische circulatie. t1/2: 1,5-16 uur HE: 40% RE:60% Ongeveer 40% wordt via galafscheiding in de faeces als indometacine en zijn ongeconjugeerde gedemethyleerde metabolieten uitgescheiden. Ongeveer 60% wordt in de urine uitgescheiden, waarvan 30% bestaat uit indometacine en zijn glucuronidederivaten en de rest uit de metabolieten en hun glucuroniden. De plasmahalfwaardetijd van de indometacine vertoont na toediening van conventionele orale vormen een sterke interindividuele spreiding en bedraagt 1½ - 16 uur. - indomethacin capsule Camber Pharmaceuticals Long-term administration of NSAIDs has resulted in renal papillary necrosis and other renal injury. Renal toxicity has also been seen in patients in whom renal prostaglandins have a compensatory role in the maintenance of renal perfusion. In these patients, administration of a non-steroidal anti-inflammatory drug may cause a dose dependent reduction in prostaglandin formation and, secondarily, in renal blood flow, which may precipitate over renal decompensation. Patients at greatest risk of this reaction are those with impaired renal function, heart failure, liver dysfunction, those taking diuretics and ACE inhibitors, patients with volume depletion, and the elderly 9

10 Ketoprofen Orudis 200 retard, tabletten met gereguleerde afgifte 200 mg- SPC F:? tmax: 5,5 uur Na inname van Orudis 200 mg retard tabletten is de plasmaspiegel maximaal na ongeveer 5,5 uur (3-12 uur). Het dan bereikte plasmaconcentratieplateau houdt aan tot ongeveer 15 uur na toediening Fb: 99% Vd:? Ketoprofen wordt voor 99% aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan albumine. Ketoprofen dringt door in het synoviaal vocht en de spiegels hierin houden langer aan dan in het plasma. Ketoprofen passeert de placenta. M: >99% Lever: ja Ketoprofen wordt gemetaboliseerd door twee processen; conjugatie met glucuronzuur en in veel mindere mate door hydroxylering. Minder dan 1% van de toegediende dosis wordt onveranderd in de urine aangetroffen. Ongeveer 65-75% van de toegediende dosis komt als glucuronzuurconjugaat in de urine voor. Bij herhaalde dosering van ketoprofen (200 mg/dag) treedt geen cumulatie op en worden geen leverenzymen geïnduceerd. t1/2: 2 uur HE: 1-8% RE:75-90% De eliminatiehalfwaardetijd van ketoprofen na orale toediening bedraagt ca. 2 uur % van de toegediende orale dosis wordt uitgescheiden via de nieren en 1-8% via de faeces in de 5 dagen na inname van de orale dosis. De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van Orudis 200 retard bedraagt circa 7 uur. Bij patiënten met verminderde leverfunctie wordt aangeraden de minimale effectieve dosering aan te houden. Bij patiënten met afwijkende leverfunctietests of met een voorgeschiedenis van leverziekte dient regelmatig de transaminasespiegel te worden gecontroleerd, met name tijdens langetermijntherapie. Er zijn zeldzame gevallen van geelzucht en hepatitis beschreven bij gebruik van ketoprofen. ketoprofen capsule Teva Pharmaceuticals USA Inc For patients with alcoholic cirrhosis, no significant changes in the kinetic disposition of immediaterelease ketoprofen capsules were observed relative to age-matched normal subjects: the plasma clearance of drug was 0.07 L/kg/h in 26 hepatically impaired patients. The elimination halflife was comparable to that observed for normal subjects. However, the unbound (biologically active) fraction was approximately doubled, probably due to hypoalbuminemia and high variability which was observed in the pharmacokinetics for cirrhotic patients. Therefore, these patients should be carefully monitored and daily doses of ketoprofen kept at the minimum providing the desired therapeutic effect. 10

11 Metamizol Metamizol Will-Pharma 500 mg/ml, oplossing voor injectie- SPC F: 87% (IM) tmax: 1,7-5,5 uur De biologische beschikbaarheid van MAA bedraagt bij intramusculaire injectie circa 87%. Na intramusculaire toediening van een enkele metamizoldosis van 1 g bedroeg de piekplasmaconcentratie (Cmax) van MAA en van 4-aminoantipyrine (AA) respectievelijk 11,4 mg/l en 1,6 mg/l. De tijd tot het bereiken van de piekplasmaconcentratie (tmax) bedroeg voor MAA en AA respectievelijk 1,7 uur en 5,5 uur. Fb: ± 58% (MAA) Vd: 27 L De plasma-eiwitbinding is circa 58% voor MAA, 48% voor AA, 18% voor 4- formylaminoantipyrine (FAA), en 14% voor 4-acetylaminoantipyrine (AAA). De plasmahalfwaardetijd bedraagt in vitro ongeveer 16 minuten. Het gemiddelde verdelingsvolume (Vd) van MAA is na intraveneuze toediening van metamizol ongeveer 27 l. Metamizol passeert de bloedhersenbarrière en de placenta. M: ja Lever: ja Metamizol ondergaat in de lever uitgebreide en complexe biotransformatie, en de voornaamste metabolieten van metamizol beschikken over farmacologische werkzaamheid. De klinische effecten zijn voornamelijk toe te schrijven aan 4- methylaminoantipyrine (MAA) en in mindere mate aan 4-aminoantipyrine (AA). AAA en FAA worden niet geacht over farmacologische werkzaamheid te beschikken. t1/2: 3 uur (MAA) HE: <10% RE:>90% Metamizol wordt in de urine uitgescheiden in de vorm van metabolieten. De belangrijkste metabolieten die in de urine aanwezig zijn, zijn de nietwerkzame metabolieten AAA en FAA. Na intraveneuze toediening werd van een radioactief gelabelde dosis meer dan 90% teruggevonden in de urine en minder dan 10% in de feces. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van MAA en AA bedraagt respectievelijk circa 3 uur en circa 6 uur. Bij oudere mensen en patiënten met leveraandoeningen is de eliminatiefase van MAA verlengd. Bij deze patiënten dient toediening van hoge doses vermeden te worden. Bij patiënten met leverinsufficiëntie worden verlaagde doses metamizol aangeraden. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor zuigelingen/kinderen No label available 11

12 Naproxen Naproxen Mylan 250 mg, tabletten SPC F: volledig tmax: De absorptie na orale toediening uit het maag-darmkanaal is praktisch volledig en geschiedt vrij snel. Fb: >99% Vd:? De eiwitbinding van naproxen ligt hoger dan 99% bij normale doses M: 30% Lever: ja 30% van naproxen wordt in de lever omgezet naar 6-0-demethylnaproxen. t1/2: u HE:? RE: 95% Bij toenemende dosering verloopt de urinaire excretie sneller dan op grond van lineaire processen zou kunnen worden verwacht. De halveringstijd in het plasma ligt in de orde van grootte van ongeveer uur. Ongeveer 95% van de toegediende dosis wordt met de urine uitgescheiden, hoofdzakelijk in de vorm van naproxen, 6-O-demethylnaproxen of geconjugeerde vormen van genoemde stoffen. Patiënten met leverfunctiestoornissen: de laagst mogelijke dosering dient te worden toegepast. Bij patiënten bij wie de nierdoorbloeding is gecomprimitteerd, zoals bij een verminderd extracellulair volume, levercirrose, natriumrestrictie, hartfalen en reeds bestaande nieraandoening, dient de nierfunctie vóór en tijdens de therapie met naproxen te worden gecontroleerd. naproxen sodium tablet bryant ranch prepack Naproxen pharmacokinetics has not been determined in subjects with hepatic insufficiency. A lower dose should be considered in patients with renal or hepatic impairment or in elderly patients 12

13 Piroxicam Piroxicam disp 20 PCH, tabletten 20 mg- SPC F:? tmax:? Piroxicam wordt gemakkelijk geabsorbeerd na orale toediening. Fb: 99% Vd:? De plasmaeiwitbinding is 99% M: >95% Lever: ja Piroxicam wordt voor een groot deel gebiotransformeerd. Minder dan 5% van de dagelijkse dosis wordt onveranderd in de urine en de faeces uitgescheiden. Een belangrijke weg bij de biotransformatie is de hydroxylering van de pyridylring van de piroxicamzijketen, gevolgd door conjugatie met glucuronzuur en eliminatie met de urine. t1/2: 50 uur HE: ja RE: ja De plasmahalfwaardetijd bij de mens is ongeveer 50 uur (spreiding: uur). Stabiele plasmaconcentraties blijven gedurende de gehele dag bewaard bij éénmaal daagse dosering. Na herhaalde toedieningen nemen de plasmaconcentraties gedurende 5 tot 7 dagen toe, waarna een plateau bereikt wordt. Bij patiënten met nierinsufficiëntie en patiënten met levercirrose wordt aanbevolen om de behandeling te beginnen met 10 mg per dag, waarna de dosering zonodig verhoogd kan worden tot 20 mg per dag. In zeldzame gevallen is ook bij normalen de ontwikkeling van oedeem waargenomen tijdens de behandeling met piroxicam. Hiermee dient rekening te worden gehouden indien patiënten behandeld worden met levercirrose. Het verdient aanbeveling om bij patiënten met lever- of nierafwijkingen in de anamnese de lever- of nierfunctie periodiek te controleren. piroxicam capsule PACK Pharmaceuticals, LLC The effects of hepatic disease on Piroxicam pharmacokinetics have not been established. However, a substantial portion of Piroxicam elimination occurs by hepatic metabolism. Consequently, patients with hepatic disease may require reduced doses of Piroxicam as compared to patients with normal hepatic function 13

14 Propyfenazon Sanalgin, tabletten- SPC F: volledig tmax: snel Propyfenazon wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De maximale concentratie wordt 30 minuten na inname bereikt. Fb: 10% Vd:? De plasma-eiwitbinding is gering (ca. 10%). M: 99% Lever: ja Bij therapeutische doses wordt propyfenazon overwegend door de lever gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet in urine (80%) is N- desmethyl-propyfenazon t1/2: 90 min HE: - RE:vrijwel volledig De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 90 minuten. Propyfenazon wordt binnen 24 uur vrijwel volledig door de nieren geëlimineerd, overwegend in de vorm van glucuronzuurconjugaten; onveranderde propyfenazon komt slechts in ca. 1 % in de urine voor. Bij lever- en nierinsufficiëntie kunnen de biotransformatie en eliminatie van propyfenazon verminderd zijn No label available 14

15 Tiaprofeenzuur Surgam 300, tabletten 300 mg - SPC/ F: 90% tmax: 0,5-1 u Tiaprofeenzuur wordt na orale toediening snel en vrijwel volledig (90%) geabsorbeerd. De maximale serumconcentratie wordt na circa een half uur tot een uur bereikt. Fb: 98% Vd: 0,1 L/kg Het verdelingsvolume van tiaprofeenzuur bedraagt gemiddeld 0,1 l/kg. Tiaprofeenzuur en zijn metabolieten worden voornamelijk verdeeld over de extracellulaire vloeistof. Tiaprofeenzuur dringt goed door in het synoviaalvocht; de concentraties ter plaatse zijn hoger dan nodig voor remming van de prostaglandinesynthetase. Er treedt geen klinisch relevante accumulatie op. Tiaprofeenzuur wordt in hoge mate gebonden aan serumeiwit (rat, baviaan: 98 % eiwitbinding). M: ja Lever:? t1/2: 2 uur HE:? RE: 70% Na een orale dosis tiaprofeenzuur wordt binnen 24 uur ongeveer 60% van de toegediende dosis uitgescheiden in de urine als onveranderde stof. Verder worden met de urine nog enkele metabolieten uitgescheiden (maximaal 10 % van de totale excretie). De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 2 uur. Tiaprofeenzuur kan zout-, waterretentie en oedeem veroorzaken. Urinevolume en nierfunctie dienen gecontroleerd te worden bij patiënten met hoge bloeddruk in de anamnese, hartfalen, levercirrose of nefrotisch syndroom, alsmede bij patiënten die eveneens diuretica gebruiken. Contra-indicatie: ernstige leverfunctiestoornissen No label available 15

16 Meloxicam Movicox 7,5 mg tabletten SPC F: ± 90% tmax: 5-6 u Meloxicam wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal, wat tot uiting komt in een hoge biologische beschikbaarheid van ongeveer 90% na orale toediening. De tabletten en orale suspensie zijn bio-equivalent. Na een enkelvoudige toediening van meloxicam worden mediane maximale plasma spiegels binnen 2 uur bereikt voor de suspensie en binnen 5-6 uur voor tabletten. Na meervoudige toedieningen wordt de steady state binnen 3 tot 5 dagen bereikt. Een eenmalige dagelijkse dosering leidt tot gemiddelde plasma concentraties met een relatieve smalle fluctuatie in piek- en dalwaarden in de range van 0,4-1,0 µg/ml voor een dosis van 7,5 mg en 0,8-2,0 µg/ml voor en dosis van 15 mg respectievelijk (overeenkomstig Cmin en Cmax bij steady-state). Gemiddelde maximale plasma spiegels van meloxicam bij steady state worden voor tabletten en orale suspensie binnen 5 tot 6 uur bereikt. Fb: 99% Vd: 16 L Meloxicam is sterk gebonden aan eiwitten in het plasma, vooral aan albumine (99%). Meloxicam dringt goed door in de synoviale vloeistof en geeft concentraties van ongeveer de helft van die in het plasma. Het distributievolume is laag, d.w.z. ongeveer 11 l na intramusculaire of intraveneuze toediening, en vertoont een interindividuele spreiding in de grootte van 7 20%. Het distributievolume na meervoudige orale toediening van meloxicam (7,5 tot 15 mg) is ongeveer 16 l met een spreidingscoëfficient variërend van 11 tot 32%. M: ±89% Lever: CYP2C9, (CYP3A4) Meloxicam ondergaat een intensieve hepatische biotransformatie. Er zijn vier verschillende metabolieten geïdentificeerd in de urine, die allen farmacodynamisch inactief zijn. De belangrijkste metaboliet, 5'- carboxymeloxicam (60% van de dosis), wordt gevormd door oxidatie van de intermediaire metaboliet 5'- hydroxymethylmeloxicam, die ook voor een kleiner deel uitgescheiden wordt (9% van de dosis). In vitro studies laten zien dat CYP 2C9 een belangrijke rol speelt in deze metabole route, met een kleine contributie van het CYP 3A4 iso-enzym. De patiëntperoxidase activiteit is mogelijk verantwoordelijk voor de andere metabolieten, die respectievelijk 16% en 4% van de toegediende dosis bedragen. t1/2: u HE: 50% RE:50% Meloxicam wordt voornamelijk uitgescheiden als metabolieten. De helft van het middel wordt via de urine uitgescheiden, de andere helft via de ontlasting. Minder dan 5% van de dagelijkse dosis wordt onveranderd in de ontlasting uitgescheiden, alleen sporen van de moedercomponent worden via de urine uitgescheiden. De gemiddelde eliminatie halfwaardetijd varieert tussen 13 en 25 uur na orale, intramusculaire en intraveneuze toediening. De totale plasmaklaring bedraagt ongeveer 7 12 ml/min na enkelvoudige orale, intraveneuze of rectale toediening. noch milde tot matige nierinsufficiëntie heeft een substantieel effect op de farmacokinetiek van meloxicam. Bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig. Contra-indicatie: ernstig verminderde leverfunctie Meloxicam tablet Apotex Corp Following a single 15 mg dose of meloxicam there was no marked difference in plasma concentrations in subjects with mild (Child-Pugh Class I) and moderate (Child-Pugh Class II) hepatic impairment compared to healthy volunteers. Protein binding of meloxicam was not affected by hepatic insufficiency. No dose adjustment is necessary in mild to moderate hepatic insufficiency. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class III) have not been adequately studied. 16

17 Nabumeton Mebutan 500 mg, tabletten SPC F: goed tmax:? Nabumeton is een prodrug die na opname snel in de werkzame metaboliet 6-methoxy-2-naphtylazijnzuur (6-MNA) wordt omgezet. Korte tijd na inname is er nauwelijks enige concentratie van nabumeton aanwijsbaar in het serum. Nabumeton wordt goed geabsorbeerd na orale toediening. Fb: 98% Vd:? 6-MNA is voor circa 98% gebonden aan plasma-eiwitten bij een concentratie van 75 mg/1 in-vitro. M: ja Lever:? t1/2: u HE: RE: ++ De halfwaardetijd bedraagt uur. 6-MNA ondergaat geen enterohepatische kringloop. De stofwisselingsproducten van nabumeton worden voornamelijk uitgescheiden via de nieren Contra-indicatie: ernstige leverfunctiestoornis. Zoals met andere NSAID s is melding gemaakt van afwijkende uitslagen van leverfunctietesten, zeldzame gevallen van geelzucht en leverfalen (sommige met dodelijke afloop) nabumetone tablet Eon Labs, Inc. Data in patients with severe hepatic impairment are limited. Biotransformation of nabumetone to 6MNA and the further metabolism of 6MNA to inactive metabolites is dependent on hepatic function and could be reduced in patients with severe hepatic impairment (history of or biopsy-proven cirrhosis). 17

18 2. Literatuuronderzoek Zoektermen Pubmed ("Liver cirrhosis"[mesh] OR cirrho*[ti] OR "hepatic impairment"[ti] OR liver impairment [ti] OR hepatic dysfunction [ti] OR liver dysfunction [ti] OR hepatic insufficiency [ti] OR liver insufficiency [ti]) AND ("aceclofenac"[supplementary Concept] OR "Aspirin"[Mesh] OR "Diclofenac"[Mesh] OR "Phenylbutazone"[Mesh] OR "Ibuprofen"[Mesh] OR "Indomethacin"[Mesh] OR "Ketoprofen"[Mesh] OR "dexketoprofen trometamol"[supplementary Concept] OR "Dipyrone"[Mesh] OR "Naproxen"[Mesh] OR "Piroxicam"[Mesh] OR "propyphenazone"[supplementary Concept] OR "tiaprofenic acid"[supplementary Concept] OR "meloxicam" [Supplementary Concept] OR "nabumetone" [Supplementary Concept] OR "aceclofenac"[tiab] OR "aspirin"[tiab] OR acetylsalicylic acid [tiab] OR "diclofenac"[tiab] OR "phenylbutazone"[tiab] OR "ibuprofen"[tiab] OR "indomethacin"[tiab] OR "ketoprofen"[tiab] OR "dexketoprofen"[tiab] OR "dipyrone"[tiab] OR metamizole [tiab] OR "naproxen"[tiab] OR "piroxicam"[tiab] OR "propyphenazone"[tiab] OR "tiaprofenic acid"[tiab] OR "meloxicam" [tiab] OR "nabumetone" [tiab] OR NSAID*[tiab]) AND "humans"[mesh Terms] Zoekstrategie Publicaties gevonden in databases Pubmed: n=188 Titel en abstract gescreend (n=188) Dubbele publicaties verwijderd (n=0) Aantal exclusies (n=121) Geen cirrose (n=35) o NAFLD (n=2) o Hepatitis (n=2) o Transplantatie (n=2) o Cholestatische leverziekte (n=6) o Anders (n=23) Niet specifiek NSAID (n=30) DILI (n=14) Dierstudie (n=6) Cel/mol.niveau (n=12) Anders (n=24) Volledige artikelen geraadpleegd (n=67) Aantal exclusies (n=40) Niet specifiek NSAID (n=2) Andere uitkomst (n=3) Niet specifiek cirrose (n=2) Niet te beoordelen (n=1) Niet beschikbaar (n=32) Aanvullende publicaties gevonden in andere bronnen: Referentielijsten: n=0 Citation tracking via Web of Science: n=0 Artikelen opgenomen in kwalitatieve synthese (n=27) 18

19 3. Samenvatting belangrijkste onderzoeken Uitkomsten farmacokinetische studies Level of evidence 3 3 Lill; 2000 Intervention Zylber- Katz; 1995 Design Open label study Open label study Reference Single dose of 150 mg diclofenac Single dose of 1 g metamizole Results Chronic Cirrhotic patients active hepatitis Mean CTP score 6.8 ± 1.3 Remarks n=6 n=6 n=6 Increase in F is seemingly the most reasonable explanation for the augmented Cmax value in the alcoholic cirrhosis group. Diminished biotransformation of diclofenac probably contributed to reductions in its Cl. Healthy controls Cmax (ng/ml) 5699 ± ± ,590 ± 3812* Ratio AUC (ng.h/ml) 7008 ± ± ,114 ± 6806* Ratio tmax (h; range) 0.63 ± ± * t1/2 (h) 1.4 ± ± ± 0.7* Cl/F (ml/h/kg) 355 ± ± ± 75* 3-OH Cmax (ng/ml) 412 ± ± ±115 Ratio OH AUC (ng.h/ml) 3203 ± ± ± 549* Ratio OH Cmax (ng/ml) 2613 ± ± ± 911 Ratio OH AUC (ng.h/ml) 9606 ± ± ,258 ± 4451* Ratio Me Cmax (ng/ml) 385 ± ± ± 51* Ratio Me AUC (ng.h/ml) 41,580± ,161± ,099 ± 8652* Ratio Young Elderly Cirrhotic patients CTP A/B/C: 6/4/2 controls controls MAA n=21 n= 6 n=12 AUC(0- ) (µmol.h/l) ± ± ± 229.3** Ratio 2.88 and 1.96 t1/2 (h) 3.1 ± ± ± 0.6** Cl (ml/min/kg) ± ± ± 0.244** ClR (ml/ min /kg) ± ± ± 0.009* Varea (L/kg) 0.58 ± ± ± 0.11 Ae (% dose) 3.5 ± ± ±1.26** There was a significant prolongation of the t1/2 of all four metabolites in the patients with liver disease and the clearance for production of FAA, AA and AAA were significantly hampered in the patients with liver disease Results are expressed as mean±sd [Lill 2000], as mean±sem [Zylber-Katz 1995] *p<0.05 vs. young controls **p<0.05 vs. young and elderly controls 3-OH=3 -hydroxydiclofenac, 4-OH=4 -hydroxydiclofenac, 3-4-Me= 3 -hydroxy-4 -methoxydiclofenac, AA= 4-aminoantipyrine, AAA= 4-acetylaminoantipyrine, FAA=4- fromylaminoantipyrine, MAA= 4-methylaminoantipyrine, ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls]. 19

20 Level of evidence 3 Williams; 1984 Design Clinical trial Reference Intervention Naproxen 375 mg BID for 7 days Results Healthy controls Cirrhotic patients Remarks Single dose n=10 n=10 Mean±SD values for fu in normals after the final dose varied between 0.086± Cmax (mg/l) 63.2 ± ± 7.8* Ratio % at trough concentrations and 0.24±0.14% at peak concentrations tmax (h) 1.4 ± ± 0.5 (p<0.05). For cirrhotics fu varied Cl/F (l/h) ± ± between 0.20±0.08% at trough V/F (L) 9.25 ± ± 2.1 concentrations and 0.84±0.66% at Cmax,SS (mg/l) 94.8 ± ± 46.6 peak concentrations (p<0.05). Ratio 0.89 A significant linear correlation was Cmax-min (mg/l) 47.9 ± ± 13.7 found between the albumin level of tmax SS (h) 1.5 ± ± 0.6 cirrhotic subjects and fu at steady state Cl/FSS (l/h) 0.547± ± trough Clunbound/FSS (l/h) 396 ± ± 68* Naproxen CLu/F was reduced by more V/FSS (L) 12.1 ± ± 4.8* than 60% in cirrhotics Results are expressed as mean±sd [Williams 1984]. Ratio= ratio [cirrhotic patients/healthy controls], SS=steady state 20

21 Uitkomsten studies naar veiligheid Level of evidence 2 2 Reference Zapater; 2015 Clària; 2005 Design Patients Intervention Control Results Remarks RCT during 3 days RCT during 3 days Cirrhosis Cirrhosis + ascites + Plasma renin activity > 4 ng/ml/h Paracetamol 500 mg TID (n=15; mean CTP score 6.7±1.7) 500 mg naproxen BID (n=10; mean MELD score: 16.1±0.9) or 200 mg celecoxib BID (n=9; mean MELD score: 17.2±1.3) BID= twice daily, GI=gastro-intestinal, TID= three times daily, TXB2=thromboxane B2 Metamizole 575 mg TID (n=14; mean CTP score 7.0 ±1.5) Placebo BID (n=9; mean MELD score: 14.8±2.5) Use of paracetamol or metamizole was not associated with significant changes in serum cystatin C or creatinine levels versus baseline values in most patients with cirrhosis. Throughout the study, a similar percentage of patients treated with paracetamol and metamizole had a mild increase in serum creatinine or cystatin C levels. 1 patient had worsening of ascites requiring paracentesis and deterioration of renal function (significant increase in cystatin C and creatinine at 72 horts) while receiving metamizole. Values of serum and urine PGE2 and 6-keto-PGFI at 72 hr in patients receiving metamizole were significantly lower than those observerd in patients receiving paracetamol. 2 patients treated with metamizole and 1 one with paracetamol developed heamaturie. Naproxen, but not placebo or celecoxib, significantly inhibited both platelet aggregation and ex vivo TXB2 synthesis in the patients Naproxen induced a significant reduction in renal plasma flow and GFR and a significant increase in serium creatinine concentration. A significant increase in urine volume was observed in patients receiving celecoxib, but no other parameters changed. 2 patients from the naproxen group were withdrawn after randomization because of a GI hemorrhage secondary to an asymptomatic duodenal ulcer in 1 patient and to the rupture of esophageal varices in the other. No AEs were obeserverd in the other groups. Naproxen significantly reduced both the diuretic and natriuretic responses to furosemide. Celecoxib did not, but both significantly reduced plasma renin activity after furosemide administration. Low dosing of both treatments 21

22 Level of evidence Reference Ackerman; 2002 Payen; 1995 Wong; 1995 RCT Clinical trial Design Patients Intervention Crossover trial Decompensated cirrhosis + ascites (n=19; CTP score 8-11) Cirrhosis (n=44; mean CTP score 8.3±2.3) Cirrhosis (n=6; CTP A) 800 mg ibuprofen + 2 doses of 400 µg misoprostol (n=9) 500 mg aspirin through gastric tube 50 mg indomethacin period (p>0.05). ERPF= effective renal plasma flow, PAH=para-aminohippurate. PGE2=prostaglandin E, RVR= renal vascular resistance Control Results Remarks 800 mg ibuprofen + 2 times a placebo (n=10) Healthy subjects (n=12) 50 mg indomethacin µg misoprostol Administration of ibuprofen with a placebo caused a significant decrease of urinary output (p=0.0097), inulin clearance (p=0.0056), fractional excretion of sodium (p=0.0078), osmolar clearance (p= ), free water clearance (p=0.0012), and urinary PGE2 excretion (p=0.03). In most parameters the significant change was observed only after 90 min, whereas the reduction in urinary PGE2 was already observed after 60 min. Administration of ibuprofen caused insignificant reductions in creatinine and PAH clearance and in fractional excretion of potassium. By co-administration of both ibuprofen and the first dose of misoprostol a few of the deleterious renal effects of ibuprofen and placebo administration could be partially and temporarily prevented. The effects of aspirin administration on potential difference (PD) parameters were significantly greater in patients with cirrhosis than in controls: Δ max PD, AUC, and irritability index were significantly increased in patients with cirrhosis and severe gastropathy. When non-responders to aspirin were taken into account, that is where changes of PD were considered as 0, there was no significant difference between patients with cirrhosis and controls (data not shown). The basal absolute PD was significantly lower in non-responders than in responders (-24.3±7.8 vs -30.1±8.2 mv, p<0.05). The administration of indomethacin had an overall significant negative effect on the GFR p=0.03. ERPF also decreased (p=0.07) and RVR increased p=0.07) following the administration of I50. GFR fell from a baseline value of 124±8 ml/min to 90±12 ml/min in the first hour (p<0.05) and ERPF from 415±26 ml/min to 321±27 ml/min for the same time Non-responders to aspirin were patients who did not show any drop in PD following aspirin administration. Gastric mucosa of patients with cirrhosis is more susceptible to aspirin 22

23 Level of evidence Wong; 1993 Brater; 1987 Laffi; 1986 Design Clinical trial Intervention Randomized crossover trial Crossover trial Patients Cirrhosis (n=12; CTP A) Cirrhosis (n=5; 1 CTP A 4 CTP B) Cirrhosis + ascites (n=10) Reference 50 mg indomethacin (I50) 200 mg sulindac, BID during 4 days 200 mg sulindac BID for 5 days Control Results Remarks eicosanoids (PGE2, 6-keto-PGF1α and TXB2) BID= twice daily, ERPF= effective renal plasma flow, PG=prostaglandin, TXB2=thromboxane B2, TID= three times daily mg ibuprofen TID (n=3) or 500 mg naproxen BID during 4 days (n=1) Ibuprofen 400 mg TID for 1 day ERPF and GFR significantly decreased from 490±56 ml/min to 330±33 ml/min (-33%; P=0.015) and 143±15 ml/min to 94±9 ml/min (-34%; P=0.009), respectively. There was a concomitant increase in renal vascular resistance. These changes were returning to the baseline levels in the third hour but were still significantly different from the baseline values. In the second hour, there was a significant decrease in urinary Na + and urinary volume. They decreased from 107 ±18 mmol/min to 61 ±19 mmol/min (-43%; P < 0.005) and from 88 ±17 ml/h to 64±15 ml/h (-27%; P = 0.026), respectively. These changes were well maintained in the third hour but became less pronounced in the fourth hour There was a significant decrease in the urinary excretion of both PGE2, and 6-keto-PGF1α in the second hour after the administration of I50 to 429±65 (P=0.03) and 818±141 pg/min (P=0.03), respectively, and levels remained suppressed throughout the postindomethacin study period One patient had a sufficient decline ( 30%) in creatinine clearance with the single dose of sulindac to preclude chronic dosing, this was also the case for 2 patients receiving ibuprofen. 4/5 sulindac treated patients had a reduce in creatinine clearance (13-51%), 3/3 patients treated with ibuprofen (18-59%) and 1 patient treated with naproxen (>50%). PGE2, and 6-keto-PGF1α and TBX2 values decreased in all patients except for 1 were only the 6-keto-PGF1α did not decrease during sulindac treatment (also no reduce in creatinine clearance) Administration of ibuprofen for 1 day was associated with a transient reduction in clearances of PAH (by 23±7%) and inulin (by 39±15%) in 5 of the 10 patients with cirrhosis and ascites. Sulindac administration for 5 days had essentially no effect on PAH or inulin clearances, consistent with the renal-sparing concept The plasma concentrations of the active metabolite (sulfide) and the inactive pro-drug precursor (sulfoxide) were much greater in patients with cirrhosis and ascites than in simultaneous controls, consistent with delayed metabolism of the pro-drug in the liver and even greater reduction in liver inactivation of the active sulfide. Both sulindac and ibuprofen reduced the excretion of urinary 23

24 Level of evidence 3 3 Reference Bruix; 1985 Mirouze; 1983 Design Patients Intervention Control Results Remarks Clinical trial Clinical trial Cirrhosis + portal hypertension (n=13; 9 had ascites) Cirrhosis + ascites (except for control subjects) Indomethacin 50 mg TID for 1 day 80 mg/day furosemide for 3 days + on day 2: (1) 50 mg BID indomethacin (n=14) or (2) 250 mg BID naproxen (n=8) or (3) 900 mg aspirin BID (n=8) 300 mg/day spironolactone for 3 days + on day 2: (1) 50 mg TID indomethacin (n=10) or (2) 250 mg TID naproxen (n=9) or (3) 900 mg aspirin BID (n=7) - Healthy volunteers, receiving 80 mg/day furosemide for 3 days + on day 2: indomethacin 50 mg BID (n=7) In 4 patients indomethacin administration caused a transient reduction of glomerular filtration rate, as shown by a decrease in creatinine clearance from 89.5±8.4 to 53.7± 10.2 ml/min. Creatinine clearance returned to pretreatment values in the following days. We did not observe any adverse reaction to the prostaglandin synthetase inhibitor drugs in either the patients or the controls. FRS+indomethacin: there were significant reductions in natriuresis and urine volume. There was a small but significant fall in CCR (n=11) on day 2. Serum creatinine rose significantly from days 1 to 3. All changes in urine excretion returned toward baseline in Day 3. FRS+naproxen: there were significant decreases in natriuresis, urine volume, CCR, and urinary potassium. There was no change in serum creatinine. The urinary PGE2 excretion fell significantly. All changes returned toward baseline on Day 3 except for CCR. FRS+aspirin: there was a decrease in natriuresis that was not significant SPL+indomethacin: there were significant falls in natriuresis, urine volume, urinary potassium and urinary PGE2. All changes returned toward baseline on Day 3 except for urinary PGE2. SPL+naproxen: there were significant decreases in natriuresis, urine volume, and urinary potassium. The urinary PGE2 excretion also decreased, but the not statistically significant. All changes returned toward baseline on Day 3. SPL+aspirin: After aspirin, there was a significant decrease in natriuresis [33 2 8% (7/7 patients, p < 0.02)]. In the seven normal subjects, after indomethacin, there were small but significant falls in natriuresis and urine volume Drugs that inhibit PG synthetase should be avoided during diuretic therapy in liver disease patients. 24