2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LESCOL XL KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Werkzame stof: [R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorofenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5- dihydroxy-6-heptenoaat (fluvastatinenatrium) Een tablet Lescol XL 80 met verlengde afgifte bevat 84,24 mg fluvastatinenatrium overeenkomend met 80 mg fluvastatine. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten met verlengde afgifte 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Als adjuvans bij dieet ter verlaging van verhoogde concentraties van totaal cholesterol en LDL-cholesterol, apolipoproteïne-b (apo-b) en triglyceriden (TG) bij patiënten met primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie (respectievelijk Fredrickson typen IIa en IIb) als de reactie op dieet en andere maatregelen alleen niet voldoende is. 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen De aanbevolen initiële dosis is 40 mg fluvastatine dagelijks in de avond in te nemen tijdens of na de maaltijd of voor het slapen. De dosis van 20 mg fluvastatine kan voldoende zijn in milde gevallen. Aangezien de grootste afname van de LDL-cholesterolspiegels gewoonlijk bereikt wordt binnen 4 weken bij een bepaalde dosering, dient de lipidenspiegel regelmatig te worden gecontroleerd. Als een voldoende afname van het LDL-cholesterol niet bereikt wordt na 4 weken van een bepaalde dosis, kan de dosis verhoogd worden naar 40 of 80 mg (1 tablet Lescol XL 80), eenmaal daags in de avond in te nemen. De maximale dosis is 80 mg per dag. Gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornissen Fluvastatine wordt door de lever geklaard en minder dan 6% van de toegediende dosis wordt renaal uitgescheiden. De farmacokinetische eigenschappen van fluvastatine gelden onveranderlijk voor patiënten met lichte tot ernstige nierfunctiestoornissen. Bij dergelijke patiënten behoeft de dosis daarom niet te worden aangepast. Gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornissen

2 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina 2 Lescol XL 80 is gecontraïndiceerd voor patiënten met actieve leverziekten of onverklaarde, persisterende verhoging van serumtransaminasespiegels (zie 4.3 Contra-indicaties en 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Ouderen en kinderen Er bestaan geen aanwijzingen voor verminderde verdraagbaarheid of andere doseringsbehoeften bij ouderen. Omdat er geen ervaring bestaat met het gebruik van fluvastatine door personen jonger dan 18 jaar, wordt gebruik bij deze patiënten niet aangeraden. 4.3 Contra-indicaties Bekende overgevoeligheid voor fluvastatine of enig ander bestanddeel van Lescol XL 80. Actieve leverziekten of onverklaarde, persisterende verhoging van serumtransaminasespiegels. Zwangerschap en borstvoeding en de vruchtbare leeftijd bij vrouwen (tenzij deze adequate anticonceptieve maatregelen nemen). (zie 4.6 Zwangerschap en Borstvoeding). 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voordat therapie met Lescol wordt begonnen, moeten secundaire oorzaken van hypercholesterolemie (zoals obesitas, slecht gecontroleerde diabetes mellitus, hypothyreoïdie, nefrotisch syndroom, obstructieve leveraandoeningen, geneesmiddelengebruik en alcoholisme) worden uitgesloten, en totaal-cholesterol, HDLcholesterol en triglyceriden worden bepaald. Leverfunctie Zoals ook bij andere lipideverlagende geneesmiddelen het geval is, wordt het aanbevolen om de leverfunctie van elke patiënt vóór de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling te controleren. De behandeling dient te worden beëindigd als de spiegels van aspartaataminotransferase (ASAT) of alanine-aminotransferase (ALAT) blijvend meer dan 3 maal hoger zijn dan de bovengrens van normaal. In zeer zeldzame gevallen is mogelijk medicatieafhankelijke hepatitis waargenomen welke genas na beëindiging van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Lescol XL 80 aan patiënten met leverziekten of overmatig alcoholgebruik in de anamnese. Skeletspieren Bij patiënten die met andere HMG-CoA-reductaseremmers zijn behandeld, is myopathie, met inbegrip van myositis en rhabdomyolyse, waargenomen. Bij behandeling met fluvastatine worden dergelijke gevallen zelden waargenomen. Bij patiënten met onverklaarde diffuse spierpijnen, spiergevoeligheid of spierzwakte en duidelijk verhoogde creatine-fosfokinase (CPK) waarden (meer dan 10 maal de normale bovengrens), behoort de aanwezigheid van myopathie te worden overwogen. Patiënten behoren te worden geadviseerd om onverklaarbare spierpijn, spiergevoeligheid of spierzwakte direct te melden, met name als deze gepaard gaan met malaise of koorts. De behandeling met Lescol XL 80 dient te worden beëindigd als duidelijk verhoogde CPK-spiegels worden waargenomen of als myopathie wordt vastgesteld of verondersteld.

3 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina 3 Myopathie is gemeld bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met andere HMG-CoA reductaseremmers en immunosuppressiva (waaronder ciclosporine), gemfibrozil, nicotinezuur of erytromycine. Bij gelijktijdig gebruik van dergelijke middelen en Lescol moet daarom voorzichtigheid worden betracht. Tijdens klinische studies waarbij patiënten gelijktijdig behandeld werden met Lescol en nicotinezuur, fibraten of ciclosporine, is geen myopathie waargenomen. Nierfunctie Omdat geen ervaring bestaat met gebruik van Lescol XL 80 bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 ml/min), wordt gebruik bij deze patiënten niet aanbevolen. Homozygote familiaire hypercholesterolemie Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van fluvastatine bij patiënten die lijden aan de zeldzame aandoening die bekend is als homozygote familiaire hypercholesterolemie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Voedsel Er zijn geen duidelijke verschillen in lipideverlagende effecten wanneer fluvastatine tijdens het avondeten of 4 uur daarna gebruikt wordt. Vanwege de afwezigheid van interactie van fluvastatine met andere CYP 3A4 substraten, is er geen sprake van interactie tussen fluvastatine en grapefruitsap. Galzuurbindende middelen Fluvastatine behoort minstens 4 uur na de hars (b.v. colestyramine) te worden gebruikt om een significante interactie, veroorzaakt door binding van het middel aan de hars te voorkomen. Fibrinezuurderivaten (fibraten) en niacine (nicotinezuur) Gelijktijdig gebruik van fluvastatine en bezafibraat, gemfibrozil, ciprofibraat of niacine (nicotinezuur) heeft geen klinisch relevante invloed op de biologische beschikbaarheid van fluvastatine. Itraconazol en erytromycine Gelijktijdig gebruik van fluvastatine en de potente cytochroom P450 (CYP) 3A4 remmers itraconazol en erytromycine, heeft minimale effecten op de biologische beschikbaarheid van fluvastatine. Het is niet waarschijnlijk dat andere CYP 3A4 remmers (b.v. ketoconazol) van invloed zijn op de biologische beschikbaarheid van fluvastatine. Ciclosporine Onderzoek bij patiënten die een vaste dosering ciclosporine namen, toont aan dat de biologische beschikbaarheid van fluvastatine (20 mg/dag) ongeveer twee keer hoger was dan in patiënten die geen ciclosporine gebruikten. Er zijn geen aanwijzingen dat fluvastatine invloed heeft op de ciclosporine plasmaspiegels. In verscheidene klinische studies werd de

4 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina 4 combinatie ciclosporine en fluvastatine echter goed verdragen in de gebruikelijke doseringen. Rifampicine Gebruik van fluvastatine door gezonde vrijwilligers die korte tijd rifampicine hebben gebruikt, leidt tot een verlaging van de biologische beschikbaarheid van fluvastatine met ca. 50%. Hoewel het tot dusver niet klinisch aangetoond is dat de werkzaamheid van fluvastatine voor wat betreft de verlaging van het lipidegehalte aan verandering onderhevig is, kan het bij patiënten die langdurig behandeld worden met rifampicine (b.v. ter behandeling van tuberculose), noodzakelijk blijken de dosering van fluvastatine aan te passen om er zeker van te zijn dat de lipidespiegels voldoende gereduceerd worden. Orale anti-diabetica Bij patiënten die orale sulfonylureumderivaten (glibenclamide, tolbutamide) slikken ter behandeling van niet-insuline-afhankelijke diabetes (type 2), leidt een behandeling met fluvastatine niet tot duidelijke klinische veranderingen in de beheersing van de bloedsuikerwaarden. Fenytoïne Toediening van een enkelvoudige dosering van fenytoïne tijdens behandeling met fluvastatine (40 mg tweemaal daags) leidde niet tot een klinische significante farmacokinetische interactie. Daarom volstaat het om routinematig de fenytoïne plasmaspiegels te controleren tijdens gelijktijdige behandeling met fluvastatine. Propranolol, losartan en digoxine Er treden geen klinisch significante farmacokinetische interacties op wanneer fluvastatine gelijktijdig wordt toegediend met propranolol of digoxine. Controle of dosisaanpassing is niet noodzakelijk wanneer fluvastatine gelijktijdig met deze preparaten wordt toegediend, Een studie waarbij fluvastatine 's avonds en losartan 's morgens werd toegediend aan 12 gezonde vrijwilligers leidde eveneens niet tot een klinische significante interactie. Histamine H 2 receptor antagonisten en proton-pompremmers Gelijktijdig gebruik van fluvastatine en cimetidine, ranitidine of omeprazol leidt tot verhoging van de biologische beschikbaarheid van fluvastatine, die echter niet klinisch relevant is. Hoewel er geen verder interactieonderzoek is gedaan, wordt aangenomen dat overige H 2 receptor antagonisten/proton-pompremmers waarschijnlijk geen invloed hebben op de biologische beschikbaarheid van fluvastatine. Warfarine

5 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina 5 Bij gezonde proefpersonen had gelijktijdig gebruik van fluvastatine en warfarine (enkele dosis) geen nadelige effecten op de warfarine plasmaspiegels en stollingstijden ten opzichte van uitsluitend gebruik van warfarine. Het is echter wel bekend dat er in zeer zeldzame gevallen incidenteel bloedingen en/of langere stollingstijden optreden bij patiënten die fluvastatine in combinatie met warfarine gebruiken. Het wordt aanbevolen de stollingstijd te controleren zodra er met de behandeling met fluvastatine gestart wordt, of wanneer deze gestaakt of de dosering aangepast wordt bij patiënten die warfarine gebruiken. Overig gelijktijdig geneesmiddelengebruik In klinische studies waarin Lescol gelijktijdig werd gebruikt met angiotensine converting enzym (ACE)- remmers, bètablokkeerders, calciumkanaalblokkeerders, orale sulfonylureumderivaten, salicylzuur, H2-blokkeerders of niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's), werden geen klinisch significante interacties waargenomen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Omdat HMG-CoA reductaseremmers de synthese van cholesterol verminderen en mogelijk ook die van biologisch actieve stoffen die uit cholesterol ontstaan, kunnen zij schadelijk zijn voor de vrucht bij gebruik door zwangere vrouwen. Om deze reden is gebruik van HMG- CoA reductaseremmers gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap, bij borstvoeding en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd indien geen adequate anticonceptieve maatregelen zijn genomen. Als een patiënt tijdens gebruik van een geneesmiddel uit deze klasse zwanger raakt, dient de therapie te worden gestaakt. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het is niet bekend of fluvastatine de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloedt. 4.8 Bijwerkingen Frequentie schatting: zeer vaak > 10%; vaak > 1% - 10%; soms > 0,1% - 1%; zelden > 0,01% - 0,1%; zeer zelden 0,01%. Vaak gerapporteerde bijwerkingen zijn dyspepsie, misselijkheid, buikpijn, slapeloosheid, en hoofdpijn. Zelden gerapporteerde bijwerkingen zijn spierzwakheid, myopathie, myalgie, huiduitslag, en urticaria. Zeer zelden gerapporteerde bijwerkingen zijn hepatitis, myositis, rhabdomyolyse, overgevoeligheidsreacties zoals onder andere huidreacties, thrombocytopenie, angioedeem, oedeem in het gelaat, vasculitis en lupus erythematosus-achtige reacties. Bevestigde verhogingen van transaminase niveau s tot meer dan 3 maal de bovenlimiet van normale waarden ontwikkelen zich in een klein aantal patiënten ( 2 %), en opvallende verhogingen in creatine fosfokinasespiegels worden zelden waargenomen. Het meerendeel van deze abnormale biochemische bevindingen waren asymptomatisch en verdwenen of herstelden naar waarden vóór behandeling na het staken van de behandeling. 4.9 Overdosering Bij een placebogecontroleerde studie waaraan 40 patiënten met hypercholesterolemie deelnamen, werden doseringen tot 320 mg/dag (n=7 per doseergroep), toegediend in de vorm van Lescol XL 80 tabletten gedurende twee weken, goed verdragen. In de

6 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina 6 afwezigheid van duidelijke richtlijnen dient het volgende aangehouden te worden voor behandeling van overdosering. Indien een overdosering optreedt, dient deze symptomatisch behandeld te worden en dienen er indien nodig ondersteunende maatregelen genomen te worden. Braken of maagspoelen kan toegepast worden wanneer dit aangewezen is, gevolgd door toedienen van actieve kool en natriumsulfaat. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Famacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: HMG-CoA reductaseremmers (ATC Code: C10A A04). Fluvastatine, een geheel synthetisch cholesterolverlagend middel, is een competitieve remmer van HMG-CoA reductase, een enzym dat HMG-CoA omzet in mevalonaat, dat een precursor is van sterolen, waaronder cholesterol. Fluvastatine werkt hoofdzakelijk in de lever en is een racemisch mengsel van twee erytro-enantiomeren, waarvan er één farmacologisch actief is. Door het remmen van de biosynthese van cholesterol neemt de hoeveelheid cholesterol in de levercellen af, hetgeen de aanmaak van LDL-receptoren stimuleert en zodoende de opname van LDL vergroot. Het uiteindelijke effect hiervan is een verlaging van de cholesterolconcentratie in het plasma. Lescol verlaagt het totaal-c, LDL-C, apo-b en TG, en verhoogt het HDL-C bij patiënten met hypercholesterolemie en gemengde vormen van dyslipidemie Het therapeutisch effect blijkt binnen twee weken van behandeling en het maximale effect wordt bereikt binnen 4 weken na start van de behandeling en blijft gehandhaafd indien de therapie wordt voortgezet. Tijdens drie op meerdere locaties uitgevoerde, dubbelblinde en actief-gecontroleerde studies onder bijna 1700 patiënten met primaire hypercholesterolemie of een gemengde vorm van dyslipidemie, werd Lescol XL 80 vergeleken met Lescol 40 mg, toegediend voor het slapengaan of tweemaal daags en dit voor de duur van 24 weken. In deze studies zorgde Lescol/Lescol XL 80 voor een significante verlaging van de spiegels van totaal-c, LDL-C, apo-b en TG en een significante verhoging van het HDL-C na een behandelperiode van 24 weken al naar gelang de toegediende dosis (zie Tabel). Tabel Gemiddelde procentuele verandering t.o.v. uitgangswaarden na 24 weken (Alle patiënten) Dosis Totaal- C LDL-C HDL-C HDL-C (uitgangswaarde 35 mg/dl) Apo-B TG*

7 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina 7 Lescol 40-17% -23% -25% -34% +6% +9% +10% +14% -18% -26% -12% -19% Lescol XL 80 *mediane procentuele verandering 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening van Lescol X L 80 verloopt de absorptie langzamer vergeleken met de 20 en 40 mg capsules. Maximale plasma concentraties bij inname zonder voedsel worden gemiddeld na 2 uur bereikt ten opzichte van 0,8 uur voor de capsules. De biobeschikbaarheid van fluvastatine gegeven als Lescol X L 80 is 19-24% ten opzichte van de capsules. Gebruik van fluvastatine tijdens een maaltijd met een laag vetgehalte of 2,5 uur daarna leidde niet tot duidelijke verschillen in biologische beschikbaarheid (AUC) of absorptiesnelheid. Inname tijdens een vetrijke maaltijd verhoogt de biobeschikbaarheid met gemiddeld 40% en vertraagt de absorptie. Verdeling De voornaamste werking van fluvastatine vindt plaats in de lever, die ook de belangrijkste plaats voor het metabolisme is. Uit systemische bloedspiegelbepalingen blijkt dat de absolute biologische beschikbaarheid 24% bedraagt. Het schijnbare verdelingsvolume (V z /f) bedraagt 330 l. Meer dan 98% van het circulerende fluvastatine is aan plasma-eiwitten gebonden en deze binding is onafhankelijk van de concentratie van fluvastatine, noch van warfarine, salicylzuur en glibenclamide. Metabolisme Het metabolisme van fluvastatine vindt hoofdzakelijk plaats in de lever. De voornaamste in het bloed circulerende componenten zijn fluvastatine en de farmacologisch inactieve N- desisopropyl-propionzuurmetaboliet. De gehydroxyleerde metabolieten zijn farmacologisch actief maar circuleren niet systemisch. In vitro studies geven aan dat het metabolisme van fluvastatine voornamelijk verloopt via cytochroom P 450 (CYP) 2C9, met een minder belangrijke bijdrage van CYP3A4. Fluvastatine remt in vitro het metabolisme van verbindingen die gemetaboliseerd worden door P 450 (CYP) 2C9. Klinische onderzoeksgegevens met verbindingen die substraat van P 450 (CYP) 2C9 zijn, zoals diclofenac, fenytoine, tolbutamide en warfarine, duiden echter aan dat deze remming niet tot relevante interacties voor de patiënt leidt. Er werd geen invloed gezien op andere CYP-isoenzymen (zie verder rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Uitscheiding Na toediening van Lescol XL 80, hielden de fluvastatine bloedconcentraties langer aan dan bij Lescol capsules, dat een schijnbare eliminatie halfwaardetijd tot gevolg had van ongeveer 7 uur. Accumulatie van fluvastatine is minimaal na eenmaal daagse toediening van 80 mg Lescol XL 80 gedurende 13 dagen. Patiënteigenschappen

8 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina 8 De plasmaconcentraties van fluvastatine zijn voor de doorsneebevolking niet afhankelijk van leeftijd of geslacht. Er werd echter wel melding gemaakt van een verhoogde therapeutische respons bij vrouwen en oudere patiënten. Omdat fluvastatine voornamelijk via de galwegen wordt uitgescheiden en in belangrijke mate pre-systemisch wordt gemetaboliseerd, bestaat de kans op stapeling bij patiënten met leverinsufficiëntie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bij met de humane dosering vergelijkbare systemische blootstelling werd in sommige proefdiersoorten levertoxiciteit waargenomen. Op grond van klinische waarnemingen wordt reeds controle van de leverfunctie aanbevolen (zie onder 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Voor het overige werd bij proefdieren alleen toxiciteit gezien die niet relevant is voor de evaluatie van de veiligheidsrisico s voor de mens of die alleen optrad bij doseringen die voldoende hoog zijn in vergelijking met de maximale humane dosering. De proefdiergegevens wijzen dus niet op een veiligheidsrisico voor de mens. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Microcristallijne cellulose; hypromellose; hydroxypropylcellulose; kaliumwaterstofcarbonaat; povidon; magnesiumstearaat; geel ijzeroxide (E172); titaandioxide (E171) en macrogol Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren De vervaldatum heeft betrekking op de originele, ongeopende verpakkingen, die onder de juiste omstandigheden bewaard zijn. De tabletten dienen in de oorspronkelijke verpakking en niet boven de 25 C bewaard te worden. Er zijn verder geen speciale maatregelen in verband met de gevoeligheid voor licht of vocht nodig, omdat de tabletten beschermd worden door de verpakkingen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Er zijn verpakkingen met 28 tabletten. Elke verpakking bevat 4 strips, bestaande uit aluminium aan beide zijden, met elk 7 tabletten). 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Pharma B.V. Postbus 241

9 Deel IB (SmPC) 19 juni 2001 pagina LZ Arnhem 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN In het register ingeschreven onder RVG DATUM VAN GOEDKEURING/VERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 19 juni DATUM VAN HERZIENING VAN DE SAMENVATTING 19 juni 2001