2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Fluvastatin Sandoz 20 mg harde capsules Fluvastatin Sandoz 40 mg harde capsules 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Fluvastatin Sandoz 20 mg harde capsules: Elke capsule bevat 21,06 mg natriumfluvastatine, wat overeenstemt met 20 mg fluvastatine. Fluvastatin Sandoz 40 mg harde capsules: Elke capsule bevat 42,12 mg natriumfluvastatine, wat overeenstemt met 40 mg fluvastatine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Capsule, hard Fluvastatin Sandoz 20 mg harde capsules: Bruin gekleurde capsule met gebroken wit tot lichtgeel poeder. Fluvastatin Sandoz 40 mg harde capsules: Bruin gekleurde capsule met gebroken wit tot lichtgeel poeder. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Dyslipidemie Behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie in aanvulling op een dieet, als de respons op dieet en andere niet-farmacologische behandelingen (bv. lichaamsbeweging, vermagering) inadequaat zijn. Secundaire preventie bij coronair hartlijden Secundaire preventie van ernstige cardiale complicaties bij volwassenen met coronair hartlijden na percutane coronaire interventies (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening Volwassenen Dyslipidemie

2 Vooraleer een behandeling met fluvastatine te starten, moeten de patiënten op een gebruikelijk cholesterolverlagend dieet worden gezet en dat moet worden voortgezet tijdens de behandeling. De start- en de onderhoudsdosering moeten voor elke patiënt afzonderlijk worden bepaald volgens de initiële LDL-cholesterolconcentratie en de therapeutische doelstelling. De aanbevolen dosering is 20 tot 0 mg per dag. Bij patiënten bij wie de LDL-C moet worden verlaagd met < 25%, kan een startdosering van 20 mg worden gebruikt als één capsule van 20 mg s avonds. Bij patiënten bij wie de LDL-C 25% moet worden verlaagd, bedraagt de aanbevolen startdosering 40 mg als één capsule van 40 mg s avonds. De dosering kan worden verhoogd tot 0 mg per dag, toegediend als één enkele dosis (één tablet fluvastatine 0 mg met verlengde afgifte) om het even wanneer overdag of als één capsule van 40 mg tweemaal per dag (één s morgens en één s avonds). Het maximale lipidenverlagende effect van een bepaalde dosis wordt bereikt na 4 weken. De dosering moet worden aangepast met intervallen van 4 weken of langer. Secundaire preventie bij coronair hartlijden Bij patiënten met coronair hartlijden na percutane coronaire interventies is de geschikte dagdosering 0 mg. Fluvastatine is doeltreffend in monotherapie. Wanneer fluvastatine wordt gecombineerd met cholestyramine of andere harsen, moet het minimaal 4 uur na het hars worden ingenomen om significante interactie door binding van het geneesmiddel aan het hars te vermijden. Als gelijktijdige toediening met een fibraat of niacine noodzakelijk is, moeten de gunstige effecten en het risico van een gelijktijdige behandeling zorgvuldig in beschouwing worden genomen (voor gebruik met fibraten of niacine zie rubriek 4.5). Pediatrische populatie Kinderen en adolescenten met heterozygote familiale hypercholesterolemie Voor de start van de behandeling met fluvastatine bij kinderen en adolescenten van 9 jaar en ouder met heterozygote familiale hypercholesterolemie moet de patiënt op een standaard cholesterolverlagend dieet worden gezet en dat dieet moet tijdens de behandeling worden voorgezet. De aanbevolen startdosering is één capsule van 20 mg. De dosering moet om de 6 weken worden aangepast. De dosering moet worden aangepast naargelang van de initiële LDL-Cspiegel en de aanbevolen therapeutische doelstelling. De maximale dagdosering die mag worden toegediend, is 0 mg hetzij als capsules van 40 mg met onmiddellijke afgifte tweemaal per dag hetzij als één tablet van 0 mg met verlengde afgifte eenmaal per dag. Het gebruik van fluvastatine in combinatie met nicotinezuur, cholestyramine of fibraten bij kinderen en adolescenten werd niet onderzocht. Fluvastatine werd alleen onderzocht bij kinderen van 9 jaar of ouder met heterozygote familiale hypercholesterolemie.

3 Nierinsufficiëntie Fluvastatine wordt geklaard door de lever. Minder dan 6% van de toegediende dosis wordt afgescheiden in de urine. De farmacokinetiek van fluvastatine blijft ongewijzigd bij patiënten met lichte tot ernstige nierinsufficiëntie. Daarom hoeft de dosering bij die patiënten niet te worden aangepast. Maar gezien de beperkte ervaring met doseringen > 40 mg/dag bij ernstige nierinsufficiëntie (CrCl < 0,5 ml/sec of 30 ml/min) moeten die doseringen met de nodige voorzichtigheid worden gestart. Leverinsufficiëntie Fluvastatine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte of een onverklaarde, blijvende stijging van de serumtransaminasen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Ouderen Een aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk in deze populatie. Wijze van toediening Fluvastatin Sandoz kan tijdens of buiten de maaltijd worden ingenomen en moet in zijn geheel worden ingeslikt met een glas water. 4.3 Contra-indicaties Fluvastatine is gecontra-indiceerd: bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor fluvastatine of een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. bij patiënten met een actieve leverziekte of een onverklaarde, persisterende stijging van de serumtransaminasen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.). tijdens de zwangerschap en de periode van borstvoeding (zie rubriek 4.6) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Leverfunctie In de postmarketingervaring zijn gevallen van fataal en niet-fataal leverfalen gemeld met sommige statines waaronder fluvastatine. Hoewel een oorzakelijk verband met de behandeling met fluvastatine niet is vastgesteld, moeten de patiënten de raad krijgen om potentiële symptomen of tekenen van leverfalen (bijv. nausea, braken, verlies van eetlust, geelzucht, verminderde hersenfunctie, gemakkelijk blauwe plekken of bloedingen krijgen) te melden en moet stopzetting van de behandeling worden overwogen. Net als bij andere vetverlagende middelen wordt aanbevolen bij alle patiënten leverfunctietests te doen voordat de behandeling wordt gestart en 12 weken na aanvang van de behandeling of na een dosisverhoging en daarna op geregelde tijdstippen. Als het aspartaataminotransferase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT) meer dan driemaal hoger wordt dan de bovengrens van de normale waarden en zo blijft, moet de behandeling worden gestopt. Zeer zelden werd mogelijk geneesmiddelgebonden hepatitis vastgesteld, die genas nadat de behandeling werd stopgezet. Voorzichtigheid is geboden als fluvastatine wordt toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van leveraandoeningen of zwaar alcoholgebruik.

4 Skeletspierweefsel Myopathie is zelden gerapporteerd met fluvastatine. Myositis en rhabdomyolyse zijn zeer zelden gerapporteerd. Bij patiënten met onverklaarde diffuse myalgie, spiergevoeligheid of spierzwakte en/of gestegen creatinekinasewaarden (CK-waarden), moet aan myopathie, myositis of rhabdomyolysis worden gedacht. Daarom moeten patiënten worden aangemaand om onverklaarde spierpijn, spiergevoeligheid of spierzwakte onmiddellijk te melden, in het bijzonder in combinatie met malaise of koorts. Creatinekinasemeting Op dit moment zijn er geen bewijzen voor de noodzaak van routinematige controle van totale plasmaconcentraties van CK of andere spierenzymen bij asymptomatische patiënten die worden behandeld met een statine. Wanneer het CK moet worden bepaald, mag dat niet gebeuren na een grote krachtinspanning of wanneer er waarschijnlijk een andere oorzaak van CK-stijging is. Dat bemoeilijkt interpretatie van de resultaten. Voor de behandeling Zoals met alle andere statines is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van statines bij patiënten met factoren die predisponeren tot rhabdomyolyse en de daaruit voortvloeiende complicaties. De concentratie van creatinekinase moet worden gemeten voor een behandeling met fluvastatine wordt opgestart, in geval van: nierinsufficiëntie. hypothyroïdie. persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen. voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of een fibraat. alcoholabusus. Sepsis Hypotensie Trauma Grote operatie Ernstige metabole, endocriene of elektrolytenstoornissen Bij ouderen (leeftijd > 70 jaar) moet een dergelijke meting worden overwogen naargelang van de aanwezigheid van andere predisponerende factoren voor rhabdomyolyse. In deze gevallen moet het risico van de behandeling worden afgewogen tegen het mogelijke voordeel en wordt klinische controle aanbevolen. Als de CK-concentratie significant verhoogd is bij de start van de studie (meer dan 5-maal de bovenste limiet van het normale (BLN)), moet de concentratie 5 tot 7 dagen later opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen. Als de CK-concentratie nog significant verhoogd is (> 5x BLN) voor het begin van de behandeling, mag de behandeling niet worden gestart.

5 Tijdens de behandeling Als symptomen zoals pijn, zwakte of krampen optreden bij patiënten die worden behandeld met fluvastatine, moeten hun CK-waarden worden bepaald. De behandeling moet worden stopgezet als de concentratie significant verhoogd is (> 5x BLN). Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, moet worden overwogen de behandeling stop te zetten, ook als de CK-spiegel 5 x BLN is. Als de symptomen verdwijnen en de CK-waarden weer normaal worden, kan worden overwogen opnieuw fluvastatine of een andere statine op te starten, in de laagste dosis en onder nauwlettende controle. Het risico op myopathie zou hoger zijn bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken (met inbegrip van ciclosporine), fibraten, nicotinezuur of erytromycine in combinatie met andere HMG-CoAreductaseremmers. Er werden na het op de markt brengen geïsoleerde gevallen van myopathie gemeld na gelijktijdige toediening van fluvastatine met ciclosporine en fluvastatine met colchicine. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van fluvastatine bij patiënten die een dergelijke concomitante medicatie krijgen (zie rubriek 4.5). Interstitieel longlijden Er werden uitzonderlijke gevallen van interstitieel longlijden gerapporteerd met bepaalde statines, vooral bij een langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.). Mogelijke symptomen zijn dyspneu, niet-productieve hoest en achteruitgang van de algemene gezondheidstoestand (vermoeidheid, vermagering en koorts). Bij vermoeden dat een patiënt interstitieel longlijden heeft ontwikkeld, moet de behandeling met het statine worden stopgezet. Diabetes Mellitus Er zijn aanwijzingen dat statines als klasse de glykemie verhogen en bij sommige patiënten die een hoog risico lopen om later diabetes te krijgen, een niveau van hyperglykemie veroorzaken waarbij een formele behandeling met antidiabetica geïndiceerd is. Dat risico weegt echter niet op tegen de daling van het vasculaire risico met statines en mag dan ook geen reden zijn om de behandeling met statines stop te zetten. Risicopatiënten (nuchtere glykemie 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², verhoogde triglyceriden, hypertensie) moeten klinisch en biochemisch worden gevolgd overeenkomstig de nationale richtlijnen. Pediatrische populatie Kinderen en adolescenten met heterozygote familiale hypercholesterolemie Bij patiënten < 1 jaar werden de doeltreffendheid en de veiligheid niet gedurende langer dan twee jaar onderzocht. Er zijn geen gegevens over de lichamelijke, intellectuele en seksuele rijping bij een langdurige behandeling. De langetermijndoeltreffendheid van behandeling met fluvastatine bij kinderen om de morbiditeit en de mortaliteit op volwassen leeftijd te verlagen is niet aangetoond (zie rubriek 5.1). Fluvastatine werd alleen onderzocht bij kinderen van 9 jaar en ouder met heterozygote familiale hypercholesterolemie (voor details zie rubriek 5.1). Bij prepuberale kinderen moeten

6 de potentiële risico s en voordelen zorgvuldig worden geëvalueerd voor de start van de behandeling omdat de ervaring in die groep zeer beperkt is. Homozygote, familiaire hypercholesterolemie Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fluvastatine bij patiënten met de zeer zeldzame aandoening homozygote familiaire hypercholesterolemie. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Fibraten en niacine Gelijktijdige toediening van fluvastatine met bezafibraat, gemfibrozil, ciprofibraat of niacine (nicotinezuur) heeft geen klinisch significant effect op de biologische beschikbaarheid van fluvastatine of het andere lipidenverlagende geneesmiddel. Aangezien een verhoogd risico van myopathie en/of rhabdomyolyse is waargenomen bij patiënten die HMG-coAreductaseremmers kregen samen met een van die geneesmiddelen, moeten de voordelen en het risico van een gelijktijdige behandeling zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen en mogen die combinaties alleen worden gebruikt met de nodige voorzichtigheid (zie rubriek 4.4). Colchicines Myotoxiciteit, met inbegrip van spierpijn, spierzwakte en rhabdomyolysis, werden beschreven in geïsoleerde gevallen van gelijktijdige toediening met colchicine. De voordelen en de risico s van gelijktijdige behandeling moeten zorgvuldig worden afgewogen en deze combinaties mogen alleen heel voorzichtig worden gebruikt (zie rubriek 4.4). Ciclosporine Uit studies bij niertransplantatiepatiënten blijkt dat de biologische beschikbaarheid van fluvastatine (tot 40 mg/dag) niet klinisch significant verhoogd is bij patiënten met een stabiel toedieningschema van ciclosporine. De resultaten van een andere studie, waarin 0 mg fluvastatine werd toegediend aan niertransplantatiepatiënten die een stabiel toedieningschema van ciclosporine kregen, laten zien dat de blootstelling aan fluvastatine (OOC) en de maximale concentratie (C max ) tweemaal hoger zijn dan de waarden die werden gemeten bij gezonde personen. Hoewel deze concentratiestijgingen van fluvastatine klinisch niet significant waren, mag deze combinatie alleen met de nodige omzichtigheid worden gebruikt. De start- en de onderhoudsdosering van fluvastatine moeten zo laag mogelijk zijn bij combinatie met ciclosporine. Fluvastatine (40 mg en 0 mg) had geen effect op de biologische beschikbaarheid van ciclosporine bij gelijktijdige toediening. Warfarine en andere coumarinederivaten Bij gezonde vrijwilligers had gebruik van fluvastatine en warfarine (éénmalige dosis) geen negatief effect op de plasmaconcentratie van warfarine en de protrombinetijd in vergelijking met toediening van warfarine alleen. Toch werden zeer zelden geïsoleerde gevallen van bloedingen en/of een langere protrombinetijd beschreven bij patiënten die gelijktijdig werden behandeld met fluvastatine en warfarine of andere coumarinederivaten. Controle van de protrombinetijd wordt aanbevolen

7 bij opstarten of stopzetten van een behandeling met fluvastatine of wanneer de dosis wordt aangepast bij patiënten die worden behandeld met warfarine of andere coumarinederivaten. Rifampicine (rifampine) Toediening van fluvastatine aan gezonde vrijwilligers die eerder werden behandeld met rifampicine (rifampine), leidde tot een ongeveer 50% lagere biologische beschikbaarheid van fluvastatine. Hoewel er tot op heden geen klinische bewijzen zijn dat de doeltreffendheid van fluvastatine als lipidenverlagende behandeling wordt aangetast, kan het bij patiënten die langdurig moeten worden behandeld met rifampicine (zoals bij de behandeling van tuberculose) nodig zijn de dosis fluvastatine aan te passen om bevredigende resultaten op het vlak van lipidenverlaging te verkrijgen. Orale antidiabetica Voor patiënten die worden behandeld met orale sulfonylureumderivaten (glibenclamide [glyburide], tolbutamide) naar aanleiding van niet-insulineafhankelijke (type 2-) diabetes mellitus (NIADM), heeft toevoeging van fluvastatine geen klinisch significante invloed op de glykemiecontrole. Bij patiënten met NIADM die worden behandeld met glibenclamide (n = 32), steeg bij toediening van fluvastatine (40 mg, tweemaal per dag gedurende 14 dagen) de gemiddelde C max, OOC en t 1/2 van glibenclamide met respectievelijk ongeveer 50%, 69% en 121%. Glibenclamide (5 tot 20 mg per dag) verhoogde de gemiddelde C max en OOC van fluvastatine met respectievelijk 44% en 51%. In deze studie waren er geen veranderingen op het vlak van glucose-, insuline- en C-peptideconcentraties. Toch moeten patiënten die gelijktijdig worden behandeld met glibenclamide (glyburide) en fluvastatine, een aangepaste controle blijven krijgen als de dosis fluvastatine wordt verhoogd tot 0 mg per dag. Galzuurbindende middelen Fluvastatine moet minimaal 4 uur na het hars (bijv. cholestyramine) worden ingenomen om significante interactie door binding aan het hars te voorkomen. Fluconazol Wanneer fluvastatine werd toegediend aan gezonde vrijwilligers die eerder werden behandeld met fluconazol (CYP 2C9-remmer), leidde dat tot een toename van de blootstelling en de maximale concentratie van fluvastatine met ongeveer 4% en 44%. Hoewel er geen klinische bewijzen waren voor een veranderd veiligheidsprofiel van fluvastatine bij patiënten die eerder gedurende 4 dagen werden behandeld fluconazol, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van fluvastatine en fluconazol. Histamine H2-receptorantagonisten en protonpompremmers Gelijktijdige toediening van fluvastatine met cimetidine, ranitidine of omeprazol leidt tot een verhoogde biologische beschikbaarheid van fluvastatine, maar dit is niet klinisch significant. Fenytoïne De veranderingen van de farmacokinetiek van fenytoïne bij gelijktijdige toediening met fluvastatine zijn vrij klein en niet klinisch significant. Routinemonitoring van de plasmaconcentraties van fenytoïne volstaat dus bij gelijktijdige toediening van fluvastatine.

8 Cardiovasculaire geneesmiddelen Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van fluvastatine en propranolol, digoxine, losartan, clopidogrel of amlodipine. Op basis van de farmacokinetische gegevens is geen controle of dosisaanpassing nodig wanneer fluvastatine gelijktijdig met deze geneesmiddelen wordt toegediend. Itraconazol en erytromycine Concomitante toediening van fluvastatine met de krachtige cytochroom P450 (CYP) 3A4- remmers itraconazol en erytromycine heeft minimale effecten op de biologische beschikbaarheid van fluvastatine. Aangezien dat enzym een minimale rol speelt bij het metabolisme van fluvastatine, zullen andere CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ciclosporine) naar verwachting allicht geen effect hebben op de biologische beschikbaarheid van fluvastatine. Grapefruitsap Aangezien er geen interactie optreedt tussen fluvastatine en andere CYP3A4-substraten, zal fluvastatine allicht geen interactie aangaan met grapefruitsap. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die kinderen kunnen krijgen Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten een doeltreffende contraceptie gebruiken. Als een patiënte zwanger wordt tijdens inname van Fluvastatin Sandoz, moet de behandeling worden stopgezet. Zwangerschap Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van fluvastatine tijdens de zwangerschap. Omdat HMG-CoA-reductaseremmers de aanmaak van cholesterol en mogelijk van andere biologisch werkzame, cholesterolafgeleide stoffen onderdrukken, kunnen ze schadelijk zijn voor de foetus als ze worden toegediend aan zwangere vrouwen. Fluvastatine is dus gecontraindiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Borstvoeding Op grond van preklinische gegevens is het te verwachten dat fluvastatine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie over de effecten van fluvastatine bij pasgeborenen/zuigelingen. Fluvastatine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid

9 In dieronderzoek werden geen effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er werd geen onderzoek uitgevoerd naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4. Bijwerkingen De bijwerkingen die het vaakst worden beschreven, zijn lichte maag-darmsymptomen, slapeloosheid en hoofdpijn. Bijwerkingen worden opgesomd volgens de MedDRA-systeem-/orgaanklasse. Binnen elke systeem-/orgaanklasse worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van frequentie, de frequentste eerst. Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gepresenteerd in dalende volgorde van ernst. Naast de overeenstemmende frequentiecategorie wordt ook de volgende conventie (CIOMS III) gegeven voor elke bijwerking: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1.000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: Trombopenie Immuunsysteemaandoeningen Zelden: overgevoeligheidsreacties (rash, urticaria) Zeer zelden: Anafylactische reactie Psychische stoornissen Vaak: Slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Hoofdpijn Zeer zelden: Paresthesie, dysesthesie, hypo-esthesie, die ook kunnen optreden bij de onderliggende hyperlipidemiestoornissen. Bloedvataandoeningen Zeer zelden: Vasculitis. Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: nausea, buikpijn, dyspepsie Zeer zelden: Pancreatitis Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: Hepatitis

10 Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer zelden: angio-oedeem, oedeem van het gezicht en andere huidreacties (bijv. eczema, dermatitis, bulleus exantheem) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zelden: spierpijn, spierzwakte, myopathie Zeer zelden: rabdomyolyse, lupusachtig syndroom, myositis Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Niet bekend*: erectiestoornissen Onderzoeken Vaak: stijging van de bloedspiegel van creatinekinase, verhoogde transaminasen in het bloed * Op grond van de postmarketingervaring met fluvastatine via spontane gevalsbeschrijvingen en casuïstieken in de literatuur. Aangezien die reacties vrijwillig worden gemeld in een populatie waarvan de grootte niet bekend is, is het niet mogelijk om een betrouwbare raming te geven van hun frequentie; die wordt dan ook als niet bekend beschouwd. De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd met sommige statines: slaapstoornissen waaronder insomnia en nachtmerries geheugenverlies seksuele disfunctie Depressie Uitzonderlijke gevallen van interstitieel longlijden, vooral bij een langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.4) Diabetes Mellitus: de frequentie hangt af van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere glykemie 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, verhoogde triglyceriden, geschiedenis van hypertensie). Pediatrische populatie Kinderen en adolescenten met heterozygote familiale hypercholesterolemie Het veiligheidsprofiel van fluvastatine bij kinderen en adolescenten met heterozygote familiale hypercholesterolemie werd onderzocht bij 114 patiënten van 9-17 jaar die in twee open, niet-vergelijkende klinische studies werden behandeld, en was vergelijkbaar met wat wordt waargenomen bij volwassenen. In beide klinische studies werd geen effect op de groei en de seksuele rijping waargenomen. Het vermogen van de studies om een eventueel effect op dat vlak te detecteren was evenwel zwak. Laboratoriumbevindingen Biochemische afwijkingen van de leverfunctie zijn in verband gebracht met HMG-coAreductaseremmers en andere vetverlagende middelen. Op grond van een analyse van de samengevoegde gegevens van gecontroleerde klinische studies is een bevestigde stijging van de alanineaminotransferase- of de aspartaataminotransferasespiegel tot meer dan 3-maal de

11 bovenste limiet van het normale (BLN) opgetreden bij 0,2% van de patiënten die werden behandeld met fluvastatine capsules 20 mg/dag, bij 1,5% tot 1,% van de patiënten die werden behandeld met fluvastatine capsules 40 mg/dag, bij 1,9% van de patiënten die werden behandeld met fluvastatine tabletten 0 mg/dag, en bij 2,7% tot 4,9% van de patiënten die werden behandeld met fluvastatine capsules 40 mg tweemaal per dag. De meeste patiënten met die abnormale biochemische bevindingen waren asymptomatisch. Een sterke stijging van de CK-spiegel tot meer dan 5x BLN heeft zich voorgedaan bij een zeer klein aantal patiënten (0,3 tot 1,0%). 4.9 Overdosering Tot nog toe is er maar beperkte ervaring met overdosering van fluvastatine. Er bestaat geen specifieke behandeling voor een overdosis van fluvastatine. Mocht een overdosering optreden, dan moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten indien nodig ondersteunende maatregelen worden genomen. De leverfunctietests en de serum-ck-spiegels moeten worden gevolgd. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: HMG-CoA-reductaseremmers ATC-code: C10A A04 Fluvastatine, een volledig synthetisch cholesterolverlagend middel, is een competitieve remmer van het HMG-coA-reductase, dat HMG-coA omzet in mevalonaat, een precursor van sterolen met inbegrip van cholesterol. Fluvastatine oefent zijn effect vooral uit in de lever en is hoofdzakelijk een racemisch mengsel van de twee erytro-enantiomeren, waarvan er een de farmacologische werking uitoefent. De remming van de biosynthese van cholesterol vermindert de hoeveelheid cholesterol in de levercellen. Dat stimuleert de aanmaak van LDLreceptoren en verhoogt zo de opname van LDL-deeltjes. Het uiteindelijke resultaat van die mechanismen is een daling van de plasmacholesterolconcentratie. Fluvastatine verlaagt de totale C, de LDL-C, apo B en de triglyceriden en verhoogt de HDL-C bij patiënten met hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie. In 12 placebogecontroleerde studies bij patiënten met type IIa- of type IIbhyperlipoproteïnemie werd fluvastatine alleen toegediend aan patiënten in een dagdosering van 20 mg, 40 mg en 0 mg (40 mg tweemaal per dag) gedurende minstens 6 weken. In een studie van 24 weken resulteerde een dagdosering van 20 mg, 40 mg en 0 mg in een dosisgebonden daling van de totale C, de LDL-C, apo B en de triglyceriden en een stijging van de HDL-C (zie tabel 1). Fluvastatine 0 mg tabletten met verlengde afgifte werden toegediend aan meer dan 00 patiënten in drie pivotale studies van 24 weken actieve behandeling en vergeleken met fluvastatine 40 mg een- of tweemaal per dag. Bij toediening als een enkele dosis van 0 mg

12 per dag verlaagde fluvastatine de totale C, de LDL-C, de triglyceriden (TG) en apo B significant (zie tabel 1). De therapeutische respons is duidelijk binnen twee weken en een maximale respons wordt verkregen binnen vier weken. Na vier weken behandeling bedroeg de mediane daling van de LDL-C 3% en na 24 weken (eindpunt) bedroeg de mediane daling van de LDL-C 35%. Ook werd een significante stijging van de HDL-C waargenomen. Tabel 1 Mediane percentuele veranderingen van de serumlipiden na 24 weken in vergelijking met de beginwaarde in placebogecontroleerde studies (fluvastatine capsules met onmiddellijke afgifte) en vergelijkende studies (fluvastatine capsules met verlengde afgifte) Totale-C TG LDL-C Apo B HDL-C Dosis N % Δ N % Δ N % Δ N % Δ N % Δ Alle patiënten Fluvastatine 20 mg Fluvastatine 40 mg 1 74 Fluvastatine 40 mg 25 tweemaal per dag 1 7 Fluvastatine 0 mg Initiële TG 200 mg/dl Fluvastatine 20 mg Fluvastatine 40 mg Fluvastatine 40 mg tweemaal per dag 1 Fluvastatine0 mg Gegevens voor Fluvastatine van 12 placebogecontroleerde studies 2 Gegevens voor Fluvastatine 0 mg tablet van drie gecontroleerde studies van 24 weken In de Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) werd het effect van fluvastatine op coronaire atherosclerose gemeten door kwantitatieve coronariografie bij mannelijke en vrouwelijke patiënten (35 tot 75 jaar) met coronair lijden en een initiële LDL-C van 3,0 tot 4,9 mmol/l (115 tot 190 mg/dl). In die gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinische studie werden 429 patiënten behandeld met fluvastatine 40 mg/dag of een placebo. Kwantitatieve coronariogrammen werden geëvalueerd in het begin van de studie en na 2,5 jaar behandeling en waren evalueerbaar bij 340 van de 429 patiënten. De behandeling met fluvastatine vertraagde de progressie van letsels van coronaire atherosclerose met 0,072 mm (95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen de behandelingen van - 0,1222 tot -0,022 mm) over 2,5 jaar zoals gemeten aan de verandering van de minimale diameter van het lumen (fluvastatine - 0,02 mm vs. placebo - 0,100 mm). Er werd geen directe correlatie gevonden tussen de angiografische bevindingen en het risico op cardiovasculaire evenementen.

13 In de Fluvastatine Intervention Prevention Study (LIPS) werd het effect van fluvastatine op ernstige cardiale evenementen (MACE, d.w.z. cardiale dood, niet-fataal myocardinfarct en coronaire revascularisatie) geëvalueerd bij patiënten met coronair hartlijden bij wie een eerste succesvolle percutane coronaire interventie werd verricht. De studie werd uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke patiënten (1-0 jaar) met een initiële totale cholesterol van 3,5-7,0 mmol/l (135 tot 270 mg/dl). In die gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie verlaagde fluvastatine (n = 44) in een dosering van 0 mg per dag gedurende 4 jaar het risico op een eerste MACE significant met 22% (p = 0,013) in vergelijking met de placebo (n = 33). Het primaire eindpunt van MACE is opgetreden bij 21,4% van de patiënten die werden behandeld met fluvastatine, en bij 26,7% van de patiënten die werden behandeld met de placebo (verschil in absoluut risico: 5,2%; 95% BI: 1,1 tot 9,3). Die gunstige effecten waren bijzonder duidelijk bij patiënten met diabetes mellitus en bij patiënten met een meertaksziekte. Pediatrische populatie Kinderen en adolescenten met heterozygote familiale hypercholesterolemie De veiligheid en de doeltreffendheid van fluvastatine bij kinderen en adolescenten van 9-16 jaar met heterozygote familiale hypercholesterolemie werden geëvalueerd in 2 open, nietgecontroleerde klinische studies van 2 jaar. 114 patiënten (66 jongens en 4 meisjes) werden behandeld met fluvastatine toegediend als fluvastatine 20 mg/dag tot 40 mg tweemaal per dag of fluvastatine 0 mg tabletten met verlengde afgifte eenmaal per dag waarbij de dosering werd verhoogd volgens de respons van de LDL-C. De eerste studie werd uitgevoerd bij 29 prepuberale jongens van 9-12 jaar met een LDL-Cspiegel > percentiel 90 voor de leeftijd en één ouder met primaire hypercholesterolemie en ofwel een familiale voorgeschiedenis van ischemisch hartlijden op jonge leeftijd of peesxanthomen. De gemiddelde initiële LDL-C was 226 mg/dl of 5, mmol/l (spreiding: mg/dl of 3,6-9,2 mmol/l). Bij alle patiënten werd gestart met fluvastatine 20 mg per dag en werd de dosering om de 6 weken aangepast tot 40 mg per dag en vervolgens 0 mg per dag (40 mg tweemaal per dag) om een streef-ldl-c te bereiken van 96,7 tot 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l tot 3,2 mmol/l). De tweede studie werd uitgevoerd bij 5 mannelijke en vrouwelijke patiënten van 10 tot 16 jaar met een LDL-C > 190 mg/dl (equivalent aan 4,9 mmol/l) of LDL-C > 160 mg/dl (equivalent aan 4,1 mmol/l) en één of meer risicofactoren van coronair hartlijden of een LDL- C > 160 mg/dl (equivalent aan 4,1 mmol/l) en een bewezen LDL-receptordefect. De gemiddelde initiële LDL-C was 225 mg/dl equivalent aan 5, mmol/l (spreiding: mg/dl equivalent aan 3, -,9 mmol/l). Alle patiënten werden gestart op fluvastatine 20 mg per dag, waarbij de dosering om de 6 weken werd aangepast tot 40 mg per dag en vervolgens 0 mg per dag om te komen tot een streef-ldl-c < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patiënten waren puberaal of postpuberaal (n = 69 geëvalueerd op doeltreffendheid).

14 In de eerste studie (bij prepuberale jongens) verlaagde fluvastatine 20 tot 0 mg per dag de plasmaconcentraties van de totale C en de LDL-C met respectievelijk 21% en 27%. De gemiddelde LDL-C die werd bereikt, was 161 mg/dl, equivalent aan 4,2 mmol/l (spreiding: mg/dl, equivalent aan 1,9 -,7 mmol/l). In de tweede studie (bij puberale en postpuberale meisjes en jongens) verlaagde fluvastatine 20 tot 0 mg per dag de plasmaconcentraties van de totale C en de LDL-C met respectievelijk 22% en 2%. De gemiddelde LDL-C die werd bereikt, was 159 mg/dl equivalent aan 4,1 mmol/l (spreiding: mg/dl equivalent aan 2,3-7,6 mmol/l). Bij de meeste patiënten in beide studies (3% in de eerste studie en 9% in de tweede) werd de dosering verhoogd tot een maximale dagdosering van 0 mg. Op het einde van de studie had 26 tot 30% van de patiënten in beide studies de streef-ldl-c van < 130 mg/dl (3,4 mmol/l) bereikt. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Fluvastatine wordt snel en volledig (9%) geabsorbeerd na orale toediening van een oplossing aan nuchtere vrijwilligers. Na orale toediening van fluvastatine 0 mg tabletten met verlengde afgifte en in vergelijking met de capsules met onmiddellijke afgifte was de absorptiesnelheid van fluvastatine bijna 60% lager, terwijl de gemiddelde verblijftijd van fluvastatine toenam met ongeveer 4 uur. Met een volle maag wordt het geneesmiddel trager geabsorbeerd. Distributie Fluvastatine is hoofdzakelijk werkzaam in de lever. De lever staat ook in voor het grootste deel van de metabolisatie. De absolute biologische beschikbaarheid, op basis van systemische plasmaconcentraties, bedraagt 24%. Het klinische distributievolume (Vz/f) van het geneesmiddel bedraagt 330 liter. Meer dan 9% van het circulerende geneesmiddel is gebonden aan plasma-eiwitten en die binding wordt noch beïnvloed door de concentratie van fluvastatine noch door warfarine, salicylzuur of glyburide. Biotransformatie Fluvastatine wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd in de lever. De belangrijkste componenten die in het bloed circuleren, zijn fluvastatine en de farmacologisch inactieve metaboliet N- desisopropylpropionzuur. De hydroxylmetabolieten zijn farmacologisch actief, maar bevinden zich niet in de systemische circulatie. Er zijn multipele, andere cytochroom P450 (CYP450) - wegen voor biotransformatie van fluvastatine en dus is het metabolisme van fluvastatine relatief ongevoelig voor remming van CYP450. Fluvastatine remde enkel het metabolisme van verbindingen die worden gemetaboliseerd door CYP2C9. Hoewel er dus een kans bestaat op competitieve interactie tussen fluvastatine en verbindingen die CYP2C9-substraten zijn, zoals diclofenac, fenytoïne, tolbutamide en warfarine, wijzen klinische gegevens erop dat die interactie onwaarschijnlijk is. Eliminatie Na toediening van 3 H-fluvastatine aan gezonde vrijwilligers, bedraagt de excretie van radioactiviteit ongeveer 6% in de urine en 93% in de stoelgang. Fluvastatine is maar

15 verantwoordelijk voor minder dan 2% van de totale uitgescheiden radioactiviteit. De plasmaklaring (CL/f) van fluvastatine werd bij mensen berekend en zou 1, ± 0, l/min bedragen. Steady-state plasmaconcentraties wijzen niet op opstapeling van fluvastatine na toediening van 0 mg per dag. Na orale toediening van 40 mg fluvastatine is de terminale eliminatiehalfwaardetijd van fluvastatine 2,3 ± 0,9 uur. Kenmerken bij patiënten De plasmaconcentraties van fluvastatine variëren in de algemene bevolking niet volgens de leeftijd of het geslacht. Er werd echter een sterkere respons op de behandeling waargenomen bij vrouwen en oudere mensen. Doordat fluvastatine vooral via de gal wordt geëlimineerd en een significant presystemisch metabolisme ondergaat, bestaat de mogelijkheid van accumulatie van het geneesmiddel bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Kinderen en adolescenten met heterozygote familiale hypercholesterolemie Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij kinderen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Pre-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen buiten de risico s die te verwachten zijn gezien het farmacologische werkingsmechanisme. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit, toxiciteit bij herhaalde dosering, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit. In toxiciteitsstudies werden allerhande veranderingen waargenomen die HMG-coA-reductaseremmers gemeen hebben. Op grond van klinische observaties worden al leverfunctietests aanbevolen (zie rubriek 4.4). Verdere toxiciteit die bij dieren werd gezien, was niet relevant voor humaan gebruik of is opgetreden bij een blootstelling die voldoende hoger lag dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Ondanks de theoretische beschouwingen over de rol van cholesterol bij de embryonale ontwikkeling wijzen de resultaten van dieronderzoek niet op een embryotoxisch of teratogeen potentieel van fluvastatine. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Inhoud van de capsule: Calciumcarbonaat Microkristallijne cellulose Gepregelatiniseerd maiszetmeel Talk Natriumwaterstofcarbonaat Magnesiumstearaat Harde gelatinecapsule: Gelatine Titaandioxide (E 171)

16 Rood ijzeroxide (E 172) Natriumlaurylsulfaat 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid OPA/Al/PVC/Al-blisterverpakking: 3 jaar HDPE-fles: 3 jaar Na eerste opening van de HDPE-fles: 4 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren OPA/Al/PVC/Al-blisterverpakking: Bewaren beneden 25 C HDPE-fles: Bewaren beneden 25 C Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Fluvastatin Sandoz 20 mg: OPA/Al/PVC/Al-blisterverpakking: 14, 20, 2, 30, 50, 56, 4, 90, 9, 100, 490 capsules, hard HDPE-flacon met PP-dop: 9 capsules, hard Fluvastatin Sandoz 40 mg: OPA/Al/PVC/Al-blisterverpakking: 14, 20, 2, 30, 50, 56, 4, 90, 9, 100, 490 capsules, hard HDPE-flacon met PP-dop: 9 capsules, hard Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen speciale vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz n.v., Medialaan 40, Telecom Gardens, 100 Vilvoorde. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

17 Fluvastatin Sandoz 20 mg harde capsules : BE30365 (blisterverpakkingen), BE (fles) Fluvastatin Sandoz 40 mg harde capsules : BE (blisterverpakkingen), BE (fles) 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING DD maand JJJJ 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 05/2013 Goedkeuringsdatum :03/2011