Behoud van fertiliteit bij vrouwen die intensieve therapie krijgen voor hematooncologische

Transcriptie

1 Behoud van fertiliteit bij vrouwen die intensieve therapie krijgen voor hematooncologische aandoeningen Auteurs Trefwoorden J.J.M. Claessens, C.C.M. Beerendonk, A.V.M.B. Schattenberg en D.D.M. Braat cryopreservatie, fertiliteit, hemato-oncologische aandoeningen Samenvatting Chemo- en/of radiotherapie bij vrouwen met hemato-oncologische aandoeningen geeft/geven een groot risico op prematuur ovarieel falen en infertiliteit. In-vitrofertilisatie en cryopreservatie van de embryo s voor de start van de intensieve therapie geven goede zwangerschapskansen. Door het ontbreken van een stabiele relatie en in het bijzonder doordat uitstel van therapie vaak niet aanvaardbaar is, vindt deze behandeling in de praktijk echter zelden plaats. Cryopreservatie van ovariumweefsel is een veelbelovende optie voor de toekomst. Problemen die kunnen optreden bij herimplantatie, zoals ischemische schade en herintroductie van kankercellen, zullen eerst moeten worden opgelost. Ethische bezwaren en veiligheidsaspecten moeten ook worden belicht. Het mag duidelijk zijn dat aandacht dient te worden besteed aan toekomstige kwaliteit-van-levenaspecten, als fertiliteit en seksualiteit. Voor de start van de behandeling zal counseling over het behoud van fertiliteit moeten plaatsvinden. Een goed samenwerkingsverband tussen hematologen en specialisten op het gebied van de voortplantingsgeneeskunde is hierbij wenselijk. (Ned Tijdschr Hematol 2006;3:169-74) Inleiding Chemo- en/of radiotherapie wordt/worden toegepast bij de behandeling van hemato-oncologische aandoeningen. Toepassing van intensieve therapie heeft geleid tot een grote groep patiënten met langdurige, ziektevrije overleving. Hierdoor worden de late gevolgen van deze behandeling belangrijker en gaan kwaliteit-van-levenaspecten een steeds grotere rol spelen bij de follow-up van deze patiënten. De kans op het optreden van premature menopauze, infertiliteit en seksuele problemen is bij deze behandelwijze groot. 1,2 Door cryopreservatie van semen voorafgaand aan enige vorm van behandeling, behouden mannen de mogelijkheid tot nageslacht uit biologisch eigen materiaal. De toepassing van ivf en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) heeft de resultaten nog verder verbeterd. 3 Dit artikel geeft een overzicht van de huidige stand van zaken wat betreft de technieken tot behoud van fertiliteit bij vrouwen die chemo- en/of radiotherapie ondergaan. De eventuele toekomstige mogelijkheden worden ook besproken. Gonadale schade door intensieve therapie Chemotherapie beïnvloedt follikelrijping en vermindert de reserve van primordiale follikels. Chatterjee et al. beschreven de gradering van gonadale schade die is geïnduceerd door cytotoxische therapie. 1 Tijdelijke amenorroe ontstaat als rijpende follikels worden verwoest door cytotoxische geneesmiddelen. De destructie van alle primordiale follikels veroorzaakt een permanente amenorroe. Het eindresultaat van chemotherapiegeïnduceerde schade van het ovarium is prematuur ovarieel falen, wat leidt tot premature menopauze en permanente infertiliteit. 4 De gonadotoxische effecten van chemotherapie zijn leeftijd- en dosisafhankelijk (cumulatief). Met het n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 3 n r

2 toenemen van de leeftijd en bij een kleinere reserve aan primordiale follikels, kan permanente gonadale schade worden geïnduceerd door lagere doses van een cytostaticum. Bij jongere vrouwen die aanvankelijk regelmatig blijven menstrueren na chemotherapie, moet rekening worden gehouden met het risico dat zich een aantal jaren na de behandeling een premature menopauze ontwikkelt. Cytostatica verschillen in gonadotoxiciteit. Alkylerende stoffen, zoals cyclofosfamide en busulfan, zijn het schadelijkst en kunnen permanente schade aan gonadaal weefsel veroorzaken door chemische interactie met DNA. 1,5 De leeftijd ten tijde van de blootstelling aan radiotherapie, de dosis, het type bestraling en het fractioneringsschema zijn belangrijke prognostische indicatoren voor het ontwikkelen van ovarieel falen. Een oudere vrouw loopt een groter risico op schade. Bestraling is toxischer als het wordt gegeven in een enkele dosis dan als het wordt toegediend in gefractioneerde doseringen. 6 Het wordt geschat dat 2 Gy genoeg is om 50% van de oöcytenpopulatie te verwoesten (letale dosis; LD 50 ). Op basis van een wiskundig model kan de leeftijd waarop ovarieel falen optreedt, worden voorspeld voor elke dosis radiotherapie die gegeven wordt in het veld van de ovaria. Voor elke stralingsdosis geldt dat hoe jonger de patiënt is op het moment dat de radiotherapie wordt gegeven, hoe later de menopauze optreedt. 7 Bovendien wordt bestraling van de uterus tijdens de kinderjaren en de adolescentie geassocieerd met verhoogde incidenties van nullipariteit, spontane abortus, premature partus en intra-uteriene groeivertraging. Mechanismen die aan deze problemen ten grondslag liggen, zijn waarschijnlijk secundair aan vasculaire schade en aan verminderde elasticiteit van de uterusmusculatuur. 7 Samenvattend kan worden gesteld dat de kans op behoud van fertiliteit groot is bij een jonge vrouw met de ziekte van Hodgkin die uitsluitend wordt behandeld met enige kuren adriamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine (ABVD-kuren). Blijvende infertiliteit treedt bijna altijd op na intensieve, myeloablatieve conditionering voor een stamceltransplantatie met hoge doses cyclofosfamide, in combinatie met een hoge dosis totalelichaamsbestraling of hoge doses busulfan. Behoud van fertiliteit Cryopreservatie van embryo s Cryopreservatie van embryo s na ivf is de gangbare patiëntenzorg in de fertiliteitsklinieken. De zwangerschapskans na cryopreservatie van de embryo s is ongeveer 10% per embryotransfer. 8 De toepassing van cryopreservatie om de fertiliteit te behouden van vrouwen die worden behandeld met chemo- en/of radiotherapie, vereist een spoedprocedure en een stabiele relatie. De vrouw moet ook fysiek en mentaal in staat zijn om de ovariële stimulatie en de follikelpunctie te ondergaan. Afhankelijk van het cyclusverloop van de vrouw, neemt de procedure 2 tot 6 weken in beslag. Deze behandeling vindt in de praktijk zelden plaats, omdat uitstel van therapie vaak niet aanvaardbaar is of omdat een stabiele relatie ontbreekt. Het risico van infecties, bloedingen en het ovarieel hyperstimulatiesyndroom is bij een ivf-behandeling klein, maar niet te verwaarlozen. Cryopreservatie van oöcyten Het succes van cryopreservatie van oöcyten is nog beperkt, maar recente studies lieten een toename van de overleving na het ontdooien, en van de fertilisatie- en zwangerschapspercentages zien. De schade die ontstaat door invriezen en ontdooien is afhankelijk van het stadium van maturatie. Door de rangschikking van de chromosomen en de samenstelling van de cel zijn immature oöcyten resistenter voor schade dan rijpe oöcyten. 9 De fertilisatie van ingevroren oöcyten wordt negatief beïnvloed door de verharding van de zona pellucida. Het gebruik van ICSI vermijdt dit probleem en heeft significant bijgedragen aan het toegenomen succes. 10 Vitrificatie is een vorm van cryopreservatie met een hoge koelsnelheid, waarbij hoge concentraties cryoprotectantia worden gebruikt om de intracellulaire ijsvorming en dus ook de schade tijdens het proces van invriezen en ontdooien, te minimaliseren. De hogere concentraties cryoprotectantia kunnen echter geassocieerd worden met een hogere mate van toxiciteit voor de oöcyten en de zich ontwikkelende embryo s. 11 De incidentie van chromosoomafwijkingen bij embryo s na fertilisatie van ingevroren en ontdooide oöcyten verschilt niet met die bij controle-embryo s. 12 Het nadeel van cryopreservatie van oöcyten is dat het zorgt voor uitstel van de chemo- en/of radiotherapie door de noodzaak tot ovariële stimulatie. Daarnaast zijn de lage bevruchtingspercentages een beperkende factor van cryopreservatie van oöcyten. Het voordeel van cryopreservatie van oöcyten is dat ook meisjes en vrouwen zonder een partner kunnen worden behandeld. Vanwege het experimentele karakter wordt deze vorm van behandeling op dit moment echter nog niet binnen de patiëntenzorg in Nederland toegepast. 170 v o l. 3 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 Cryopreservatie van ovariumweefsel Cryopreservatie van ovariumweefsel is een veelbelovende optie. In tegenstelling tot bij het invriezen van oöcyten of embryo s, is slechts gering uitstel van therapie nodig. Deze methode zou ook kunnen worden toegepast bij premenarchale meisjes, adolescenten en vrouwen zonder partner. Op dit moment worden kleine, avasculaire, corticale strips succesvol ingevroren. Primordiale follikels zijn minder gevoelig voor schade door invriezen en ontdooien door de relatief hoge oppervlakte/ volumeratio, de kleinere hoeveelheid folliculaire vloeistof, een langzaam metabolisme en de afwezigheid van een zona pellucida. 13 Bij orthotope transplantatie worden de ingevroren en ontdooide strips teruggeplaatst nabij de oorspronkelijke locatie van het ovarium. Donnez et al. beschreven in 2004 een levendgeborene na een succesvolle orthotope transplantatie van ingevroren ovariumweefsel bij een vrouw met Hodgkinlymfoom stadium IV. 14 Aansluitend beschreven Meirow et al. een zwangerschap na terugplaatsing van ingevroren ovariumweefsel bij een patiënte met ovarieel falen na chemotherapie. 15 In 2006 werd herstel van de ovariële functie beschreven na een orthotope transplantatie van ovariumweefsel nadat de patiënte was behandeld met stamceltransplantatie voor sikkelcelanemie. 16 Bij heterotope transplantatie wordt de graft op een andere locatie teruggeplaatst, bijvoorbeeld subcutaan op de bovenarm of de buikwand. Het voordeel hiervan is dat algehele anesthesie of een buikoperatie niet noodzakelijk is. De monitoring van folliculaire ontwikkeling en, indien nodig, resectie van het weefsel is verder eenvoudig. Oktay et al. beschreven in 2004 de ontwikkeling van een viercellig embryo na terugplaatsing van ovariumweefsel subcutaan in de buik. De kwaliteit van de verkregen oöcyten kan negatief worden beïnvloed door temperatuur- en bloedstroomverschillen bij subcutane terugplaatsing ten opzichte van orthotope transplantatie. 17 In-vitromaturatie van primordiale follikels die verkregen zijn door ingevroren en ontdooide, ovariële corticale strips, is in de nabije toekomst nog niet mogelijk. De langdurige groeifase en het ontbreken van kennis over de optimale groei- en rijpingscondities spelen hierbij een rol. Na in-vitromaturatie van ingevroren immature oöcyten worden ook spoelfiguurafwijkingen en premature en partiële condensatie van chromosomen beschreven. 18 De beperkte levensduur van de ovariumgraft is een limiterende factor bij cryopreservatie van ovariumweefsel. Aangezien de endocriene functie na terugplaatsing vooralsnog slechts tot 3 jaar is aangetoond, moet transplantatie pas plaatsvinden op het moment dat fertiliteit gewenst is. De ischemische schade die optreedt na terugplaatsing van het ovariumweefsel veroorzaakt het verlies van een grote fractie follikels (circa 50-60%). 14,19 Om deze schade te beperken en het resultaat van de graft te verbeteren, wordt voorgesteld een ovarium in toto in te vriezen. Deze kan dan later via een vasculaire anastomose worden teruggeplaatst. 20 Een ander probleem bij cryopreservatie van ovariumweefsel is de kans op ovariële lokalisatie van de ziekte. Deze kans is het grootst bij leukemie en Burkittlymfomen en het kleinst bij (non-)hodgkinlymfomen. Vanwege het risico op het herintroduceren van tumorcellen, zou transplantatie van ovariumweefsel niet mogen worden uitgevoerd bij deze maligniteiten. 13 Een grondige, histologische evaluatie van multipele samples voor en na cryopreservatie is een vereiste, ongeacht hoe groot dit risico op ovariële lokalisatie van de ziekte is. Moleculair-biologische en immunohistochemische technieken zouden additioneel kunnen worden gebruikt voor de screening op tumorcellen in het ovarium. Bij deze screening wordt enerzijds weefsel opgeofferd, anderzijds worden slechts samples van het in te vriezen weefsel onderzocht. Bij xenotransplantatie wordt het ovariumweefsel teruggeplaatst bij immunodeficiënte dieren die als gevolg van een T- en B-celdeficiëntie door een genmutatie geen graft-versus-hostrespons vertonen. De bezwaren van deze methode zijn retrovirale crossspeciësinfecties en het grote aantal dieren dat nodig is voor de xenografting van slechts kleine fragmenten ovariumweefsel. Aan deze nog zeer controversiële behandeling kleven vanzelfsprekend ook veel ethische dilemma s. Cryopreservatie van ovariumweefsel zal door bovengenoemde bezwaren voorlopig alleen kunnen worden toegepast in een experimentele setting. Hierbij dienen vrouwen geïnformeerd te worden over de risico s en onzekerheden van de procedures, evenals over de onzekerheden van het gebruik ervan in de toekomst. Transpositie van de ovaria Bij vrouwen in de reproductieve leeftijd die radiotherapie van het bekken krijgen, kan transpositie van de ovaria worden overwogen om de ovariële functie te behouden. Williams et al. beschreven de succesvolle toepassing bij vrouwen die bestraald n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 3 n r

4 werden voor het Hodgkinlymfoom. 21 De waarde van ovariatranspositie bij vrouwen ouder dan 40 jaar is beperkt, doordat lagere doses (strooi)straling al ovarieel falen veroorzaken. Een belangrijk voordeel van de laparoscopische procedure is dat radiotherapie direct na de operatie kan worden gestart. Hierdoor kan spontane migratie van de ovaria naar de oorspronkelijke positie en dus ovarieel falen worden voorkomen. Laterale transpositie van de ovaria boven de crista iliaca is de meest optimale manier om de ovariële reserve te behouden ten opzichte van mediane transpositie achter de uterus, waarbij de ovaria niet geheel buiten het bestralingsveld liggen. 19 Na transpositie wordt de ovariële dosis gereduceerd naar ongeveer 5-10% van de dosis van in situ ovaria. 22 Het wisselende succes na transpositie van de ovaria wat betreft het behoud van de ovariële functie, wordt verklaard door variaties in de hoeveelheid strooistraling, beknelling van vaten, de leeftijd van de patiënt, de dosis en het type straling, het al dan niet afschermen van de ovaria en eventuele aanvullende chemotherapie. 13 Complicaties die kunnen optreden, zijn vasculaire schade, infarcering van de tuba uterina en vorming van ovariële cysten (20%). 23 Een alternatief voor transpositie van de ovaria bij niet-oncologische indicaties is afscherming van de ovaria met lood gedurende de radiotherapie. Farmacologische bescherming Gerandomiseerde, klinische studies zijn nodig om de veiligheid, werkzaamheid, mechanismen en indicaties van farmacologische bescherming van de ovaria tegen chemo- en/of radiotherapie te onderzoeken. Klinische studies hebben al laten zien dat het premenarchale ovarium het minst gevoelig is voor cytotoxische geneesmiddelen. De hypothese dat inhibitie van de hypothalamus-hypofyse-ovariumas het kiemepitheel minder gevoelig maakt, is gebaseerd op de vooronderstelling dat chemo- of radiotherapie rijpende follikels beschadigt. 13,24 Studies laten echter zien dat suppressieve therapie met orale anticonceptiva of progestagenen de gonaden incompleet onderdrukt. 5,25 Overtuigende resultaten bij mensen die worden behandeld met gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-agonisten of -antagonisten en bij wie de chemotherapie nog niet is gestart, ontbreken ook. 26 Sommige premenarchale meisjes ontwikkelen uiteindelijk toch prematuur ovarieel falen. Een verklaring hiervoor kan zijn dat jonge meisjes een grotere ovariële reserve hebben, waardoor een bepaalde dosis chemotherapie minder snel een acute amenorroe veroorzaakt. Ovarieel falen kan dus nog in een later stadium optreden. Het mechanisme van leeftijdsgerelateerd en ook chemo- of radiotherapiegeïnduceerd verlies van de ovariële celpopulatie, is gebaseerd op geprogrammeerde celdood. Inhibitie van dit natuurlijke proces kan dus een manier zijn om de ovariële functie te behouden. In vrouwelijke muizen is aangetoond dat onderbreking van het gen voor acid sphingomyelinase de normale apoptotische deletie van foetale oöcyten onderdrukt en dat oöcyten die worden behandeld met sphingosine-1-fosfaat de apoptose, die is geïnduceerd door kankertherapie, weerstaan. Deze laatste behandeling is nog niet getest bij mensen. 27 Conclusie Bij vrouwen kan chemo- en/of radiotherapie leiden tot ovariële folliculaire depletie, premature menopauze en steriliteit. Doordat de langetermijnoverleving toeneemt, wordt aandacht voor behoud van fertiliteit belangrijker. Fertiliteitsklinieken hebben jarenlange ervaring met cryopreservatie van embryo s na ivf. Deze behandeling is bewezen effectief. Vertraging van de behandeling en afwezigheid van een stabiele relatie zijn echter belangrijke, beperkende factoren in de toepassing van cryopreservatie van embryo s na spoedivf. Gonadoprotectieve, hormonale therapie is tot op heden niet bewezen effectief in het voorkomen van schade door chemo- of radiotherapie. Minder intensieve behandelingsschema s kunnen leiden tot behoud van fertiliteit. Laparoscopische transpositie van de ovaria kan worden uitgevoerd kort vóór radiotherapie, indien de behandeling alleen bestaat uit bestraling van het bekken. Voor de toekomst is cryopreservatie met transplantatie van ovariumweefsel een veelbelovende optie voor behoud van fertiliteit. Deze experimentele behandeling heeft echter nog veel technische problemen en ethische bezwaren. De counseling dient aandacht te besteden aan de psychosociale invloed van de behandeling en aan toekomstige kwaliteit-van-levenaspecten, zoals fertiliteit en seksualiteit. Om vrouwen de beste kansen voor behoud van fertiliteit te bieden, is goede samenwerking tussen hematologen en specialisten nodig op het gebied van de voortplantingsgeneeskunde. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de (on)mogelijkheden van behoud van ferti- 172 v o l. 3 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het is mogelijk, noch ethisch om aan iedere kankerpatiënte hetzelfde beleid voor te stellen voor het behoud van de fertiliteit. Afhankelijk van verschillende patiëntkenmerken (aard en ernst van de ziekte, prognose, leeftijd, obstetrische anamnese, sociale context, et cetera) wordt een op het individu toegesneden advies gegeven. 2. Besteed bij jonge vrouwen vroeg in het behandeltraject aandacht aan de gevolgen voor de fertiliteit. 3. Overleg vroegtijdig met een ter zake kundige gynaecoloog over de beschikbare mogelijkheden. Verschaf hierbij relevante informatie over patiëntkenmerken. 4. Blijf bij cyclusherstel na oncotherapie alert op prematuur ovarieël falen en informeer patiënten over dit risico. 5. Laparoscopische transpositie van de ovaria kort voordat wordt bestraald, is een mogelijkheid indien de behandeling alleen uit radiotherapie van het bekken bestaat. 6. Indien mogelijk, verdient spoed-ivf met cryopreservatie van de embryo s de voorkeur. 7. Cryopreservatie met transplantatie van ovariumweefsel dient vooralsnog in onderzoeksverband te worden uitgevoerd. liteit. Bovendien moeten zij worden geïnformeerd over de risico s en onzekerheden van de procedures, alsmede over de onzekerheden van het gebruik ervan in de toekomst. Referenties 1. Chatterjee R, Kottaridis PD. Treatment of gonadal damage in recipients of allogeneic or autologous transplantation for haematological malignancies. Bone Marrow Transplant 2002;30: Claessens JJ, Beerendonk CC, Schattenberg AV. Quality of life, reproduction and sexuality after stem cell transplantation with partially T-cell depleted grafts and after conditioning with a regimen including total body irradiation. Bone Marrow Transplant 2006;37: Lass A, Akagbosu F, Brinsden P. Sperm banking and assisted reproduction treatment for couples following cancer treatment of the male partner. Hum Reprod Update 2001;7: Oktay K, Kan MT, Rosenwaks Z. Recent progress in oocyte and ovarian tissue preservation and transplantation. Curr Opin Obstet Gynecol 2001;13: Falcone T, Attaran M, Bedaiwy MA, Goldberg JM. Ovarian function preservation in the cancer patient. Fertil Steril 2004;81: Meirow D, Nugent D. The effects of radiotherapy and chemotherapy on female reproduction. Hum Reprod Update 2001;7: Wallace WH, Thomson AB, Kelsey TW. The radiosensitivity of the human oocyte. Hum Reprod 2003;18: Beerendonk CC, Braat DD. Present and future options for the preservation of fertility in female adolescents with cancer. Endocr Dev 2005;8: Ludwig M, Al-Hasani S, Felberbaum R, Diedrich K. New aspects of cryopreservation of oocytes and embryos in assisted reproduction and future perspectives. Hum Reprod 1999;14 (Suppl 1): Porcu E. Freezing of oocytes. Curr Opin Obstet Gynecol 1999;11: Yoon TK, Kim TJ, Park SE, Hong SW, Ko JJ, Chung HM, et al. Live births after vitrification of oocytes in a stimulated in vitro fertilization-embryo transfer program. Fert Steril 2003;79: Cobo A, Rubio C, Gerli S, Ruiz A, Pellicer A, Remohi J. Use of fluorescence in situ hybridization to assess the chromosomal status of embryos obtained from cryopreserved oocytes. Fertil Steril 2001;75: Sonmezer M, Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update 2004;10: n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 3 n r

6 14. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364: Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalal Y, et al. Pregancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353: Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirad C, Squifflet J, et al. Resoration of function after orthotopic (intraovarian and periovarian) transplantation of cryopreservation in a woman treated by bone marrow transplantation for sickle cell anaemia: case report. Hum Reprod 2006;21: Oktay K, Buyuk E, Veeck L, Zaninovic N, Xu K, Takeuchi T, et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;363: Park SE, Son WY, Lee SH, Lee KA, Ko JJ, Cha KY. Chromosome and spindle configurations of human oocytes matured in vitro after cryopreservation at the germinal vesicle stage. Fertil Steril 1997;68: Treismann MJ, Miller D, McComb PF. Laparoscopic lateral ovarian transposition. Fertil Steril 1996;65: Martinez-Madrid B, Dolmans MM, Van Langendonckt A, Defrere S, Donnez J. Freeze-thawing intact human ovary with its vascular pedicle with a passive cooling device. Fertil Steril 2004;82: Williams RS, Littell RD, Mendenhall NP. Laparoscopic oophoropexy and ovarian function in the treatment of Hodgkin disease. Cancer 1999;86: Covens AL, Van der Putten HW, Fyles AW, Leung PM, O Brien PF, Murphy KJ, et al. Laparoscopic ovarian transposition. Eur J Gynaecol Oncol 1996;17: Morice P, Juncker L, Rey A, El-Hassan J, Haie-Meder C, Castaigne D. Ovarian transposition for patients with cervical carcinoma treated by radiosurgical combination. Fertil Steril 2000;74: Wallace WH, Thomson AB. Preservation of fertility in children treated for cancer. Arch Dis Child 2003;88: Familiari G, Caggiati A, Nottola SA, Ermini M, Di Benedetto MR, Motta PM. Ultrastructure of human ovarian primordial follicles after combination chemotherapy for Hodgkin s disease. Hum Reprod 1993;8: Blumenfeld Z. Gynaecologic concerns for young women exposed to gonadotoxic chemotherapy. Curr Opin Obstet Gynecol 2003;15: Morita Y, Perez GI, Paris F, Miranda SR, Ehleiter D, Haimovitz-Friedman A, et al. Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomyelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therapy. Nat Med 2000;6: Ontvangen 2 februari 2006, geaccepteerd 4 mei C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. drs. J.J.M. Claessens, basisarts Mw. dr. C.C.M. Beerendonk, gynaecoloog Mw. prof. dr. D.D.M. Braat, gynaecoloog Universitair Medisch Centrum St Radboud Afdeling Obstetrie en Gynaecologie Kamer 791 Postbus HB Nijmegen Tel.: Fax: adres: c.beerendonk@obgyn.umcn.nl Dr. A.V.M.B. Schattenberg, internisthematoloog Afdeling Hematologie Correspondentie graag richten aan de tweede auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 174 v o l. 3 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e