Behoud van fertiliteit bij vrouwen na behandeling voor kanker: stand van zaken

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Behoud van fertiliteit bij vrouwen na behandeling voor kanker: stand van zaken Laura TIMPERMAN Promotor: Prof. Dr. S. Van Belle Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3

4

5 Voorwoord Ik wil graag een woord van dank richten tot mijn promotor Professor Dokter Van Belle. Bij deze bedank ik hem voor zijn permanente bereikbaarheid, zijn inzet om mijn verschillende versies na te lezen en voor de vlotte samenwerking. Hierdoor hebben we samen in een rustige en aangename sfeer deze masterproef tot stand kunnen brengen. Daarnaast wil ik graag ook mijn moeder bedanken om eveneens mijn masterproef na te lezen en mijn schoonvader voor de nodige hulp bij het tot stand komen van de lay-out van deze masterproef.

6 Inhoudstabel 1 ABSTRACT INLEIDING METHODOLOGIE RESULTATEN CRYOPRESERVATIE Embryo s Oöcyten Ovariumweefsel ONDERDRUKKEN VAN HET OVARIUM VIA GNRHA OVARIËLE TRANSPOSITIE GONADALE AFSCHERMING BIJ RADIOTHERAPIE SPARENDE HEELKUNDE Baarmoederhalskanker Ovariumkanker Endometriumkanker VROUWEN DIE ALS KIND BEHANDELD ZIJN VOOR HEMATOLOGISCHE MALIGNITEITEN DISCUSSIE CONCLUSIE REFERENTIELIJST... 47

7 Afkortingenlijst ACH AMH ASCO BOT BSO ESMO FSH IVF ICSI GnRHa LH MRD NLM POF PROM RCT USO WHO Atypische Complexe Hyperplasie Anti-Müller Hormoon American Society of Clinical Oncology Boarderline Ovariële Tumoren Bilaterale Salpingo-Oophorectomie European Society for Medical Oncology Follikel stimulerend hormoon In vitro fertilisatie Intracellulaire sperma injectie Gonadotrofine releasing hormone agonisten Luteïniserend Hormoon Minimal residual disease National Library of Medicine Prematuur Ovarieel Falen Premature Rupture of Membranes Randomized Clinical Trial Unilaterale salphingo- oöphorectomie World Health Organisation

8 1 Abstract Door de evolutie in screenings- en behandelingsprogramma s wordt kanker niet alleen vroeger vastgesteld, maar is de prognose ook veel gunstiger. Dit maakt dat jongere vrouwen nu vaker worden gediagnosticeerd met kanker en dat ze vaak efficiënt kunnen behandeld worden. De focus van kankerbehandeling ligt daarom nu niet enkel meer op levensreddende therapie, maar men moet ook rekening houden met de langetermijneffecten van kankerbehandeling op bijvoorbeeld de fertiliteit van de vrouw indien er sprake is van een aanwezige kinderwens. Dit betekende het begin van het begrip oncofertiliteit. Aan de hand van een literatuurstudie bestaande uit artikels gepubliceerd tussen 2003 en 2014 heeft men de verschillende mogelijkheden binnen het terrein van behoud van fertiliteit in kaart gebracht. Hierbij werden zowel de obstetrische als oncologische outcome van de verschillende methodes geëvalueerd. Als gouden standaard wordt het invriezen van embryo s en oöcyten naar voor geschoven. Naast deze gevestigde waarden binnen de oncofertiliteit zijn er ook nog andere technieken voor handen, zoals het invriezen van ovariumweefsel, ovariële suppressie via GnRHa, ovariële transpositie, het gebruik van stralingswerende blokjes en fertiliteit sparende heelkunde bij gynaecologische kankers. Deze bevinden zich echter nog steeds in de experimentele sfeer en mogen nog niet of in uiterste nood toegepast worden. 2 Inleiding Kanker is in de 21 ste eeuw een ziekte die 1 op 3 van de bevolking treft. Bij het vrouwelijke deel van de bevolking zal men verschillende incidentiecijfers zien van verschillende maligniteiten voor een bepaalde leeftijd. In het algemeen kunnen we stellen dat 13% van de vrouwen tussen de leeftijd van 25 en 49 jaar getroffen wordt door kanker (1). Door de betere behandelingsmogelijkheden kan men kanker effectiever behandelen en stijgt het genezingspercentage van verschillende maligniteiten. Deze evolutie zorgt ervoor dat eveneens het overlevingspercentage van kanker stijgt. Door de meer en meer gegarandeerde genezing, kan de focus van de kankerbehandeling verlegd worden. Men kan zich nu meer richten op de toekomst en quality of life van de patiënte na de ziekte. In deze toekomst kan een kinderwens passen. Dit blijkt een belangrijke topic te zijn binnen de oncologie en valt te verklaren door volgende redenen. 1

9 Ten eerste dragen niet alleen verbeterde behandelingsmogelijkheden hier toe bij, maar ook betere screeningsprogramma s. Dit is bijvoorbeeld het geval bij baarmoederhalskanker. Het adequate screeningsprogramma leidt tot vroegere diagnostisering van deze kanker. Deze vrouwen zijn dus vaak nog heel jong en hebben nog een aanwezige kinderwens (2). Ten tweede kiezen alsmaar meer vrouwen pas op latere leeftijd voor kinderen. Deze trend impliceert niet enkel dat er vaak nog sprake is van een aanwezige kinderwens op moment van diagnose, maar ook dat de fertiliteitstatus door een hogere leeftijd reeds gecompromitteerd kan zijn. Zo kunnen gonadotoxische behandelingsmethodes tegen kanker in deze gevallen sneller infertiliteit induceren. Het is dus zeker aangewezen bij deze vrouwen acties te ondernemen om het reproductief vermogen zoveel mogelijk functioneel te houden, ondanks de schadelijke therapie (3). Ten derde doen zoals reeds gezegd 13% van alle maligniteiten zich voor in de leeftijdsgroep van 25 tot 49 jaar. Het leeuwendeel van deze vrouwen bevindt zich nog in de reproductieve fase. Ook bij deze groep vrouwen kan een er nog sprake zijn van een aanwezige kinderwens (1). Men kan dus stellen dat fertiliteit en meer bepaald het behoud ervan nu ook een belangrijke rol speelt binnen het behandelingsplan van kanker. Dit betekent het begin van het begrip oncofertiliteit. Dit begrip kan geïllustreerd worden met een recent Belgisch voorbeeld namelijk de website Deze website is een elektronisch platform ontworpen door artsen van verschillende Belgische universiteiten om informatie te verschaffen omtrent dit onderwerp aan patiënten en aan hun familie (4). Om het begrip oncofertiliteit te kunnen begrijpen, is het van belang om eerst het begrip infertiliteit te definiëren. Infertiliteit wordt door het WHO beschreven als een ziekte van het reproductief systeem die wordt gedefinieerd door het falen om een klinische zwangerschap te bekomen na 12 maanden of meer van onbeschermde geslachtsgemeenschap (5). In de literatuur wordt dan ook de Pregnancy Succes Rate vaak als maatstaf gehanteerd voor fertiliteit (6-9). Doch kan deze definitie in bepaalde opzichten te kort schieten. Zo zijn er gevallen gerapporteerd met betrekking tot complicaties tijdens de zwangerschap, waarbij men de vrucht vroegtijdig verliest tijdens de zwangerschap. Dit kan ten gevolge van een ondergane kankerbehandeling, maar dit verband is niet absoluut. In deze visie is het dus niet voldoende om enkel de kans op zwangerschap als maatstaf voor fertiliteit te nemen (7). Bovendien worden door sommige auteurs adoptie en draagmoederschap ook als mogelijkheid beschreven om fertiliteit te behouden. 2

10 Dit impliceert echter dat de behandelde vrouw zelf niet meer zwanger kan worden. Er is dus ook een andere perceptie mogelijk in de literatuur van wat juist behoud van fertiliteit kan inhouden (9). Samengevat kan men stellen dat Pregnancy succes rate in de literatuur de meeste gebruikte maatstaf is voor fertiliteit. Men heeft dus nood aan efficiënte en veilige technieken om het behoud van fertiliteit te kunnen garanderen. In het algemeen kan men stellen dat het invriezen van embryo s of oöcyten de gouden standaard is binnen het behoud van fertiliteit na kankerbehandeling (10). Dit ingevroren materiaal kan dan later aangewend worden, indien zou blijken dat de vrouw niet meer in staat is om via de natuurlijke weg zwanger te worden. De ingevroren embryo s kunnen meteen worden ingeplant bij de vrouw. De ingevroren oöcyten kunnen in een later stadium via IVF tot embryo s worden gevormd en vervolgens ook ingepland worden (11). Deze techniek wordt wereldwijd toegepast en niet langer als experimenteel beschouwd. Het heeft een bewezen effectiviteit op vlak van zwangerschappen en is minimaal invasief voor de vrouw zelf. Er zijn nog andere mogelijkheden binnen de onco-fertiliteit om het reproductief vermogen van de vrouw te beschermen, maar met wisselend succes. Daarom verblijven deze technieken nog in de experimentele sfeer. Hiertoe behoren het invriezen van ovariumweefsel, ovariële inhibitie via GnRHa, ovariële transpositie en fertiliteit sparende heelkunde (10). In deze masterproef worden de reeds beschikbare methodes dus op een rijtje gezet. Zowel de gevestigde technieken, als de methodes die zich nog in de experimentele setting bevinden worden besproken. Men vergelijkt ze qua effectiviteit en veiligheid en ook de voordelen en nadelen van deze technieken worden onder de loep genomen. 3 Methodologie Bij het zoeken van mijn wetenschappelijke artikels raadpleegde ik voornamelijk Pubmed. Dit is een database van NLM. In deze database kan men gebruik maken van filters. Op die manier kan men de zoekopdracht vorm geven aan de hand van enkele gekozen criteria. Een belangrijk criterium is de relevantie van het artikel in het heden. Via de filter Publication Data koos ik ervoor om enkel artikels weer te geven die in de afgelopen 10 jaren zijn gepubliceerd. Bijgevolg zijn de gebruikte artikels verschenen tussen 2003 en In het begin van de literatuurstudie gebruikte ik voornamelijk reviews om een beter en vollediger beeld te krijgen over het onderwerp in het algemeen. Op die manier was ik nadien in staat om via meer gerichte termen te gaan zoeken in de literatuur. 3

11 Mijn voorkeur ging uit naar RCT s, maar aangezien die niet talrijk voor handen zijn moest ik ook beroep doen op andere types artikels, zoals case studies. Bovendien zijn vele studies kleinschalig, maar vaak de enige in hun soort. Daarom heb ik toch besloten ze op te nemen in de referenties voor deze masterproef. Dit is voornamelijk het geval bij fertiliteit sparende heelkundige ingrepen. Als vaste termen gebruikte ik Fertility Preservation en Women. Daarna vulde ik aan met specifieke termen eigen aan de techniek waarover ik artikels wou opzoeken. Op deze manier kon ik vrij vlot relevante artikels vinden. Enkel de term Embryo Cryopreservation leverden niet meteen de artikels op waar ik naar opzoek was. Velen waren namelijk niet te plaatsen binnen een oncologische setting. De term Embryo Transfer bracht echter wel meer bruikbare artikels op. Indien ik een artikel relevant vond, controleerde ik ook of er nog bruikbare artikels te vinden waren via de Related Citations. Ik maakte ook gebruik van de elektronische database Web of Science bij de literatuurstudie. Via deze website kan men op een zeer overzichtelijke manier een betere kijk krijgen over de kwaliteit en relevantie van het artikel. Dit is mogelijk aan de hand van de kolom Citation Network waar men kan nagaan hoeveel keer het artikel zelf is geciteerd door andere auteurs en van hoeveel referenties het artikel zelf gebruik heeft gemaakt. Bovendien kan men via deze database verdergaan naar Journal Citation Reports die te vinden zijn op ISI Web of Knowledge. Daar kan men de impact factor terug vinden van het tijdschrift waar het artikel is in gepubliceerd. Dit zegt niets over de kwaliteit van het artikel, maar wel over hoe toonaangevend het tijdschrift is. Een groot deel van de referenties, namelijk 14 van de 68 referenties komen uit het tijdschrift Fertility and Sterility. Dit tijdschrift had een impact factor van 4,174 in 2012 (12). 4 Resultaten In dit onderdeel worden de verschillende technieken besproken die men kan aanwenden om fertiliteit te behouden bij vrouwen na kankerbehandeling (Figuur 1) (9). Sparende heelkunde bij ovarium-, cervix-, endometriumkanker is ook een mogelijk techniek die zal besproken worden, maar niet is opgenomen in figuur 1. Er moet echter ook een wijziging worden aangebracht aan figuur 1, aangezien oöcyten cryopreservatie recentelijk niet meer als experimenteel wordt beschouwd (10). 4

12 Figuur 1. Overzicht van de verschillende mogelijke technieken binnen het behoud van fertiliteit 4.1 Cryopreservatie Cryopreservatie is een gevestigde techniek binnen de (onco)fertiliteit. Deze techniek wordt immers eveneens aangewend bij IVF en ICSI (6). Wanneer men gebruik wil maken van de ingevroren embryo s kan men op twee manieren het materiaal op kamertemperatuur brengen. Enerzijds kan men dit doen via de conventionele slow-freezing techniek. Hierbij wordt het ingevroren materiaal met een snelheid van 0.5 C/min ontdooid. Bij deze techniek wordt een groot volume aan laag geconcentreerde beschermende stoffen gebruikt. Anderzijds kan men ook beroep doen op de ultrasnelle vitrificatie techniek waarbij de temperatuur stijgt met 25 C à 50 C per minuut. Vitrificatie vraagt een hoge concentratie aan beschermende stoffen wat mogelijks nadelige effecten kan hebben op de nakomelingen die geboren worden uit deze cellen (6). Er zijn enkele onderzoeken verschenen waarin de vraag wordt behandeld welke ontdooiingstechniek te verkiezen valt. Zowel de studie van Son et al., als de studie van Martinez-Burgos et al. en de studie van Gardner et al., geven de voorkeur aan vitrificatie (13-15) Uit bovengenoemde studies kan men ook concluderen dat cryopreservatie geen onschuldige techniek is. Zo beschrijft men het voorkomen van cellulaire veranderingen en wijzigingen aan de levensvatbaarheid van de cellen (13-15). Dit kan een effect hebben op het embryo en bijgevolg op de zwangerschapsresultaten. Deze gedachte wordt ook geëxploreerd in de studie van Auroux et al. (16). In deze studie worden er drie redenen aangegeven waarom cryopreservatie geen neutrale techniek is. Ten eerste ontstaan er schadelijke vrije radicalen bij deze techniek. Ten tweede is er formaldehyde aanwezig in verschillende beschermende stoffen. Ten slotte hebben sommige beschermende stoffen zoals demethylsulfoxide een negatief effect op het genoom. 5

13 Bijgevolg zijn er verschillende korte en langetermijneffecten beschreven. Tot de kortetermijneffecten behoren problemen op vlak van implantatie en foetale ontwikkeling. Als langetermijneffecten zijn beschreven: morfologische afwijkingen, sensoriële-motorische afwijkingen en leerproblemen op latere leeftijd. Deze effecten zijn in het verleden beschreven, maar nog niet bewezen (16). Bij het invriezen van zowel embryo s als oöcyten en ovariumweefsel zal men hier dus rekening mee moeten houden Embryo s Als gouden standaard om fertiliteit te garanderen na kankerbehandeling wordt het invriezen van embryo s aangereikt (10). De sterkte van deze techniek zit hem in het feit dat die reeds sinds geruime tijd bestaat. Men ziet een cumulatieve zwangerschapspercentage tussen 30 en 40%. Daarnaast is de techniek minimaal invasief voor de patiënte (11). Men kan ook enkele nadelen beschrijven voor deze techniek. Embryo cryopreservatie kan worden toegepast bij vrouwen in de reproductieve leeftijd met een kinderwens en waarbij een partner aanwezig is. Het al dan niet aanwezig zijn van een partner kan een mogelijk struikelblok zijn. In die zin dat wanneer er geen partner is, de vrouw in kwestie akkoord moet zijn met het gebruik van een onbekend spermastaal via de spermabank (11). Deze methode moet voorafgegaan worden door een cyclus van ovariële stimulatie, öocyten vergaring en bevruchting. Dit kan de eigenlijke kankerbehandeling uitstellen met 10 à 14 dagen. In realiteit is er dikwijls geen tijd om de start van een nieuwe menstruele cyclus af te wachten om ovariële stimulatie te starten en de ovariële reserve te bepalen (11). Bovendien kan ovariële stimulatie door de hoge oestrogeen pieken bij oestrogeenafhankelijke tumoren voor problemen zorgen. Dit is mogelijk bij endometriumkanker of sommige types van borstkanker (17, 18). Onder invloed van de hoge oestrogeen pieken kan er verdere of opnieuw geactiveerde groei optreden van maligne cellen (3). In de studie van Azim et al. wordt er daarom een nieuwe theoretische protocol voorgesteld waarbij men bij ovariële stimulatie Letrozole gebruikt in samenwerking met FSH en GnRHa. Letrozole is een aromatase inhibitor met een beschermend effect op oncologische vlak. Het onderdrukt de oestrogeenspiegel en werkt tevens ovulatie inducerend. Daarnaast zorgt Letrozole ook voor apoptose van hormoongevoelige kankercellen (17). Oktay et al. hebben eveneens veelbelovende resultaten beschreven voor het gebruik van Letrozole bij ovariële stimulatie bij borstkankerpatiënten (18). 6

14 Een andere optie om een ovariële hyperstimulatie te voorkomen is het gebruik maken van pronucleaire embryo s in plaats van blastocystaire embryo s. Deze studie was voornamelijk gericht op het vermijden van ovarieel hyperstimulatie syndroom bij geassisteerde technieken zoals IVF. Deze techniek kan echter eveneens nuttig blijken bij kankerbehandeling. Deze embryo s worden immers ingevroren zonder de intentie om ze onmiddellijk te gebruiken. Bovendien kan men op deze manier een grotere cohorte van embryo s verzamelen (19). Men zou ook kunnen proberen zonder ovariële stimulatie te werken, maar dan zal de opbrengst aan embryo s heel erg laag zijn (3). Een laatste nadeel waar men eveneens niet omheen kan en hierboven reeds grondig werd besproken is dat cryopreservatie geen neutrale techniek is. Zowel het invriezen als het ontdooien van het embryo kan een schadelijke invloed hebben op de uiteindelijke ontwikkeling van de vrucht (16). Rato et al. gaan hier nog verder op in door te onderzoeken wat de impact is van de duur tussen het moment van ontdooien en het eigenlijke gebruik van de embryo s op de implantatie en de ontwikkeling van de embryo s naar een verder stadium. Gedurende een lange tijd werd deze parameter genegeerd, aangezien er nog zoveel andere omgevingsfactoren ook een invloed hebben op de ingevroren embryo s. In een poging om het verschil in kwaliteit tussen niet-ingevroren en ingevroren embryo s weg te werken, ging men embryo s evalueren en kiezen voor implantatie op basis van hun herwonnen meïotische activiteit. Dit vraagt een lange duur tussen ontdooien en implanteren van de embryo s aangezien men moet wachten op het hernemen van de deling. Concreet kiest men embryo s op basis van hun herwonnen proliferatie en niet op basis van overleving. Deze hypothese wordt getoetst in de studie van Rato et al. In deze retrospectieve studie worden twee groepen vergeleken met elkaar. De ene groep embryo s werden pas na uren ingepland (lange duur) en de andere groep na 2-5 uren (korte duur). Uit deze studie blijkt dat via een korte duur na ontdooien er een hogere implantatiefrequentie en hogere percentage van levend geborenen kan bereikt worden. Dit valt te verklaren door het feit dat men niet in staat is om de optimale fysiologische omgeving van de eileiders voor deze cellen na te bootsen. Dit kan op zich ook schade verwekkend zijn (20) Oöcyten Bij cryopreservatie van oöcyten heeft men enkele voordelen ten op zichte van embryo cryopreservatie. Ten eerste moet er bij deze techniek geen gebruik gemaakt worden van donor gameten. 7

15 Ten tweede is er geen sprake van ethische, persoonlijke of geloof gerelateerde bezwaren bij deze techniek. Dit kan wel voorkomen bij embryo cryopreservatie (21). Ten derde vraagt deze techniek om weinig tot geen ovariële stimulatie. Dit is zeker nuttig bij oestrogeen gevoelige tumoren of wanneer chemotherapie of radiotherapie onmiddellijk moet worden aangevat. Aangezien men nu onafhankelijk kan werken van de ovariële cyclus en immature oöcyten kan vergaren, vormt dit geen probleem meer voor de aanvang van de eigenlijke therapie (22). In sommige gevallen kan er toch nog sprake zijn van enige ovariële stimulatie, naargelang men immature of mature oöcyten wil invriezen. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat immature oöcyten een lagere opbrengt hebben dan mature oöcyten (3). Een mogelijke oplossing voor dit probleem kan geïllustreerd worden door het onderzoek van Huang et al. waarbij immature oöcyten in vitro verdere ontwikkeling ondergaan tot metafase II en dan pas worden ingevroren in vloeibare stikstof. Door op deze manier te werk te gaan vermijdt men het uitstellen van de eigenlijke kankerbehandeling, het induceren van hoge oestrogeen pieken en het afhankelijk zijn van de ovariële cyclus van de vrouw (22). Ook Fadini et al. en Imesch et al. hebben onderzoek verricht naar het gebruik van in vitro gematureerde oöcyten (23, 24). Fadini et al. tonen aan dat het gebruik van in vitro gematureerde oöcyten tot metafase II leiden tot meer zwangerschappen na vitrificatie, bevruchting en implantatie. Dit valt te wijten aan het feit dat immature oöcyten sneller barsten na vitrificatie. Dit kan men illustreren met volgend microscopisch beeld (figuur 2) (23). Figuur 2. Microscopisch beeld van een oöcyt voor en na vitrificatie. 8

16 De studie van Imesch et al. heeft minder overtuigende resultaten gerapporteerd omtrent het gebruik van in vitro gematureerde oöcyten. In deze studie wordt eveneens de mogelijkheid beschreven om simultaan met het invriezen van ovarieel weefsel immature oöcyten te nemen uit dat stuk ovariumweefsel om deze vervolgens in vitro te laten ontwikkelen (24). Cryopreservatie van oöcyten werd voor een lange tijd als experimenteel beschouwd. Door de stijgende significantie van de slaagpercentages is deze techniek sinds 2013 echter aanvaard als gevestigde waarde binnen de oncofertiliteit naast embryo cryopreservatie (10). De zwangerschapsfrequentie na gebruik van oöcyten ligt onder 2%, wat nog steeds lager is dan bij embryo s (3) Ovariumweefsel Naast het invriezen van embryo s en oöcyten is er binnen de oncofertiliteit ook nog een derde mogelijkheid, namelijk het invriezen van ovariumweefsel. Deze aanpak zit sinds 10 jaar in de lift. Cryopreservatie van ovarium weefsel kan worden toegepast bij verschillende diagnoses zowel bij maligne pathologie als bij niet maligne pathologie (A). Ze is ook van toepassing bij verscheidene types van therapiemogelijkheden (B) (figuur 3) (25). Figuur 3. Schematische weergave van de verschillende pathologieën en behandelingsmogelijkheden waarbij cryopreservatie van ovariumweefsel kan worden toegepast. Volgens de richtlijnen van het ASCO dient men deze techniek echter nog steeds als experimenteel te beschouwen. Binnen de literatuur bestaat er onenigheid over het aantal levend geborenen die via deze techniek tot nu toe ter wereld zijn gekomen. De cijfers liggen tot op heden tussen 19 tot 24 leven geborenen (10, 26). In de studie van Donnez et al. worden resultaten na orthotopische transplantatie beschreven in drie verschillende centra in België, Spanje en Denemarken. 9

17 Tot de indicaties voor het uitvoeren van ovarium cryopreservatie en transplantatie binnen deze centra behoren zowel maligne (35% hematologische maligniteiten, 45% niethematologische maligniteiten) als niet maligne ziektebeelden (20% Turner syndroom). Binnen deze studie herstelt bij 93% van de vrouwen de ovariële functie. Herstel van de ovariële functie wordt aangetoond door de ontwikkeling van follikels met de daarbij horende oestradiol piek en FSH daling. De gemiddelde duur na transplantatie tot herstel van de ovariële functie ligt tussen 3.5 en 6.5 maanden. Meer dan 50% van de vrouwen is in staat om op natuurlijke wijze zwanger te worden (26). Men kan verschillende sterke punten van deze techniek beschrijven. Zo is deze procedure toepasbaar bij meisjes die de eerste menarche nog niet hebben doorgemaakt. Bovendien is er geen ovariële stimulatie vereist, wat een directe aanvang van de kankerbehandeling mogelijk maakt. Dit in tegenstelling tot embryo en oöcyten cryopreservatie waar ovariële stimulatie wel van belang is. Embryo cryopreservatie impliceert bovendien ook de verplichte aanwezigheid van een partner of het gebruik van een onbekend spermastaal (25). Ten slotte heeft deze techniek geen significant verhoogd chirurgische risico en kan ze als relatief veilig bestempeld worden. Dit laag chirurgische risico is vandaag de dag ook te wijten aan het feit dat nu alles endoscopisch wordt uitgevoerd wat de ingreep minimaal invasief maakt voor de patiënte (27). Vanzelfsprekend zijn er ook nadelen verbonden aan deze techniek, waarbij ovarieel falen een van de belangrijkste is. Een grote factor binnen het slagen van deze techniek is de aanwezige ovariële reserve voor de aanvang van deze procedure. Het invriezen van ovariumweefsel met weinig ovariële reserve zal weinig voordeel opleveren voor het behoud van de fertiliteit. Om die reden is de maximale participatie leeftijd bij deze techniek vast gelegd op 35 jaar. Men kan stellen dat leeftijd een voorspellende factor is voor mogelijke zwangerschappen na de procedure. Het evalueren van de ovariële reserve voor men deze procedure start is van fundamenteel belang. Daarnaast kan het ook zijn dat de ovariële functie initieel wel herstelt, maar slechts gedurende een korte periode aanhoudt (14). Volgens Donnez et al. ligt het falen van het hernemen van de ovariële functie niet alleen aan een gebrekkige ovariële reserve bij aanvang, maar ook aan het verlies van follikels die voorkomt bij transplantatie door de geringe bloedvoorziening (hypoxie) en de traag op gang komende revascularisatie. Men spreekt hier van een verlies tussen de 56-60% (28). 10

18 Ook Professor Lieberman bevestigt dit gegeven. De grootste uitdaging binnen deze techniek is het verbeteren van de neo-vascularisatie en neo-angiogenese om zo minder getransplanteerd weefsel te verliezen door ischemische schade (27). Naast het risico op ovarieel falen is er bij deze techniek ook sprake van een hoger risico op herval. Bij het terug implanteren van het ovariumweefsel kunnen er namelijk achtergebleven maligne cellen terug in het lichaam van de patiënte worden gebracht. Doch zal de meerderheid van de maligniteiten slechts een minimaal risico hebben op het induceren van herval door transplantatie van ovariumweefsel. Uitzondering hierop zijn de hematologische kankers en ovariële metastasen die simultaan voorkomen met een primaire tumor (27). Het bepalen van de aanwezigheid van maligne cellen of MRD is niet eenvoudig. Gewone lichtmicroscopie is niet voldoende om de aanwezigheid van maligne cellen te detecteren. Dit kan op verschillende niveaus geëvalueerd worden, namelijk op niveau van beeldvorming, inspectie en histologie. Als beeldvormingstechnieken kunnen echografie, CT en/of PET-CT worden aangewend. Voor macroscopische pathologie heeft beeldvorming immers een hoge sensitiviteit. Dit is van belang om onnodige chirurgie te vermijden. Daarna kan men overgaan tot de laparoscopische inspectie van het pelvis en de abdominale holte. Nadat zowel de beeldvorming als de inspectie zijn uitgevoerd kan men een stuk ovarium weefsel wegnemen en invriezen met de bedoeling om het later terug in te planten. Een deel van dit weggenomen stuk ovariumweefsel kan gebruikt worden om histologisch onderzoek op te verrichten via immunohistochemische kleuringen om MRD te bepalen. Dit is voornamelijk van belang bij hematologische kankers zoals Hodgekin lymfoom, Non-hodgekin lymfoom, chronische myeloïde leukemie, acute myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie (29). Men moet echter opmerken dat bovenstaande maligniteiten en soliede tumoren een onregelmatige verspreiding vertonen van maligne cellen, waarbij een negatieve MRD op het ovariumbiopt niet sluitend zal zijn. In deze gevallen is het dan meer aangewezen het bekomen ovarium weefsel aan te wenden voor in vitro maturatie via IVF in plaats van implantatie (27). Dit wijst meteen op een ander voordeel van deze techniek, men kan namelijk een stuk ovariumweefsel ook voor andere doeleinden gebruiken (26). De transplantatie van het ovariumweefsel kan op twee manieren gebeuren enerzijds orthotopisch en anderzijds heterotopisch. 11

19 Bij orthotopische transplantatie wordt de ovariële cortex terug geplaatst in de pelviene holte. Dit kan ter hoogte van de medulla, ter hoogte van het ter plaatse gelaten ovarium of in een peritoneaal venster. Heterotopische transplantatie houdt in dat dat het stuk ovarium weefsel buiten het pelvis wordt getransplanteerd. Dit kan dan bijvoorbeeld subcutaan ter hoogte van de buikwand. Er werd geen significant verschil beschreven qua fertiliteits- en zwangerschaps outcome tussen beide procedures. Desalniettemin zijn er verschillende redenen waarom orthotopische transplantatie gunstiger lijkt. Zo werd vastgesteld dat het corticale weefsel goed kan gefixeerd worden ter hoogte van de ovariële medulla, aangezien angiogenese vlot kan worden opgewekt in deze situatie bijvoorbeeld via CD34 (26). Bovendien is er bij een subcutane abdominale plaatsing van ovariumweefsel sprake van een hogere druk en temperatuur en bijgevolg van meer schade aan de oöcyten (28). De voor- en nadelen van beide technieken worden weergegeven in tabel 1 (26). Tabel 1. De voor- en nadelen van heterotopische en orthotopische transplantatie. 4.2 Onderdrukken van het ovarium via GnRHa Het onderdrukken van het ovarium via GnRHa wordt eveneens beschreven in de literatuur als een mogelijke techniek om het reproductief vermogen te beschermen. Het wordt voornamelijk aangewend als adjuvante therapie bij vrouwen die chemotherapie moeten ondergaan (30). Chemotherapie vormt een belangrijke onderdeel van de behandeling van borstkanker. Borstkanker komt bij 45% van de vrouwen voor vanaf de leeftijd van 25 tot 49 jaar. (1) Hierbij bestaat de standaardbehandeling uit Antracycline, wat ten opzichten van bijvoorbeeld 5-Fluorouracyl en Cyclophosphamide een viervoudig verhoogd risico op amenorroe heeft (31). Ook bij Hodgekin lymfoom die voornamelijk vanaf de derde levensdecade voorkomt, wordt een hoog gonadotoxische chemotherapeutische regime toegepast, namelijk BEACOPP (bestaande uit: bleomycin, etoposide, adriamycin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine en prednisone) (32). 12

20 Deze techniek steunt op het feit dat GnRHa inwerken op de ovariële functie en dit op 3 niveaus. Ten eerste ter hoogte van de hypothalame-hypofysaire as waardoor ze een hypogonadotroop milieu induceren. Bijgevolg zullen de primordiale follikels niet meer verder ontwikkelen. Primordiale follikels zijn namelijk minder vatbaar voor de effecten van chemotherapeutica en ondervinden dus ook minder schade. Men mimeert als het ware een pre-puberale toestand (30, 33). Dit is de belangrijkste rationale die deze techniek ondersteunt. Men heeft namelijk kunnen observeren dat prepuberale meisjes minder ovariële schade ten gevolge van chemotherapie en minder verlies van fertiliteit op latere leeftijd ondervinden (31). Ten tweede wordt er via GnRHa ook een hypo-oestrogeen milieu gecreëerd, waarbij de ovariële bloedvoorziening dusdanig wordt terug geschroefd dat er weinig chemotherapeutische agentia de ovaria bereiken. Ten slotte hebben GnRHa zelf een protectief effect op de ovariële stamcellen en zorgen ze voor het verhogen van de productie van sfingosine-1-fosfaat wat een anti-apoptotische werking heeft. Het beschermend effect van GnRHa op de ovariële stamcellijn impliceert dat verloren follikels kunnen worden aangevuld vanuit deze pool van stamcellen (30, 33). Mogelijks bevatten de gonaden GnRHa receptoren waarbij men via GnRHa de door chemotherapie geïnduceerde apoptose van follikels kan verminderen. Deze hypothese moet nog verder wetenschappelijk onderzocht worden (33). Er is heel wat controverse over de effectiviteit van deze techniek. Verschillende artikels rond dit onderwerp zijn gepubliceerd en met een verscheidenheid aan resultaten: In de prospectieve gerandomiseerde studie van Badawy et al. wordt een gunstig effect van de combitherapie van chemotherapeutische agentia met GnRHa aangetoond. De combitherapie groep vertoont in 89.6% van de vrouwen een herstel van de menses en in 69.2% van de vrouwen een herstel van de spontane ovulatie ten opzichten van respectievelijk 33.3% en 25.6% in de controlegroep (30). De prospectieve studie van Behringer et al. toont evenwel een sneller herstel van de menstruele cyclus in de groep van combitherapie met GnRHa, maar bij alle patiënten uit beide groepen werd een AMHgehalte nabij de nul gezien. Dit impliceert een zeer lage ovariële reserve en dus een mogelijk risico op het vervroegd voorkomen van de menopauze met dito infertiliteit. Hieruit besluit men dat GnRHa geen protectief effect vertonen. Bovendien is men ook nagegaan of er enig protectief effect merkbaar is door concomitant gebruikt van per orale contraceptie, maar dit was niet het geval (32). 13

21 Clowse et al. beschrijven een 60% tot 65% kans om later kinderen te krijgen onder deze combitherapie. In dit artikel wordt eveneens de hypothese beschreven waarbij GnRHa de chemotherapeutische agentia kunnen tegenwerken door een anti-apoptotische en antiproliferatieve werking op de tumorcellen. Dit kan de effectiviteit van de eigenlijke kankerbehandeling doen dalen. Bovendien zou het ook kunnen dat GnRHa de gonadotoxiciteit zouden versterken door een verminderde vrijstelling van enzymen uit de granulosacellen die deze toxiciteit proberen te neutraliseren. Deze hypotheses moeten echter wetenschappelijk nog bevestigd worden (34). De RCT van Elgindy et al. werd in 2 centra uitgevoerd. Deze studie vergelijkt enerzijds een groep onder combitherapie bestaande uit GnRHa en chemotherapie vergeleken met een controle groep. Anderzijds wordt een groep met combitherapie met zowel GnRH agonisten als antagonisten en chemotherapie eveneens vergeleken met een controle groep. Deze studie toont aan dat GnRHa geen protectief effect bieden op de fertiliteit wanneer het simultaan wordt toegediend met chemotherapie. Dit heeft men geëvalueerd aan de hand van het uitblijven van de menstruele cyclus (16 à 20% ervoeren dit) en aan de hand van bepaalde ovariële merkers. Tot deze merkers behoren FSH en LH, oestradiol, het aantal antrale follikels en AMH. FSH en LH namen toe op 6 maanden en namen af op 12 en 18 maanden. Er werd een stijging gezien van het oestradiol op 6 maanden, terwijl het aantal antrale follikels daalt op 6 maanden en toeneemt op 12 en 18 maanden. Er valt ook een significante daling op van het AMHgehalte in alle groepen 1 jaar na het beëindigen van de chemotherapie (31). Munster et al. hebben onderzoek gedaan naar het protectieve effect van een specifiek GnRHa namelijk Triptorelin. De incidentie van amenorroe was vergelijkbaar met de controlegroep (10 en 12 %) na ten minste 36 maanden (35). Zowel Del Mastro et al. en Gerber et al. hebben onderzoek verricht naar het protectieve effect van Gosereline als adjuvante therapie bij chemotherapie (36, 37). De studie van Del Mastro et al. suggereert een mogelijks protectief resultaat (36). Bij de studie van Gerber et al. wordt dit protectieve effect evenwel niet aangetoond. Er werd geen verschil gezien in het herstelpercentage van de menstruatie en in de herstelduur van de menstruatie. Men neemt bijgevolg aan dat Gosereline geen invloed heeft op het herstel van de menstruatie na toediening van chemotherapie (37). Naast borstkanker heeft chemotherapie ook een plaats bij de behandeling van hematologische maligniteiten. 14

22 Blumenfeld et al. zijn nagegaan of GnRHa simultaan toegediend met chemotherapie een protectief effect biedt op de fertiliteit bij vrouwen die een autologe stamceltransplantatie ondergaan. Deze behandeling is aangewezen bij leukemieën, lymfoma s of een gemengde vorm van leukemiën en lymfoma s. Hier is het beschermen van het reproductief vermogen zeker aangewezen, aangezien men voor de aanvang van een stamceltransplantatie eveneens een volledige lichaamsbestraling moet ondergaan, een zogenaamde TBI (Total Body Irradiation). De ene groep krijgt GnRHa toegediend (GnRHa (+) groep) en de andere groep niet (GnRH( ) groep). In het algemeen wordt er meer POF vast gesteld bij de GnRHa (-) groep. Wanneer men het protectief effect nagaat bij verschillende vormen van hematologische kankers, ziet men enkel een significant verschil bij lymfoma s waarbij de menstruele cyclus wordt hervat bij 66.7% van de GnRHa (+) groep ten op zichte van 18.2% in de GnRHa (-) groep. Ook het type stamceltransplantatie heeft invloed op het hervatten van de menstruele cyclus. De menstruele cyclus zal herstellen bij 90.9% van de vrouwen die een autologe stamceltransplantatie ondergaan ten op zichte van 9.1% bij allogene stamceltransplantatie (38). Er zijn verschillende zwaktes verbonden aan ovariële onderdrukking via GnRHa. Een eerste zwakte van deze techniek zit hem juist in het gebrek aan garantie op behoud van fertiliteit bij het gebruik van GnRHa simultaan met chemotherapie. Zelfs bij het adjuvant toedienen van GnRHa bij chemotherapie, kan POF toch voorkomen. POF wordt geassocieerd met een hoog FSH en LH waarbij het FSHgehalte hoger is dan het LHgehalte (38). Door de gonadotoxische eigenschappen van chemotherapeutische agentia kan de ovariële reserve worden aangetast door een progressieve en irreversibele afname van de primordiale follikels. Op die manier kan de vrouw vroegtijdig in de menopauze belanden met bijgevolg een aanzienlijke verkorte reproductieve tijdspanne (3, 32). Een tweede zwakte van deze techniek is dat chemotherapie moet worden uitgesteld aangezien de toediening van GnRHa moet worden gestart een week voor de aanvang van de eigenlijke therapie (3, 30). Deze uitstel van behandeling valt te verklaren door het zogenaamde flare-upeffect van de GnRHa. Waarbij GnRHa initieel zorgen voor een stijging van FSH, LH en oestrogeenproductie ter hoogte van de ovaria. Na enkele dagen is dit flare-upeffect verdwenen en wordt er geen oestrogeenproductie en folliculaire ontwikkeling meer gezien ter hoogte van de ovaria (39). Men heeft nagegaan of men dit flare-upeffect niet kan omzeilen door GnRH agonisten en GnRH antagonisten simultaan toe te dienen. 15

23 Het flare-upeffect zou zich dan niet meer manifesteren door de kortetermijneffecten van de GnRH antagonisten te combineren met de langetermijneffecten van de GnRH agonisten. Op die manier kan de chemotherapeutische behandeling onmiddellijk gestart worden. In de studie van Von Wolff et al. werd het flare-upeffect vergeleken tussen 2 groepen aan de hand van FSH, LH en Oestradiol. In deze studie ziet men een reductie van de stijging van FSH in de groep die beide krijgt ten op zichte van de groep die enkel onder GnRHa staat. Dit wijst erop dat het flare-upeffect minder uitgesproken is, maar niet volledig wordt onderdrukt. Bovendien vertoonden sommige patiënten binnen de groep die zowel GnRH agonisten en antagonisten kreeg wel de reductie in stijging van FSH en andere niet. Daarnaast zouden GnRH antagonisten op lange termijn zorgen voor een afname in het aantal follikels. Desalniettemin staat men septisch tegenover dit hypothetisch nadelige langetermijneffect, aangezien GnRH antagonisten ook worden gebruikt bij IVF (40). Ook in de studie van Elgindy et al. wordt dit hypothetische effect bestudeerd. Er werd echter geen verschil gezien tussen de groep die enkel GnRHa concomitant innam en de groep die zowel GnRH agonisten als GnRH antagonisten innam. Er werd een herstel van de menstruatie gezien bij respectievelijk 84% en 80% van de vrouwen (31). Samengevat kan men uit de richtlijnen opgesteld door het ASCO concluderen dat deze procedure zich nog steeds in de experimentele setting bevindt. Dit wordt zo beschreven omdat er geen definitieve data voor handen zijn die verzekeren dat GnRHa een protectief effect hebben op de fertiliteit van de vrouw. Meer nog, het panel die deze richtlijnen heeft geëvalueerd bestempelt deze techniek zelfs als niet effectief omwille van de slechts geringe data die een protectief effect beschrijven. In nood, zeldzame of extreme omstandigheden kan men deze procedure overwegen met speciale aandacht voor de aard van de maligniteit en de zorgen van de patiënte (10). 4.3 Ovariële transpositie Ovariële transpositie biedt eveneens de mogelijkheid om fertiliteit te behouden (41). Deze techniek kan echter alleen worden toegepast bij bestraling van het abdomen, het kleine bekken en het ruggenmerg. De belangrijkste indicatie die men vermeldt is het cervixcarcinoom (42-44). Door de ovaria uit het bestralingsgebied te halen, zullen ze niet onderhevig zijn aan straling en zullen ze hun functie behouden (43). Het is nog steeds geen standaardprocedure om dit voor de aanvang van abdominale of genitale bestraling uit te voeren. 16

24 Het toedienen van hormonale therapie na bestraling is dat wel. Aangezien de vrouw dan gedurende bepaalde tijd exogene oestrogenen moet innemen, kan er in die periode geen sprake zijn van een eventuele zwangerschap. Hierdoor lijkt ovariële transpositie nuttiger in deze optiek (41). Voor deze fertiliteit sparende procedure gebruikt men enkel macroscopisch normaal ogende ovaria (43). Men kan de ovaria mobiliseren naar verschillende locaties. Tot deze locaties behoren: de Douglas holte, het intra- en retroperitoneum, de psoas spier in de paracolische holte en percutaan in de hogere anterolaterale regio (45). Tot op heden verkiest men de ovaria percutaan te fixeren ter hoogte van lumbale wervel 4 en 5 buiten de radiatiezone (42). Concreet in cijfers spreekt men van een afstand van 3 à 4 centimeter boven de umbilicale lijn of 1,5 centimeter boven de crista iliaca (41). Door deze afstanden te respecteren, kan men strooistraling ten gevolge van uitgebreide abdominale of pelviene bestraling helpen te voorkomen (41, 43). Men kan deze heelkundige ingreep op 2 manieren uitvoeren: via laparotomie of via laparoscopie (41-43). Men ziet actueel dat laparotomie meer en meer wordt verlaten voor laparoscopie. Een laparoscopische aanpak met het percutaan vasthechten van de ovaria wordt beschreven als effectief, betrouwbaar en eenvoudig. Deze methode impliceert een kortere hospitalisatie door het snellere herstel, kleinere incisies met kleinere littekens, minder adhesies, minder inductie van morbiditeit en het induceert geen reflex ileus. Daarenboven kan de eigenlijke bestraling van het pelvis onmiddellijk worden aangevat (41, 42, 45). Ovariële transpositie is theoretisch gezien nuttig, omdat het zorgt voor een reductie van de stralingsbelasting tussen 90% en 95% (42). Door het beschermen van de ovaria tegen hoog gedoseerde straling kan men POF vermijden. De stralingsdosis is belangrijk in het kader van POF aangezien ovaria een lagere tolerantiedosis hebben in vergelijking met andere organen. (42). In het artikel van Hwang et al. stelt men dat ovarieel falen kan voorkomen vanaf 400 cgray (43). Gareer et al. beschrijft het voorkomen van POF bij 96% na het ontvangen van een radiatiedosis tussen 360 en 720 cgray (45). De afstand tussen de onderste clip van het hoogstgeplaatste ovarium en de crista iliaca speelt eveneens een rol. Bij een afstand van meer dan 1,5 centimeter zal POF significant minder voorkomen (43). Bovendien moet men bedacht zijn op het feit dat met toenemende leeftijd de kritische dosis afneemt. Met andere woorden, hoe ouder je wordt, hoe minder straling je kan verdragen. 17

25 De leeftijd van de vrouw is dan ook een belangrijke factor in het voorkomen van POF na ovariële transpositie. Vanaf de leeftijd van 40 jaar, zal POF meer voorkomen. Daarom is het idee ontstaan om ovariële transpositie niet meer uit te voeren na de leeftijd van 32 jaar (43). In 2003 wordt in de literatuur een behoud van de ovariële functie beschreven bij 83% van de vrouwen jonger dan 40 jaar via laparotomische benadering (46). Later zijn er nog verschillende cijfers gepubliceerd rond de incidentie van POF na bestraling bij vrouwen die ovariële transpositie hebben ondergaan. Huang et al. publiceert een incidentie van 50% (41). Han et al. beschrijft een risico op POF tussen 12% en 66% (42). Hwang et al. rapporteert een incidentie van POF na ovariële transpositie tussen 17% en 88.6% (43). In de studie van Gareer et al. ziet men een herstel van de ovariële functie bij 11 van de 12 patiënten die laparoscopische ovariële transpositie ondergingen. De gemiddelde leeftijd van deze onderzoekspopulatie is jaar. Bij bovengenoemde studies werd herstel van de ovariële functie geëvalueerd aan de hand van FSH- en oestradiolgehalte of het hernemen van de menstruele cyclus (45). Bij de studie van Kung et al. wordt de ovariële functie beoordeeld op basis van de aanwezigheid van primordiale follikels in een stuk uitgesneden ovariumweefsel. Aangezien schade door bestraling van voorbijgaande aard kan zijn of zich pas jaren later kan manifesteren, is het meer wenselijk om de ovariële functie na te gaan door middel van primordiale follikel telling via een biopt. Deze controle kan namelijk onmiddellijk plaatsvinden. In deze studie blijkt ovariële transpositie efficiënt te zijn in die zin dat bij alle vijf de deelneemsters na bestraling primordiale follikels teruggevonden worden. Twee prepuberale meisjes ontwikkelen geen secundaire geslachtskenmerken en vertonen geen tekenen van een intacte menstruele cyclus. Toch is hun reproductieve vermogen gegarandeerd door de aanwezigheid van primordiale follikels in het ovarium (44). Dit wijst onmiddellijk op de mogelijkheid om ovariële transpositie mogelijks ook te combineren met het wegnemen en invriezen van oöcyten of ovariumweefsel (44, 47). Men moet er zich evenwel van bewust zijn dat een getransfereerd ovarium onderhevig kan zijn aan bepaalde factoren die die ovariële functie kunnen reduceren of zelfs helemaal laten stilvallen. Een gebrekige vascularisatie van de ovaria na verplaatsing door schade aan de bloedvaten is daar een voorbeeld van (43). Andere complicaties die beschreven worden zijn torsie van de ovariële pedikel, schade aan de urethers, ovariële cysten en herval van kanker op de getransfereerde ovarium (41, 43). 18

26 Daarenboven is er ook nog het risico op ovariële metastasen. Dit is zeker het geval bij maligniteiten van het corpus uteri en andere niet-squameuze carcinomen. In deze gevallen raadt men aan over te stappen op het invriezen van embryo s of oöcyten om fertiliteit te bewaren. Men kan dus besluiten dat maligniteiten met een hoog risico op ovariële metastasen een contra-indicatie vormen voor ovariële transpositie (41, 42). 4.4 Gonadale afscherming bij radiotherapie Bij bestraling worden standaard de gonaden afgeschermd met een loden plaat om strooistraling te reduceren (7). Een nieuwe benadering van dit principe bestaat uit het gebruik van loden blokjes die onder echogeleiding worden geplaatst ter hoogte van de ovaria. Deze techniek wordt beschreven in de studie van Nakagawa et al. Hierbij wordt bij 3 vrouwen dergelijke blokjes geplaatst en wordt het herstel van de menstruele cyclus geëvalueerd na het ondergaan van totale lichaamsbestraling en een chemotherapiekuur bestaande uit cyclofosfamide. De bestraling van de ovaria wordt via deze methode met 75% gereduceerd. De kans op herstel van de menstruele cyclus bedraagt minder dan 15% over het verloop van 5 jaar (48). 4.5 Sparende heelkunde De reeds besproken technieken staan in principe los van de eigenlijke kankerbehandeling. Conservatieve heelkundige behandeling van gynaecologische kankers is zowel gericht op het behandelen van de maligniteit, maar ook op het bijdragen tot het bewaren van het reproductief vermogen (49) Baarmoederhalskanker Baarmoederhalskanker is de derde meest voorkomende kanker bij vrouwen tussen 25 jaar en 49 jaar (1). De goed uitgebouwde screeningprogramma s voor baarmoederhalskanker via colposcopie en Papanicolaou kleuring hebben gezorgd voor een halvering van het incidentieen sterftecijfer van baarmoederhalskanker en voor een vroege diagnostisering van deze kanker. Dit maakt van behoud van fertiliteit dus een belangrijke topic binnen de behandeling van het cervixcarcinoom (2). De behandeling van baarmoederhalskanker hangt af van het stadium van de tumor. Bij IA1 stadium zonder lymfovasculaire invasie wordt conisatie toegepast. Een meer uitgebreid stadium van baarmoederhalskanker vereist een radicale hysterectomie met lymfadenectomie. Bij de behandeling van een meer uitgebreid stadium van cervixtumoren worden alle mogelijkheden om zelf een kind te krijgen de vrouw ontnomen. 19

27 Bij een adequate geselecteerde groep vrouwen kan men een trachelectomie uitvoeren in een poging om fertiliteit te bewaren (49). Strikte selectiecriteria en nauwkeurig onderzoek van het pathologisch specimen zijn onontbeerlijk om zo het risico op herval zo laag mogelijk te houden (50). Deze selectiecriteria zijn: aanwezigheid van een diepe kinderwens, geen voorgeschiedenis van infertiliteit, tumoren van het squameuze type, adenocarcinoma s of adenosquameuze tumoren zonder ongunstige histologie, stadium IA1 met lymfovasculaire invasie, stadium IA2 en stadium IB1 < 2 centimeter beperkt tot de cervix zonder lymfovasculaire invasie (49, 51). Men kan een eenvoudige trachelectomie of een radicale trachelectomie uitvoeren (49). Vroeg invasieve cervicale kankers zoals bijvoorbeeld een IA2 en IB1 stadium kunnen ultraconservatief behandeld worden via eenvoudige trachelectomie of zelfs conisatie in combinatie met chemotherapie (49, 50). Eenvoudige trachelectomie wordt onderzocht in de studie van Rob et al. Bij de vrouwen die geen positieve sentinel nodus hadden, werd bij het ene deel een conisatie of eenvoudige trachelectomie uitgevoerd (regime 1) en bij het andere deel werd eerst een regime chemotherapie doorlopen (regime 2). Tot regime 1 behoren 40 vrouwen waarbij uiteindelijk 23 zwangerschappen plaats vinden bij 17 vrouwen. Bij regime 2 hebben 7 van de 9 vrouwen hun fertiliteit behouden en heeft er 1 zwangerschap met geboorte plaats gevonden. De obstetrische outcome is afhankelijk van het behoud van stromaweefsel. Hoe meer stromaweefsel er wordt weggenomen, hoe hoger het risico op abortus in het 2 de trimester en hoe hoger het risico op preterme arbeid. Anderzijds moeten de veiligheidsmarges ten allen tijden gerespecteerd worden om zo herval te vermijden. Binnen deze ultraconservatieve behandelingsstrategie is het van groot belang om de tumorgrootte en stromale invasie adequaat te bepalen. Indien dit op een nauwkeurige manier gebeurt, zou de oncologische outcome goed moeten zijn (52). Bij een radicale trachelectomie wordt de cervix 1 centimeter onder het interne orificium verwijderd. Men kan via MRI en echografie deze exacte resectieplaats bepalen. De weggesneden marges moeten in die mate zijn dat er nog steeds een adequaat stuk cervix overblijft. Een exacte referentiewaarde voor de resterende lengte is niet voor handen, maar ze wordt geschat tussen 8 en 10 millimeter. Indien dit niet kan bekomen worden, moet alsnog een hysterectomie plaats vinden. Het is daarom uiterst belangrijk dat dit met de patiënte wordt besproken. Vervolgens wordt de istmus opnieuw vast gemaakt aan de vagina. 20