Zwangerschap na behandeling voor borstkanker: Veilig of niet?

Transcriptie

1 Academiejaar Zwangerschap na behandeling voor borstkanker: Veilig of niet? Jolien DE MEYER Promotor: Prof. Dr. H. Denys Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3

4 INHOUDSTAFEL ABSTRACT... INLEIDING Borstkanker Incidentie en prevalentie Risicofactoren Hormonale risicofactoren Genetische risicofactoren Familiale risicofactoren Screening Diagnose Stagering Klinisch Pathologisch Hormoonafhankelijke versus hormoononafhankelijke borstkanker Behandeling Lokale behandeling Chirurgie Radiothearpie Adjuvante systemische behandeling Chemotherapie Endocriene therapie HER2-gerichte therapie Gemetastaseerde borstkanker Behandeling van borstkanker bij jonge patiënten Chirurgie en radiotherapie Adjuvante chemotherapie en endocriene therapie HER2-gerichte therapie Prognose Algemeen Prognose van borstkanker bij premenopauzale vrouwen Diagnose van borstkanker op jonge leeftijd Incidentie Risicofactoren Biologie.. 2. Zwangerschap: leeftijdsverschuiving Conclusie.. MATERIALEN EN METHODEN RESULTATEN.. 1. Willen vrouwen zwanger worden na borstkanker? Bezorgdheden van vrouwen met borstkanker over zwangerschap in de toekomst.. 2. Fertiliteit na behandeling voor borstkanker Effect van behandeling op fertiliteit Effect van chemotherapie Effect van endocriene therapie Effect van radiotherapie Mogelijkheden voor behoud van fertiliteit

5 Protectie tegen schade door systemische therapie Technieken voor behoud van fertiliteit Hoeveel vrouwen worden zwanger na behandeling voor borstkanker? Wat is het effect van zwangerschap na borstkanker op de prognose? Het duaal effect van zwangerschap op borstkanker Zwangerschap na diagnose van borstkanker Wat is het effect van zwangerschap na borstkanker op de prognose? Heeft zwangerschap een protectief effect op borstkanker? Healthy mother effect Foetaal antigen hypothese Apoptose van borstkankercellen in vitro Wat is het ideale interval tussen diagnose en zwangerschap? Borstkanker stadium I en II Borstkanker stadium III en IV Interval tussen adjuvante therapie en zwangerschap Wat met vrouwen die zwanger wensen te worden gedurende adjuvante endocriene therapie? Wat is het effect van zwangerschap na behandeling voor borstkanker op de baby? Het verloop van de zwangerschap 4.2. Het teratogeen effect van borstkankerbehandeling Chemotherapie Tamoxifen Trastuzumab Het effect op lange termijn Is het geven van borstvoeding na behandeling voor borstkanker mogelijk en veilig? Is het geven van borstvoeding mogelijk na behandeling voor borstkanker? Veranderingen in het borstweefsel Veranderingen in samenstelling van de melk Is het geven van borstvoeding veilig na behandeling voor borstkanker?... DISCUSSIE EN CONCLUSIE. 1. Het protectief effect van zwangerschap na borstkankerbehandeling Het studie design.. 3. Power van een studie 4. Vergelijking tussen studies.. 5. Kan zwangerschap na borstkanker als veilig beschouwd worden?. REFERENTIELIJST. BIJLAGEN Bijlage 1: Auteursrecht

6 ABSTRACT Bijna 7% van de vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker is jonger dan 40 jaar. Daarnaast stellen steeds meer vrouwen het krijgen van kinderen uit naar latere leeftijd. Dit brengt met zich mee dat meer en meer vrouwen nog een kinderwens hebben op het moment van de diagnose van borstkanker. Zwangerschap na behandeling van borstkanker is dan ook een actueel onderwerp. Reeds verschillende studies onderzochten het effect van zwangerschap na borstkankerbehandeling op de prognose van de tumor. Hieruit bleek dat zwangerschap na borstkanker geen negatief effect heeft op de prognose van borstkanker. Zwangerschap zou zelfs een protectief effect kunnen hebben. Het healthy mother effect, de antigen hypothese en de apoptose van borstkankercellen in vitro onder invloed van hoge concentraties oestrogenen en progesteron zouden deze observatie kunnen verklaren. Lange tijd werden vrouwen die zwanger wensten te worden na behandeling voor borstkanker geadviseerd een zwangerschap voor minstens 24 maand uit te stellen. Op basis van de recente literatuur kan echter geconcludeerd worden dat vrouwen met een borsttumor in een vroeg stadium geen twee jaar moeten wachten op zwanger te worden. Over het effect van een zwangerschap na behandeling voor borstkanker op de baby bestaat momenteel nog niet veel evidentie. Een zwangerschap na behandeling voor borstkanker moet echter wel als een hoogrisico zwangerschap beschouwd worden gezien het mogelijk verhoogd risico op vroeggeboorte, laag geboortegewicht of kunstverlossing. Ook over de mogelijkheid en veiligheid van het geven van borstvoeding na behandeling voor borstkanker werd lang getwijfeld. Indien een vrouw met borstkanker in de voorgeschiedenis over de mogelijkheid beschikt borstvoeding te geven, moet dit echter niet afgeraden worden. Het geven van borstvoeding zou zelfs een protectief effect kunnen hebben op borstkanker. Het studiedesign van de besproken onderzoeken is echter retrospectief en brengt dus enkele problemen met zich mee. Desondanks kan gesteld worden dat zwangerschap na behandeling van een borsttumor in een vroeg stadium niet moet afgeraden worden. Wel moet geadviseerd worden de volledige behandeling, inclusief eventuele adjuvante systemische therapie, af te ronden alvorens te proberen zwanger te worden. 1

7 Aantal vrouwen INLEIDING 1. Borstkanker 1.1. Incidentie en prevalentie In 2012 werden wereldwijd 1,67 miljoen vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker. Borstkanker is met een mondiale mortaliteitsratio van 14,3%, na longkanker, de grootste oorzaak van kankergerelateerde sterfte bij vrouwen (1). Zoals te zien in onderstaande figuur (figuur1) kregen de voorbije tien jaar meer dan 9400 vrouwen per jaar in België de diagnose borstkanker. In 2012 was dit cijfer 10531, wat een stijging van meer dan 1000 vrouwen betekende ten opzichte van zeven jaar eerder (2, 3). De incidentie van borstkanker neemt dus toe. Dit is te wijten aan het steeds ouder worden van de bevolking. Ook de introductie van mammografische screening heeft ervoor gezorgd dat meer vrouwen met borstkanker worden gediagnosticeerd (4). Figuur 1: Evolutie van de incidentie van borstkanker tussen 2004 en 2012 in België (3) Evolutie incidentie borstkanker in België Uit onderstaande leeftijdspiramide van 2012 blijkt dat de incidentie van borstkanker vanaf de 4 e levensdecade sterk toeneemt, om vanaf 65 jaar weer af te nemen. Maar ook vóór de leeftijd van 40 jaar krijgt een belangrijk aantal vrouwen te maken met borstkanker (2). 2

8 Figuur 2: Aantal vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker in België in functie van de leeftijd (2) Ook de prevalentie van borstkanker neemt toe. Dit is te wijten aan de stijgende incidentie enerzijds en een steeds beter resultaat van behandeling anderzijds (4) Risicofactoren Genetische factoren, blootstelling aan oestrogenen (zowel endogeen als exogeen), ioniserende straling, lage pariteit en een voorgeschiedenis van atypische hyperplasie zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van borstkanker. Ook het Westerse dieet (zoals consumptie van grote hoeveelheden rood vlees), obesitas en alcoholconsumptie zouden een bijdrage leveren aan de stijgende incidentie van borsttumoren (4, 5) Hormonale risicofactoren Één van de voornaamste risicofactoren is van hormonale aard. Premenopauzaal worden oestrogenen cyclisch gesecreteerd door de ovaria, waardoor grote fluctuaties ontstaan in de plasma-oestrogeenlevels. Ook de perifere weefsels, zoals vetweefsel en de huid, secreteren oestrogenen. 3

9 Postmenopauzaal daalt de cyclische secretie door ovaria van oestrogenen, maar blijft deze door perifere weefsels constant. Hierdoor daalt het niveau van oestrogenen in het plasma en is het niet meer onderhevig aan grote schommelingen (6). De hormonale risicofactoren voor borstkanker zijn dus anders voor premenopauzale vrouwen in vergelijking met postmenopauzale vrouwen (5). Bijna 80% van alle borsttumoren zijn oestrogeen receptor (ER)-positief en het merendeel van deze tumoren wordt beïnvloed door endogene oestrogenen (plasmaoestrogenen) (6). Hoge serumspiegels van oestrogenen worden geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker (7). Verschillende case-control studies toonden een link tussen de levenslange blootstelling aan oestrogenen en het risico op borstkanker (8). Zo zouden een vroege menarche en een late menopauze het risico op borstkanker doen toenemen (8-11). Het is gekend dat het uitstellen van het krijgen van kinderen tot na de leeftijd van 30 jaar een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker na de leeftijd van 35 jaar met zich meebrengt. Zo zouden nullipara en vrouwen die van hun eerste kind bevielen na hun dertigste, een risico hebben dat dubbel zo groot is als dat van vrouwen die hun eerste kind voor hun twintigste kregen (8, 10). Echter, voor het ontwikkelen van borstkanker vóór de leeftijd van 35 jaar, doet het vroegtijdig krijgen van kinderen het risico stijgen. Dit is te wijten aan een kortdurend verhoogd risico gedurende enkele maanden onmiddellijk volgend op de bevalling (5). Ook exogene oestrogenen, zoals het gebruik van orale contraceptiva en postmenopauzale hormoontherapie, spelen een rol (8). Over het gebruik van orale contraceptiva als risicofactor voor borstkanker, bestaat geen eenduidigheid. Het risico op borstkanker zou slechts in beperkte mate verhoogd zijn. Wat betreft postmenopauzale hormoontherapie kan wel een duidelijk verband gevonden worden tussen de duur van het gebruik van de hormonen en het risico op borstkanker (8). De kans op borstkanker is hoger bij het gecombineerde gebruik van oestrogenen en progesteron in vergelijking met oestrogenen alleen (8, 11). 4

10 Postmenopauzale vervangende hormoontherapie zorgt voor een toename in borst densiteit. Daarnaast daalt de specificiteit en sensitiviteit van screeningsmethoden voor borstkanker onder hormoontherapie na de menopauze (11) Genetische risicofactoren Ongeveer 5 tot 10% van de borsttumoren is het gevolg van een germline mutatie in BRCA1 of BRCA2. Deze mutatie wordt autosomaal dominant overgeërfd (8, 11). De expressie van het gemuteerde gen heeft incomplete penetrantie, wat wil zeggen dat een drager van de mutatie, ondanks het aanzienlijk verhoogd risico, niet noodzakelijk borstkanker zal ontwikkelen (8, 11). BRCA1 en BRCA2, respectievelijk gelokaliseerd op de lange arm van chromosoom 17 en 13, coderen beiden voor een groot proteïne dat een rol speelt in de controle van de celcylcus en het behouden van de genetische integriteit (8, 11). Daarnaast interageren de genproducten ook met andere proteïnen die betrokken zijn bij het herstel van DNA. BRCA1 en BRCA2 gedragen zich dus als tumorsuppressorgenen (8). Mutaties in deze genen kunnen ongeveer 20% van de familiale borsttumoren verklaren (12). Het risico op borstkanker bij een draagster van een mutatie in het BRCA- of het BRCA2-gen kan tot 85% zijn, afhankelijk van de penetrantie (8). Daarnaast is ook het risico op ovariële tumoren verhoogd (8). Germline mutaties in andere gekende hoogrisicogenen verklaren minder dan 1% van de familiale borsttumoren (12) Familiale risicofactoren Aangezien slechts ongeveer 20% van de familiale borsttumoren te verklaren is door een mutatie in BRCA1 of BRCA2 en minder dan 1% veroorzaakt wordt door mutaties in andere gekende genen, is meer dan 70% van de familiaal voorkomende borstkankers onverklaard (12). Het risico van een vrouw om borstkanker te krijgen verdubbelt wanneer zij een eerstegraads verwant heeft met borstkanker, los van een gekende genetische mutatie. Hoe jonger het familielid op het moment van de diagnose, hoe groter het risico (11). 5

11 1.3. Screening Er bestaan Europese richtlijnen voor het screenen naar borstkanker. Achttien Europese landen screenen op een populatie-gebaseerde manier met behulp van mammografie. Het doel hiervan is borstkanker in een vroeg, subklinisch stadium, te ontdekken en op deze manier de kansen op overleven te verbeteren (4). Er bestaat geen consensus over de exacte mortaliteitsreductie van borstkankerscreening, maar binnen de leeftijdsgroep van 50 tot 69 jaar is aangetoond dat tweejaarlijkse screening met mammografie het grootste positieve effect heeft op de mortaliteit. Screening tussen 40 en 49 jaar is bediscussieerbaar (4). Het Vlaams bevolkingsonderzoek naar borstkanker loopt sinds 2001 en zorgt ervoor dat vrouwen tussen 50 en 69 jaar elke twee jaar een mammografie kunnen krijgen. Deze screening is voor patiënten aangesloten bij een Belgisch ziekenfonds volledig gratis (13). Voor vrouwen met borstkanker in de familie, met of zonder gekende mutatie in BRCA1 of BRCA2, heeft een jaarlijkse MRI van de borsten in combinatie met een mammografie meer kans op het vroegtijdig ontdekken van borstkanker in vergelijking met een mammografie alleen. Het is evenwel niet geweten of de mortaliteit door borstkanker hierdoor afneemt (4). Screening bij vrouwen met gekende BRCA1 of BRCA2 mutatie bestaat uit maandelijkse zelf-controle en twee keer per jaar een klinisch onderzoek van de borsten. Daarnaast wordt ook jaarlijks een MRI in combinatie met mammografie gepland. Dit alles vanaf de leeftijd van jaar (12) Diagnose De diagnose van borstkanker wordt vermoed op basis van klinisch onderzoek in combinatie met medische beeldvorming. Het klinisch onderzoek bestaat uit bimanuele palpatie van de borst en locoregionale lymfeklieren alsook het onderzoek naar metastasen op afstand (longen, lever en skelet). Medische beeldvorming bestaat uit bilaterale mammografie en echografie van de borst en regionale lymfeklieren. MRI is voor de diagnose van borstkanker beperkt geïndiceerd (4). Bevestiging van de diagnose gebeurt aan de hand van pathologisch onderzoek van zowel de primaire tumor als eventueel axillaire lymfeklieren bij verdenking van uitbreiding van de tumor aldaar (4). 6

12 Daarnaast dient ook de menopauzale status van de vrouw gekend te zijn. Deze kan, bij twijfel, nagegaan worden aan de hand van serumspiegels van oestradiol en follikel stimulerend hormoon (4) Stagering Klinisch Stagering gebeurt volgens het TNM-systeem en is dus gebaseerd op de primaire tumor (T), de regionale lymfeklieren (N) en de metastasen op afstand (M) (4). Voor de klinische stagering is nodig: de volledige voorgeschiedenis van de patiënte, klinisch onderzoek, hematologie en biochemische tests en beeldvorming (14). Beeldvorming bestaat minstens uit echo abdomen, Rx thorax en abdomen en een botscan. Er bestaat evidentie dat het gebruik van PET-CT geen meerwaarde biedt bij stagering van de locoregionale tumor. Wel kan dit onderzoek van nut zijn wanneer de conventionele methodes geen uitsluitsel geven (4) Pathologisch Pathologische stagering kan pas gebeuren na chirurgie. Het postoperatief pathologisch verslag bevat het aantal, de locatie en de maximale diameter van de primaire tumor(en), de resectiemarges, het aantal positieve lymfeklieren, het al of niet aanwezig zijn van metastasen in de lymfeklieren, vasculaire en lymfevasculaire invasie. Daarnaast wordt ook het histologisch type, de graad van de tumor(en) en de aan- of afwezigheid van biomarkers (zoals ER, PR en HER2) vermeld (4) Hormoonafhankelijke versus hormoononafhankelijke borstkanker Borsttumoren kunnen ingedeeld worden in 3 grote groepen als men rekening houdt met de expressie van immunohistochemische merkers. Deze merkers, waarbij in onderstaande classificatie (Tabel 1) rekening mee gehouden wordt, zijn de hormoonreceptoren ER (estrogen-receptor) en PR (progesteron-receptor) en de groeifactorreceptor HER2 (4, 15). 7

13 Tabel 1: moleculaire classificatie borstkanker (4, 16) Hormoonreceptor (ER/PR) HER2 Luminaal + - HER2 - + Basaal/triple-negative - - Een eerste type zijn de luminale tumoren, welke hormoonreceptor positief zijn. Deze eerste groep kan nog eens onderverdeeld worden in verschillende subgroepen. Een tweede type wordt gekenmerkt door de overexpressie of amplificatie van HER2 en als derde en laatste type worden de basale tumoren (zowel hormoonreceptor- als HER2- negatief) beschreven (4) Behandeling De behandeling van borstkanker omvat lokale therapie en eventueel adjuvante systemische therapie. Onder lokale behandeling verstaat men chirurgie en radiotherapie. De adjuvante systemische therapie kan bestaan uit chemotherapie, endocriene therapie en/of specifieke doelwit-therapie (targeted therapy), gericht op HER2-overexpressie (4). De keuze van therapie wordt door een multidisciplinair team gemaakt, op zijn minst bestaande uit een oncoloog, chirurg, radiotherapeut en patholoog. Men houdt rekening met de uitgebreidheid en lokalisatie van de tumor, het aantal laesies, het al of niet ingenomen zijn van lymfeklieren, de biomarkers aanwezig op de tumorcellen en de leeftijd, algemene gezondheidstoestand en wensen van de patiënt bij het maken van de therapiekeuze. Er wordt dus niet alleen gekeken naar tumorale elementen, maar ook patiëntenfactoren spelen een rol (4) Lokale behandeling Chirurgie De eerstekeuzebehandeling voor een nieuw gediagnosticeerde borsttumor is borstsparende therapie, welke bestaat uit wijde lokale excisie en radiotherapie (4, 17). Deze is de standaardbehandeling voor borsttumoren stadium 1 en 2. Een borstsparende therapie is in deze stadia even curatief als mastectomie (17). 8

14 Voor een succesvolle lokale excisie is het bekomen van negatieve resectiemarges essentieel (4). In een aantal gevallen heeft een mastectomie toch de voorkeur. Het gaat hierbij om grote tumoren (vooral in relativiteit ten opzichte van de volledige borst), multicentrische tumoren, de onmogelijkheid om negatieve resectiemarges te bekomen, vroegere radiotherapie ter hoogte van de borst of thorax of andere contra-indicaties voor radiotherapie. Ook kan het de keuze zijn van de patiënte om een mastectomie te ondergaan (4). Soms is het mogelijk om na primaire neoadjuvante systemische therapie een borstsparende techniek toe te passen, daar waar dit niet het geval was bij de oorspronkelijke tumor (4). Één van de belangrijkste prognostische factoren is de uitbreiding van de tumor naar axillaire klieren. Het bepalen of de axillaire klieren al dan niet zijn ingenomen, is dus van groot belang (4). Sentinel lymph node biopsy (SLNB) is hiervoor de standaardkeuze. Bij deze procedure is de morbiditeit lager dan bij een radicale klieruitruiming. Indien reeds ingenomen klieren gevonden zijn, kan SLNB uiteraard niet meer worden uitgevoerd (4). Indien bij SLNB macrometastasen werden gevonden in sentinel nodus, gaat men meestal over tot een volledige axillaire klieruitruiming. Dit is echter niet nodig als de SLNB negatief is voor tumorale cellen of als er micrometastasen gevonden worden (4) Radiotherapie Postoperatieve radiotherapie van de volledige borst na borstsparende heelkunde doet het risico op lokaal herval dalen met twee derden (4). Een meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) bevestigde de nood aan radiotherapie na borstsparende heelkunde. Het lokaal herval na vijf jaar daalde van 26% naar 7% door radiotherapie na heelkunde (17). Radiotherapie zorgt niet alleen voor een reductie van het lokaal herval, maar heeft ook een positief effect op de overleving (4). Een extra dosis radiotherapie ter hoogte van de locatie waar de oorspronkelijke tumor zich bevond, geeft een verdere reductie van het risico op herval (4, 17, 18). 9

15 Na radiotherapie volgend op mastectomie is het risico op lokaal herval vier keer zo laag als zonder radiotherapie. Dit leidt tot een 5% reductie in de mortaliteit na 15 jaar. Indicaties zijn T3- en T4-tumoren, onafhankelijk van de klierstatus. Bij positieve resectiemarges en bij tumoren met vier of meer positieve klieren wordt nabehandeling met radiotherapie aangeraden (4) Adjuvante systemische behandeling De keuze van adjuvante systemische therapie wordt gemaakt op basis van de voorspelde reactie van de tumor op de behandeling en het individueel risico op herval. Daarnaast wordt ook rekening gehouden met de leeftijd, algemene gezondheid, comorbiditeit en voorkeur van de patiënte (4). Men start meestal 2-6 weken na chirurgie met de systemische behandeling (4). Zoals reeds eerder vermeld, kan ook neoadjuvante systemische therapie gegeven worden aan patiënten met lokaal uitgebreide tumoren om de operabiliteit te laten toenemen of de uitgebreidheid van resectie te beperken (4, 19). Steeds meer wordt een niet-gemetastaseerde borsttumor gezien als een systemische ziekte, eerder dan een lokale ziekte. Daardoor neemt de toepassing van neoadjuvante systemische therapie, ook bij niet-gemetastaseerde borstkanker, toe. Hiermee wordt beoogd vroege systemische aspecten van de ziekte te behandelen alvorens de primaire tumor te reseceren (19) Chemotherapie De meest gebruikte chemotherapie voor borstkanker bestaat momenteel uit anthracyclines en/of taxanen (4). Additie van taxanen aan anthracyclines verhoogt de efficaciteit van de chemotherapie en dit onafhankelijk van de leeftijd van de patiënte, al of niet tumorale invasie van de klierstations, grootte en graad van de tumor, ER- of PRexpressie en het gebruik van tamoxifen (wordt verder besproken). Gecombineerd gebruik van antracyclines en taxanen doet de mortaliteit dalen met één derde. Behandelingsschemata variëren van patiënt tot patiënt (4). 10

16 Endocriene therapie Endocriene therapie, Tamoxifen, is geïndiceerd in alle patiënten met ER- en PRpositieve tumoren (4). Het belangrijkste element in het maken van de keuze van medicatie is de menopauzale status van de patiënt. Premenopauzale patiënten worden voornamelijk behandeld met tamoxifen, daar waar bij postmenopauzale patiënten aromatase-inhibitoren ook een belangrijke rol spelen in het therapieschema (4, 20). Naast de hormonale status van de vrouw, is ook de efficaciteit en het bijwerkingsprofiel van het medicament van (ondergeschikt) belang (4). Premenopauzale vrouwen worden behandeld met 20mg tamoxifen per dag en dit voor vijf à tien jaar. Wordt de patiënte menopauzaal gedurende de eerste vijf jaar van de behandeling, kan eventueel overgeschakeld worden op een aromataseinhibitor (4). Recente data hebben aangetoond dat adjuvante behandeling met tamoxifen gedurende 10 jaar betere resultaten zou geven in vergelijking met een 5 jaar durende therapie (21). Behandeling met aromatase-inhibitoren zorgt voor een verlenging van de ziektevrije overleving, maar heeft geen significante invloed op de globale overleving (4) HER2-gerichte therapie Trastuzumab is een monoclonaal antilichaam gericht tegen human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2). Vijfentwintig tot dertig procent van de borsttumoren hebben een overexpressie van deze tyrosine kinase receptor (22). Wanneer chemotherapie gecombineerd wordt met tastuzumab bij tumoren met overexpressie van HER2, neemt het risico op lokaal herval en overlijden verder af ten opzichte van behandeling met chemotherapie alleen (4, 22). Hierdoor neemt de ziektevrije overleving toe met 10% en de driejaarsoverleving met 3% (4). Standaard wordt één jaar lang behandeld met trastuzumab. Het is uiteraard enkel van nut trastuzumab toe te dienen aan patiënten met tumoren met HER2-amplificatie (4, 22). Indicaties voor trastuzumab zijn N+ tumoren en N0 tumoren groter dan 1cm. Behandeling met trastuzumab is ook te overwegen bij N0 tumoren kleiner dan 1cm, en dan voornamelijk ER-negatieve tumoren (4). 11

17 Gemetastaseerde borstkanker Ongeveer vijf tot tien procent van de borsttumoren zijn gemetastaseerd op het moment van de diagnose (14). De meeste gemetastaseerde borsttumoren zijn niet curatief te behandelen. De nadruk ligt hier dus vooral op palliatie waarbij men tracht de kwaliteit van leven te behouden of te verbeteren. In tweede instantie tracht men aan levensverlenging te doen. (14) Bij de aanpak van gemetastaseerde borstkanker kunnen chemotherapie, endocriene therapie, HER2-gerichte therapie en botondersteunende therapie toegepast worden (14) Behandeling van borstkanker bij jonge patiënten De behandeling van borstkanker bij jonge patiënten verschilt niet veel van die bij oudere patiënten, maar wordt hier nog eens specifiek aangehaald gezien de relevantie binnen deze scriptie Chirurgie en radiotherapie Borstsparende chirurgie gevolgd door radiotherapie is ook bij jonge patiënten wenselijk. Men moet echter wel rekening houden met het feit dat borsttumoren op jonge leeftijd vaak agressiever zijn en dat het risico op lokaal herval bij patiënten jonger dan 40 jaar vijf maal hoger ligt dan bij oudere patiënten. Deze toename in risico wordt niet vastgesteld na mastectomie (23) Adjuvante chemotherapie en endocriene therapie De overgrote meerderheid van de jonge patiënten met borstkanker wordt nabehandeld met adjuvante systemische therapie. Bij borstkanker gediagnosticeerd in een vroeg stadium, worden haast alle tumoren nabehandeld met adjuvante chemotherapie (23). Patiënten met ER-positieve tumoren krijgen daarbij ook endocriene therapie (tamoxifen) (23, 24) HER2-gerichte therapie Jonge vrouwen hebben vaker een borsttumor met HER2-overexpressie in vergelijking met oudere vrouwen. Bij aanwezigheid van HER2-overexpressie wordt adjuvante chemotherapie gegeven. Daarnaast behandelt men ook één jaar met trastuzumab (18). 12

18 1.8. Prognose Algemeen De belangrijkste prognostische factoren zijn de grootte, histologie en graad van de primaire tumor, extressie van ER of PR, Her2 en proliferatieve markers, het aantal geïnvadeerde lymfeklieren en het al of niet aanwezig zijn van peritumorale vasculaire invasie (4). Afhankelijk van deze prognostische factoren zal tot 30% van de klier-negatieve en tot 70% van de klier-positieve borsttumoren hervallen (14). De langetermijnsoverleving is goed bij vroeggediagnosticeerde borsttumoren, zeker na adjuvante chemotherapie (23) Prognose van borstkanker bij premenopauzale vrouwen De prognose van borstkanker gediagnosticeerd voor de menopauze is vaak minder goed dan die van tumoren gediagnosticeerd na de menopauze (5, 15, 18, 21). Jonge vrouwen hervallen vaker en hebben een minder goede vijfjaarsoverleving in vergelijking met hun oudere tegengangers (10, 15). Premenopauzale vrouwen presenteren enerzijds vaker met een borsttumor in een meer geavanceerd stadium, grotere tumoren en meer positieve lymfeklieren (5, 10, 15, 18). Anderzijds hebben borsttumoren bij jonge vrouwen vaker een ongunstige histopathologie. Ze zijn vaker ER- en PR-negatief (5, 10, 15, 18). Daarenboven hebben tumoren met een meer gunstige histopathologie (zoals ERpositiviteit) bij jonge vrouwen nog steeds een minder gunstige prognose in vergelijking met oudere vrouwen. Men spreekt van de ER-positieve tumor paradox bij heel jonge vrouwen (18) Diagnose van borstkanker op jonge leeftijd Incidentie In de literatuur wordt voor borstkanker op jonge leeftijd een wisselende bovengrens gebruikt. De meeste artikels markeren vrouwen jonger dan 35 of 40 jaar als jong. In deze scriptie zullen dan ook verschillende leeftijden gebruikt worden. Telkens wordt duidelijk aangegeven over welke leeftijdsgroep het gaat. 13

19 Bijna 7% van de vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker is jonger dan 40 jaar, 3% is jonger dan 35 jaar en 1% is jonger dan 30 jaar. Meer dan 40% van alle kankers bij vrouwen in deze leeftijdscategorie is borstkanker (5, 10, 15, 25). Borstkanker is de belangrijkste doodsoorzaak bij jonge vrouwen (21). Uit onderstaande figuur (figuur 3) blijkt dat het aantal borsttumoren gediagnosticeerd op jonge leeftijd (25-45 jaar) ongeveer stabiel bleef tussen 1975 en 2000 (5). Figuur 3: incidentie van borstkanker in fucntie van de leeftijd bij diagnose, bekeken gedurende 4 periodes: , , en (5) Risicofactoren Zoals reeds eerder besproken, zijn de risicofactoren voor borstkanker op jonge leeftijd anders dan deze voor borstkanker op oudere leeftijd. Wanneer een borsttumor op jonge leeftijd wordt gediagnosticeerd, moet steeds overwogen worden een genetisch onderzoek te verrichten en te zoeken naar mutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen (4, 12) Biologie Het moleculair subtype van borsttumoren varieert, afhankelijk van de leeftijd op het moment van de diagnose. Zo hebben jonge patiënten met borstkanker significant vaker een basale tumor in vergelijking met oudere patiënten. Ook de proportie HER2-14

20 positieve tumoren is hoger bij jonge vrouwen met borstkanker. Anderzijds is het percentage luminale tumoren lager bij tumoren gediagnosticeerd op jonge leeftijd (15). Azim et al. publiceerde cijfergegevens omtrent de verschillende borstkanker subtypes, afhankelijk van de leeftijd. Deze worden weergegeven in onderstaande figuur (figuur 4) (26). Figuur 4: Borstkanker subtype afhankelijk van leeftijd (26) 40 jaar (n=451) jaar (n=1 160) 34% 22% 44% Luminaal HER2 Basaal 28% 17% 55% Luminaal HER2 Basaal jaar (n=892) 65 jaar (n=1 019) 21% 15% 64% Luminaal HER2 Basaal 10% 18% 72% Luminaal HER2 Basaal Borsttumoren van jonge vrouwen zijn dus vaker ER- en PR-negatief en HER2- positief, wat implicaties heeft voor prognose en therapie (5, 10, 21). 2. Zwangerschap: leeftijdsverschuiving Uit Vlaamse cijfers van het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie (SPE) blijkt dat in ,2% van de vrouwen bij de eerste partus ouder dan 35 jaar was en 1,4% van de vrouwen was 40 jaar of ouder. In 2002 was dit slechts 5,7% (35 jaar of ouder) en 0,7% (40 jaar of ouder) (27, 28). Deze gegevens zijn weergegeven in Tabel 2. 15

21 De gemiddelde leeftijd van de primipare vrouw op het moment van de bevalling, was in ,7 jaar. In 1991 was dit al 26,3 jaar en nog eens 20 jaar later, in 2011, was de gemiddelde leeftijd van de primipare vrouw 28,3 jaar (27). Tabel 2: Evolutie van de leeftijdsspreiding van de primipare vrouw (%) (27, 28) <20j j j j j j Ook bij multipare vrouwen zag men een stijging. Zo was in 1987 de gemiddelde leeftijd van de multipare vrouw 28,8 jaar, in 1991 was dit 29,4 jaar en in ,2 jaar. Cijfers uit 2013 tonen aan dat 20,3% van de multipare vrouwen bij de bevalling 35 jaar of ouder was en 3,4% 40 jaar of ouder was. Dit in vergelijking met 17,0% en 2,4% in 2002 (Tabel 3) (27, 28). Tabel 3: Evolutie van de leeftijdsspreiding bij de multipare vrouw (%) (27, 28) <20j j j j j j Ook uit cijfers van het Vlaams Agentschap voor Zorg en Gezondheid blijkt een leeftijdsverschuiving in het krijgen van kinderen. In 2008 bevielen in alle leeftijdsgroepen meer vrouwen dan in 2003 en Er is hierbij een grotere stijging in de leeftijdsgroep jaar dan in de leeftijdsgroep van jaar. Dit wijst erop dat vrouwen het krijgen van kinderen steeds meer uitstellen naar oudere leeftijd (29). 16

22 In 2013 was voor het eerst in Vlaanderen het aantal geboortes bij moeders tussen jaar hoger dan bij moeders tussen jaar (29). Dit wijst er eveneens op dat Vlaamse vrouwen het krijgen van kinderen uitstellen. Niet alleen in Vlaanderen, maar ook in de rest van de wereld kon waargenomen worden dat het krijgen van kinderen steeds vaker wordt uitgesteld naar een latere leeftijd en dit omwille van verschillende redenen (25, 30-37) 3. Conclusie Het krijgen van de diagnose van borstkanker is op alle leeftijden een schokkende gebeurtenis die heel wat angst en stress met zich meebrengt. Voor heel wat jonge patiënten met borstkanker komen daar vaak nog bezorgdheden omtrent een zwangerschap of het krijgen van kinderen bij. Een belangrijk percentage van de borstkankerpatiënten is jonger dan 40 jaar op het moment van de diagnose. Ook stellen vrouwen het krijgen van kinderen vaker uit naar latere leeftijd. Hierdoor komt een groeiend aantal vrouwen in aanraking met borstkanker nog voor de kinderwens is vervuld. Veel van deze patiënten willen na hun behandeling nog kinderen, maar vragen zich af of dit wel veilig is. Ongeveer 8% van de vrouwen gediagnosticeerd voor de leeftijd van 35 jaar heeft na de behandeling nog een voldragen zwangerschap (31). Steeds meer artsen worden dus geconfronteerd met vragen over fertiliteit, de veiligheid van een zwangerschap na borstkanker en of een zwangerschap een invloed heeft op de prognose. Veel gestelde vragen zijn: Zal ik nog kinderen kunnen krijgen in de toekomst?, Is het veilig om zwanger te worden na borstkanker?, Zal mijn kind gezond zijn als het geboren wordt na de behandeling voor borstkanker? en Zal het nog mogelijk zijn dat ik borstvoeding geef in de toekomst? Veel van deze vragen blijven vaak onbeantwoord. In deze masterthesis wordt in de literatuur gezocht naar evidentie om deze vragen te kunnen beantwoorden. Er wordt voornamelijk toegespitst op de veiligheid van zwangerschap na behandeling voor borstkanker. Daarnaast wordt ook kort ingegaan op de fertiliteit na behandeling voor borstkanker, het effect op de baby bij zwangerschap na behandeling voor borstkanker en de mogelijkheid en veiligheid van borstvoeding. 17

23 MATERIALEN EN METHODEN Voor deze literatuurstudie werd vooral gebruik gemaakt van de databank PubMed, maar ook Google en Google Scholar werden geraadpleegd. Vooreerst werd gezocht naar reviews om te gebruiken als oriënterende literatuur. Hiervoor werd in PubMed gezocht naar Engelstalige en Nederlandstalige literatuur. Daarnaast werden enkel artikels gepubliceerd sinds 2000 weerhouden. Oudere artikels werden geëlimineerd. Figuur 5: Flowchart van resultaten voor oriënterende literatuur bekomen uit databank PubMed Zoektermen: 'breast cancer', 'menopausal breast cancer' en 'pregnancy' Aantal artikels bekomen met toepassen van zoekfilters: (n = 601) Aantal reviews: (n = 209) Aantal artikels verwijderd o.b.v. titel en/of abstract: (n = 192) Aantal reviews weerhouden o.b.v. titel en/of abstract: (n = 17) Aantal reviews verwijderd o.b.v. full text: (n = 2) Aantal reviews weerhouden o.b.v. full text: (n = 15) 18

24 Een eerste selectie werd gemaakt op basis van de titel en/of abstract van de bekomen reviews. Na het lezen van de full text werd een tweede selectie gemaakt, waarna 15 reviews werden weerhouden. Deze werden gelezen als oriënterende literatuur, maar ook gebruikt voor het schrijven van deze masterscriptie. Onderstaande flowchart (figuur 6) geeft weer op welke manier gezocht werd naar literatuur voor het schrijven van deze thesis. Wetenschappelijke literatuur gebruikt voor deze inleiding werd gevonden via de zoektermen breast cancer, prognosis, epidemiology, risk factor, molecular subtypes, treatment, sex hormones en young women. Dit zijn zowel MeSH-termen als trefwoorden frequent gebruikt door de artikels. Hier werden niet alleen studies, maar ook reviews weerhouden. Bij het zoeken naar literatuur voor het schrijven van de inleiding werden strengere criteria gehanteerd wat betreft publicatiedatum, gezien vooral de meest recente literatuur hier relevant is. Zoektermen gebruikt voor het vinden van literatuur voor de resultaten, waren breast cancer, premenopausal breast cancer, pregnancy, fertility, therapy, pregnancy after breast cancer en breast feeding. Andermaal werd gebruik gemaakt van zowel MeSH-termen als trefwoorden, frequent vermeld door de reeds gevonden artikels. Ook hier werd eerst oriënterende literatuur en later studies gezocht. Opnieuw werden vooral recent verschenen artikels geselecteerd. Zowel studies, reviews als meta-analyses werden weerhouden. Voor het schrijven van deze masterthesis werd, naast wetenschappelijke artikels verkregen via de reeds vermelde databanken, gebruik gemaakt van overheidssites onder andere voor het vinden van cijfergegevens betreffende borstkanker en zwangerschap. 19

25 Figuur 6: Flowchart van resultaten voor literatuur gebruikt voor het schrijven van de masterthesis bekomen uit databanken PubMed en Google Scholar Zoektermen in PubMed: 'breast cancer/treatment', 'breast cancer/epidemiology', 'molecular subtypes', 'young women', 'premenopausal breast cancer', 'fertility', 'breastfeeding' Zoektermen in Google scholar: 'breast cancer', 'young women', 'premenopausal breast cancer', 'sex hormones' en 'risk factors', 'pregnancy after breast cancer', 'breastfeeding after breast cancer' Aantal artikels weerhouden obv titel en/of abstract: (n = 110) + overheidssites (n = 7) + encyclopedie (n = 1) Aantal artikels weerhouden obv full text: (n = 72) 20

26 RESULTATEN 1. Willen vrouwen zwanger worden na borstkanker? Steeds meer vrouwen stellen een zwangerschap uit naar latere leeftijd (25, 30-37). Zo nam in de Verenigde Staten tussen begin 1990 en 2012 het aantal vrouwen die voor het eerst zwanger werden op een leeftijd ouder dan 30 jaar toe van 4,1% tot 21,2% (25, 30). Een gevolg hiervan is dat steeds meer vrouwen de diagnose van borstkanker krijgen alvorens de kinderwens is vervuld (25, 30, 34-36, 38). Partridge en collega s deden een studie die onder andere de kinderwens bij vrouwen van 40 jaar of jonger op het moment van de diagnose onderzocht. In deze studie gaven 247 (56%) van de 440 vrouwen aan in de toekomst zwanger te willen worden (39). Uit een rapport van Rippy et al. waarin de resultaten van een bevraging van 163 vrouwen jonger dan 45 jaar beschreven staat, blijkt dat 39 van deze ondervraagde vrouwen nog meer kinderen willen op het moment van de diagnose. Slechts 25 van de 39 probeerde effectief zwanger te worden na de behandeling (40) Bezorgdheden van vrouwen met borstkanker over zwangerschap in de toekomst Voor vrouwen in de reproductieve fase die net de diagnose van borstkanker kregen, is het krijgen van kinderen vaak niet de eerste zorg. Vaak zijn behandeling en overleving de eerste bekommernis. Toch is het vervullen van een kinderwens voor velen onder hen een relevant onderwerp (41). Veel vrouwen zijn bezorgd dat de behandeling voor borstkanker hun fertiliteit zal beïnvloeden (31, 42, 43). Een studie over ovariële reserves bij jonge overlevenden van borstkanker toonde aan dat vrouwen van 40 jaar of jonger met borstkanker meer bezorgd zijn over fertiliteit en kinderen krijgen dan gezonde leeftijdsgenoten met dezelfde graviteit (25). De eerste resultanten van een nog lopende prospectieve studie tonen eveneens aan dat meer dan 50% van de vrouwen van 40 jaar of jonger op het moment van de diagnose van borstkanker bezorgd is over fertiliteit (30). In een studie van Pagani et al. is 54% van de premenopauzale vrouwen met borstkanker erg bezorgd over mogelijke infertiliteit door de behandeling. Zesenveertig procent gaf aan hierover weinig of niet ongerust te zijn (44). 21

27 Voor een aantal vrouwen is het toekomstperspectief van kinderen krijgen een grote stimulus om snel gezond te worden. Dat bleek uit een studie die Dow publiceerde over 23 jonge vrouwen die zwanger werden na borstkanker. Deze vrouwen hadden echter ook bezorgdheden over mogelijk herval en het al dan niet zien opgroeien van de kinderen (45). 2. Fertiliteit na behandeling voor borstkanker 2.1. Effect van behandeling op fertiliteit De diagnose en therapie van borstkanker hebben een negatief effect op de reproductiviteit van een vrouw (35). Minder dan 10% van de vrouwen met borstkanker, gediagnosticeerd in de reproductieve fase van hun leven, wordt nadien zwanger. Dit is ongeveer de helft van het percentage gezien bij vrouwen van dezelfde leeftijd zonder borstkanker (25) Effect van chemotherapie Chemotherapeutica gebruikt voor de behandeling van borstkanker, hebben een effect op folliculaire groei en maturatie (46). Hierdoor ontstaat ovarieel falen, wat resulteert in onregelmatige menses en amenorroe (31, 32, 46, 47). Het risico op het ontwikkelen van ovarieel falen is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, het therapieschema en de totale cumulatieve dosis van een chemotherapeuticum (31, 42, 46, 47). Zo zijn ouderen meer vatbaar voor het ontwikkelen van irreversibele amenorroe dan jongere patiënten (46). Bij het toedienen van chemotherapie met alkylerende agentia wordt vaker infertiliteit geïnduceerd (42, 46). Dit komt doordat alkylerende agentia erg toxisch zijn voor de primordiale follikels (30). De amenorroe geïnduceerd door adjuvante chemotherapie is niet altijd irreversibel. Een proportie van de patiënten zal menstruatie hervatten binnen de 6-12 maanden na beëindigen van de chemotherapie. Dit is de tijd die nodig is om een beschadigde follikel te vervangen door een nieuwe follikel (30). Het grootste deel van de vrouwen die een jaar na het stopzetten van de therapie nog steeds amenorroe hebben, zullen geen ovariële functie meer hervatten (42). In een studie van Blakely et al. naar het effect van zwangerschap na behandeling voor borstkanker kreeg 53% van de vrouwen opnieuw regelmatige menses na behandeling, 22

28 daar waar 11% van hen in amenorroe bleef. Voor de 36% anderen was de status van menstruele cycli niet gekend (34). Ook al hervat de menstruele cyclus na het beëindigen van de chermotherapie, vaak is de fertiliteit afgenomen. Het aantal primordiale follikels is sterk gedaald, waardoor velen vroeg in menopauze gaan (30, 39) Effect van endocriene therapie De standaard endocriene therapie (tamoxifen en ovariële suppressie) lijkt niet toxisch voor de ovaria. Deze therapie moet echter jaren lang ingenomen worden, waardoor de fertiliteit van de vrouw natuurlijk afneemt met de toenemende leeftijd (42). Del Mastro et al. rapporteerde dat vrouwen jonger dan 45 jaar, behandeld met tamoxifen een gelijkaardig risico op menopauze hebben als vrouwen die geen behandeling kregen. Bij vrouwen ouder dan 45 jaar, behandeld met tamoxifen, is het risico op menopauze 10% hoger dan vrouwen die niet werden behandeld (31) Effect van radiotherapie Radiotherapie lijkt geen effect te hebben op de fertiliteit van de jonge vrouw met borstkanker. Malamos en collega s rapporteerden dit in hun studie (46). Wel heeft radiotherapie implicaties voor lactatie en het geven van borstvoeding. Dit wordt verder in deze scriptie besproken Mogelijkheden voor behoud van fertiliteit Protectie tegen schade door systemische therapie Op dit moment bestaat er nog geen standaard strategie voor de preventie van chemotherapie-geïnduceerd ovarieel falen (31). GnRH-analogen, zoals goserelin, induceren een tijdelijk en reversibel hypooestrogenisme door daling van LH en FSH (30). Hierdoor wordt de ovulatie onderdrukt en wordt de reductie van de ovariële functie tegengegaan (30, 47). De potentiële mechanismen van fertiliteits-protectie bestaan uit ovariële suppressie, behoud van follikels die al gestart zijn met groeien, onderbreken van de FSHgeïnitieerde follikel-recrutering en reductie van de bloedflow naar ovaria (30). Twee weken na de start van inname van een GnRH-analoog zouden oocyten reeds minder sensitief zijn voor chemotherapie (47). 23

29 Een randomized controlled clinical trial over 80 jonge vrouwen met borstkanker toonde een significante ovariële protectie bij de patiënten die chemotherapie kregen in combinatie met de GnRH-agonist goserelin in vergelijking met de patiënten die enkel met chemotherapie behandeld werden (30). De ZORO studie (Zoladex Rescue of Ovarian Function) bij jonge vrouwen met hormoon-ongevoelige borstkanker daarentegen kon geen statistisch significant verschil in ovariële protectie aantonen tussen vrouwen die goserelin kregen en vrouwen die geen goserelin kregen (30). Verschillende andere prospectieve, gerandomiseerde studies zijn lopende Technieken voor behoud van fertiliteit Er zijn verschillende opties mogelijk voor het behoud van fertiliteit bij jonge vrouwen met borstkanker. Zo bestaat er onder andere embryo cryopreservatie, cryopreservatie van mature oocyten, cryopreservatie van ovarieel weefsel, in vitro maturatie en transplantatie (30, 47). Cryopreservatie van embryo s is het meest erkend en meest effectief. (30) Net als voor cryopreservatie van oocyten en ovarieel weefsel, is uitstel van de 2-6 weken van adjuvante systemische therapie noodzakelijk voor het invriezen van embryo s. Dit is nodig om ovariële stimulatie mogelijk te maken (30, 42). De hoge hormonale concentratie van oestrogenen bij ovariële stimulatie (tot tien keer hoger dan normaal) zorgt voor bezorgdheden: is er een hoger risico op voortschrijden van de ziekte en herval bij vrouwen met een hormoon-gevoelige borsttumor (31, 42)? Embryo cryopreservatie is ook mogelijk zonder ovariële stimulatie, maar het aantal verkregen embryo s is hierdoor erg laag (30). Cryopreservatie van ovarieel weefsel en mature oocyten moet, net als in vitro maturatie van oocyten, nog als experimenteel beschouwd worden (30, 42) Hoeveel vrouwen worden zwanger na behandeling voor borstkanker? Zoals reeds eerder vermeld, wordt minder dan 10% van de jonge vrouwen met borstkanker zwanger na behandeling van hun ziekte. Volgens een rapport van Del Mastro et al. bevalt slechts 3% van de vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker voor de leeftijd van 45 jaar van een levend geboren kind. Bij vrouwen jonger dan 35 jaar op het moment van de diagnose ligt dit percentage op 8% (31). 24

30 Verschillende factoren liggen aan de basis van dit laag percentage voldragen zwangerschappen na behandeling voor borstkanker. In een aantal studies wordt gesteld dat het percentage abortussen na borstkanker hoger is dan in de algemene populatie (31). Deze informatie moet echter met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, gezien de meeste studies geen duidelijk onderscheid maken tussen een spontane en geïnduceerde abortus. De studies die wel gedetailleerde info weergeven omtrent abortus, rapporteren geen significant hoger percentage spontane abortus na borstkanker in vergelijking met de gezonde controlepopulatie (48). In een grote populatie-gebaseerde studie kregen slechts 15 van de 371 vrouwen die zwanger werden na borstkanker een miskraam. Dit komt overeen met 4% binnen deze populatie (36). In de algemene populatie krijgt 15% een miskraam (48). In diezelfde studie ondergingen 157 (42%) patiënten een geïnduceerde abortus (36). Deze bevindingen zouden een illustratie kunnen zijn van de bias die optreedt wanneer gesproken wordt over het verhoogd aantal abortussen na borstkanker behandeling. Het is echter moeilijk de reproductiecapaciteit na behandeling voor borstkanker te achterhalen, gezien het vaak niet geweten is hoeveel jonge vrouwen zwanger wilden worden op het moment van de diagnose en hoeveel vrouwen zwanger wilden worden zonder succes (32). Rippy et al. ging in een eerder besproken studie aan de hand van een vragenlijst na hoeveel vrouwen jonger dan 45 jaar op het moment van de diagnose nog een kinderwens hadden, hoeveel vrouwen effectief zwanger probeerden te worden na behandeling en hoeveel vrouwen uiteindelijk zwanger werden (figuur 7). Negenendertig van de 163 vrouwen die de vragenlijst invulden hadden nog een kinderwens op het ogenblik van de diagnose. Veertien van hen beslisten na de therapie niet te proberen zwanger worden. Van de overige 25 werden 18 uiteindelijk zwanger. Zeventien van hen bevielen van een levend geboren kind. De overige patiënte onderging een abortus om wille van ongerustheid over foetale abnormaliteiten. Vier van de 18 patiënten die uiteindelijk zwanger werden, hadden voordien een miskraam. Één van hen had drie miskramen (40). 25

31 Figuur 7: Resultaten van de studie van Rippy et al. (40) 263 patiënten kregen de vragenlijst 163 patiënten vulden de vragenlijst in 108 patiënten hadden compleet gezin bij diagnose 39 patiënten wilden meer kinderen bij diagnose 14 patiënten probeerden niet zwanger te worden na behandeling 25 patiënten wilden nog steeds zwanger worden na behandeling 18 patiënten werden zwanger 1 abortus 17 levend geborenen 3. Wat is het effect van zwangerschap na borstkanker op de prognose? Gedurende de zwangerschap stijgen de concentraties van ovariële oestrogenen en progesteron, hypofysair prolactine en placentale hormonen tot hoge niveaus. Deze hormonen zijn erom gekend de groei van borstweefsel te induceren (25, 30, 36, 37, 49-51). Daarenboven heeft elke grote hormonale verandering (leeftijd van menarche/menopauze, leeftijd van eerste voldragen zwangerschap, het gebruik van hormonale vervangmedicatie in de menopauze) een bewezen effect op de ontwikkeling van borstkanker (52). Daarnaast neemt de incidentie van borstkanker de eerste jaren na een zwangerschap toe. Dit zou een zwangerschapsgerelateerde groei kunnen suggereren (36). 26

32 Beide bevindingen hebben ertoe geleid dat veel vrouwen met voorgeschiedenis van borstkanker worden afgeraden zwanger te worden. Ook het aantal geïnduceerde abortussen na diagnose van borstkanker is sterk toegenomen ten opzichte van de gezonde populatie (32, 34, 36). Er bestaat evidentie dat abortus frequent geadviseerd wordt door artsen (25). Uit een studie van Gelber et al. blijkt dat 69% van de geïnduceerde abortussen werd aangeraden door de behandelende arts (50). De vraag stelt zich nu of het advies om niet zwanger te worden na diagnose van borstkanker al dan niet terecht is Het duaal effect van zwangerschap op borstkanker Zwangerschap heeft een duaal effect op de incidentie en prognose van borstkanker. Enerzijds neemt de incidentie van borstkanker toe in de eerste jaren na een zwangerschap (15, 33, 34, 48-50). De reden hiervan is niet gekend. Sommigen denken dat borstremodellering na zwangerschap aan de basis ligt. Deze remodellering gaat gepaard met angiogenese, inflammatie en veranderingen in de extracellulaire matrix. Hierdoor zouden laesies ontstaan in het borstweefsel (50). Anderen steunen de hypothese dat een zwangerschap de groei van cellen die een eerste maligne transformatie ondergingen, stimuleert (49). Nog anderen hebben een transiënte verhoging in het aantal mammaire stamcellen na de zwangerschap aangetoond (50). De duur van deze hoog-risicoperiode is variabel en afhankelijk van verschillende factoren, zoals pariteit van de vrouw en leeftijd bij eerste baring. Vrouwen die jonger zijn op het moment van de eerste bevalling hebben een minder lang verhoogd risico dan oudere vrouwen (48). Niet alleen het risico op borstkanker is hoger de eerste jaren na een zwangerschap, maar ook de prognose van een borsttumor gediagnosticeerd in de eerste jaren na een zwangerschap is slechter (32, 37, 41, 49). Een borsttumor gediagnosticeerd in de eerste jaren na de zwangerschap wordt gekenmerkt door significant grotere tumoren, meer ingenomen lymfenodi en de tumor is vaker hormoon-receptor negatief (49). Een studie van Largillier et al. analyseerde het effect van een zwangerschap in het jaar voor de diagnose van borstkanker op de prognose van de borsttumor. Daaruit bleek dat vrouwen die zwanger werden een jaar voor de diagnose van borstkanker een vijfjaarsoverleving hadden van 77% ten opzichte van een vijfjaarsoverleving van 83% bij vrouwen die niet zwanger werden (49). 27