Fertiliteitspreservatie bij vrouwelijke oncologiepatiënten: eerste klinische ervaringen en praktische overwegingen

Transcriptie

1 Fertiliteitspreservatie bij vrouwelijke oncologiepatiënten: eerste klinische ervaringen en praktische overwegingen Fertility preservation with female oncology patients: first clinical experiences and practical considerations Auteurs Trefwoorden Key words E. Jenninga, C.G.J.M. Hilders, M.M. ter Kuile, L.A. Louwe, I.P.A.M. Huijbrechts, S.W.M. Dieben en A.A.W. Peters fertiliteitspreservatie, kwaliteit van leven, maligniteit, ovariumcryopreservatie fertility preservation, malignancy, ovarian tissue cryopreservation, quality of life Samenvatting Een oncologische behandeling in de vruchtbare levensfase kan leiden tot een directe of indirecte bedreiging van de fertiliteit. In dit artikel worden de fertiliteitspreservatiebehandelingen geëvalueerd, die sinds 2002 in een universitaire kliniek uitgevoerd zijn bij vrouwen met een oncologische aandoening. Bij 25 patiënten werd fertiliteitspreservatie toegepast en bij 29 patiënten niet. Van de 25 patiënten die een fertiliteitspreservatie hebben ondergaan, werd bij 7 embryocryopreservatie uitgevoerd, bij 15 ovariumweefselcryopreservatie (na laparoscopische oöphorectomie) en bij 3 patiënten werd oöphoropexie uitgevoerd, waarvan 1 in combinatie met een ovariumtransplantatie en 1 met ovariumweefselcryopreservatie. Het onderzoek vond plaats volgens een door een medischethische commissie goedgekeurd protocol. Naast deze klinische ervaring wordt aandacht besteed aan de praktische overwegingen en de psychosociale aspecten van ovariumcryopreservatie. Protocollering en timing zijn van groot belang in de procedure. In Nederland lijkt er sprake te zijn van een onderverwijzing van oncologische patiënten voor fertiliteitspreservatie. Toekomstig onderzoek zal zich richten op de psychosociale aspecten en de overwegingen van patiënten en behandelaren tijdens fertiliteitspreservatie. (Ned Tijdschr Oncol 2007;4:323-32) Summary Cancer treatment can directly or indirectly affect fertility. This article summarizes the fertility preservation treatments as conducted since 2002 in an academic hospital. In 25 patients fertility preservation was performed, according to a protocol approved by an institutional review board (IRB), 29 patients were not treated. Embryo cryopreservation was performed in 7 patients, ovarian tissue cryopreservation in 15, and an ovarian transposition was performed in 3 patients, in 1 patient combined with an ovarian transplant and in 1 patient with ovarian tissue cryopreservation The clinical practice, practical considerations and psychosocial aspects of ovarian tissue cryopreservation will be discussed. During the procedures approved protocols and timing are essential. In the Netherlands referral for ovarian tissue and embryo cryopreservation is minimal. Future research focuses on the psychosocial aspects of fertility preservation and explore patients and professionals expectations and attitudes of ovarian tissue preservation. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR

2 Tabel 1. Criteria voor de selectie van patiënten voor cryopreservatie van ovariumweefsel. Inclusiecriteria Exclusiecriteria schriftelijk informed consent een voorafgaande gonadotoxische behandeling leeftijd jaar 5-jaarsoverleving <50% risico op ovariële metastasering <0,2% prematuur ovarieel falen is serologisch aantoonbaar genitalia interna echografisch niet-afwijkend contra-indicatie voor operatie bij een gonadotoxische behandeling: risico positieve serologie voor hiv, cytomegalovirus, op prematuur ovarieel falen >50% hepatitis B of C ernstige comorbiditeit Inleiding De ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van kanker leiden bij sommige vormen tot curatiepercentages van 90%. 1 De 5-jaarsoverleving van kinderen en volwassen vrouwen stijgt van 56% naar respectievelijk 75 en 64%. 2 Volgens Amerikaanse gegevens wordt verwacht dat rond 2010 ongeveer 1 op de 250 jongvolwassenen een vorm van kinderkanker heeft overleefd. 3 De keerzijde hiervan is een toename van bijwerkingen op de lange termijn van zowel chemo- als radiotherapie, zoals het risico op permanente uitval van de gonadale functie. Infertiliteit ten gevolge van een oncologische behandeling heeft een zeer grote impact op de kwaliteit van leven van zowel mannen als vrouwen. Dow en Schover beschrijven dat de confrontatie met deze infertiliteit even problematisch is als de confrontatie met de ziekte zelf. 4,5 In het laatste decennium is een groeiende interesse ontstaan voor het onderkennen van het belang van de kwaliteit van leven van de patiënt, tijdens en na de oncologische zorg. Dit blijkt onder meer uit recente Engelse en Amerikaanse richtlijnen en aanbevelingen, die wijzen op het bespreken en het correct uitvoeren van fertiliteitspreservatie. 6,7 In Nederland is zeer recentelijk het concept van de CBO-richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel verschenen. Bij volwassen en in toenemende mate adolescente mannelijke patiënten is semencryopreservatie een standaardbehandeling die, indien deze geïndiceerd is, frequent wordt toegepast. De behandeling is op korte termijn uitvoerbaar en uiterst effectief in combinatie met verschillende voortplantingstechnieken, zoals kunstmatige inseminatie of IVF en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI). 8 De toepassing van fertiliteitspreservatie bij vrouwelijke patiënten is gecompliceerder door de noodzaak van hormonale stimulatie ter voorbereiding van het invriezen van embryo s of oöcyten, wat 2 tot 3 weken duurt, of een laparoscopie bij het invriezen van ovariumweefsel. Daarnaast is cryopreservatie van oöcyten en ovariumweefsel nog in de experimentele fase. De effectiviteit van het invriezen van oöcyten en ovariumweefsel is klein, met een zwangerschapscijfer van 2% per ontdooide oöcyt en slechts 3 beschreven doorgaande zwangerschappen na ontdooiing en terugplaatsing van weefsel De voorkeur gaat bij vrouwen dan ook uit naar de toepassing van embryocryopreservatie, vanwege de ruime ervaring die hiermee is opgedaan en de relatief hoge kans op een doorgaande zwangerschap van 18,6% per ontdooid embryo Indien echter hormonale stimulatie ongewenst is en/of een partner ontbreekt, is de patiënte aangewezen op cryopreservatie van ovariumweefsel. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van de 25 patiënten fertiliteitspreservatie 15x ovariumweefselcryopreservatie 7x embryocryopreservatie 1x ovariumtranspositie 1x ovariumtranspositie & cryopreservatie 1x ovariumtranspositie & transplantatie 54 patiënten fertiliteitspreservatie 29 patiënten geen fertiliteitspreservatie 17x besluit door arts 9x besluit door patiënte 3x uitvoering elders Figuur 1. Overzicht van het onderzoek naar fertiliteitspreservatie (juli 2002-maart 2007). 324 VOL. 4 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 eerste klinische ervaringen en praktische overwegingen bij ovariumpreservatie op een gynaecologische afdeling van een universitaire kliniek. Daarnaast worden de patiënten die een fertiliteitspreservatie hebben ondergaan, vergeleken met patiënten die dit niet hebben ondergaan. Analyse van deze gegevens kan leiden tot nieuwe inzichten in de behandeling en de begeleiding van deze patiënten. Materiaal en methode Procedure De patiënten werden geselecteerd op basis van de in Tabel 1 beschreven criteria uit een behandelprotocol dat door een medisch-ethische commissie is goedgekeurd. Voorafgaand aan een eventuele behandeling werden de patiënten tijdens een gynaecologisch consult geïnformeerd over de gonadotoxiciteit van de oncologische behandeling en de mogelijke consequenties hiervan voor de fertiliteit. Tevens werd het risico op ovariële metastasering besproken. De uitvoering van cryopreservatie van embryo s en ovariumweefsel werd in het algemeen besproken, en afhankelijk van de leeftijd van de patiënte en de aanwezigheid van een mannelijke partner werd specifieke informatie gegeven. De experimentele status van cryopreservatie van ovariumweefsel, de onzekerheid van herstel van de vruchtbaarheid door deze techniek en de risico s van behandelingen in het kader van fertiliteitspreservatie werden benadrukt. In een toestemmingsverklaring werden de voorkeuren van de patiënte vastgelegd wat betreft de status van het ingevroren materiaal; vernietiging of gebruik voor wetenschappelijk onderzoek na overlijden, dan wel de ongeschiktheid voor verder gebruik. Cryopreservatie van ovariumweefsel of embryo s werd volgens het protocol bij systemische therapie toegepast, en een transplantatie of transpositie van een ovarium werd verricht bij radiotherapie op het kleine bekken ter bescherming van de fertiliteit. Transplantatie van een ovarium werd uitgevoerd zoals beschreven door Hilders en collegae in Transpositie van een ovarium bestond uit proximale suspensie tot het niveau van de arcus costalis, met een fixatie door middel van een onoplosbare hechting in de fascie, aan het peritoneum boven in de buik. Cryopreservatie van ovariumweefsel Een eenzijdige ovariëctomie werd tijdens een laparoscopische of laparotomische procedure onder algehele anesthesie verricht. Aansluitend werd de cortex van het uitgenomen adnex op de operatiekamer volgens het protocol van Radford et al. uit 2001 tot fragmenten geprepareerd door een aanwezige arts. 17 De fragmenten werden in cryobuisjes op ijs naar het IVF-centrum overgebracht en vervolgens afgekoeld tot -140 o C, volgens een slow-freezeprotocol en opgeslagen in de dampfase van vloeibaar stikstof. 17 Cryopreservatie van embryo s De vorming van embryo s vond plaats na een hormonale stimulatie volgens een kort protocol, waarmee 2 tot 3 dagen na menses werd begonnen. In overleg met de behandelende oncoloog werd bij een hormoongevoelige tumor gekozen voor stimulatie met 1) tamoxifen in combinatie met een gonadotrofinevrijgevend hormoon (GnRH)-antagonist, of 2) tamoxifen, recombinant follikelstimulerend hormoon (FSH) en een GnRH-antagonist volgens de beschrijving van Oktay et al. 18 Daarnaast werd het standaard IVFstimulatieschema (FSH + GnRH-antagonist of - agonist) toegepast bij hormoonongevoelige tumoren. 19 Hiernaast is het mogelijk om in een natuurlijke cyclus zonder hormonale stimulatie, te trachten een oöcyt te verkrijgen en een embryo te vormen. Afhankelijk van de kwaliteit van het semen en de kwaliteit van en het aantal gepuncteerde oöcyten, werden embryo s gevormd en ingevroren. 20 Statistiek Het programma SPSS voor Windows, versie , werd gebruikt om de ongepaarde t-toets voor intervalvariabelen en de chi-kwadraattoets voor nominale variabelen uit te voeren. Resultaten Patiënten In de periode van juli 2002 tot maart 2007 werden 54 volwassen vrouwelijke patiënten, voornamelijk uit de regio West-Nederland, verwezen voor fertiliteitspreservatie (zie Figuur 1). Hiernaast werd vijfmaal intercollegiaal overleg gevoerd. Fertiliteitspreservatie uitgevoerd Bij 25 patiënten (46%) werd fertiliteitspreservatie toegepast. Bij 18 patiënten (72%) was de diagnose mammacarcinoom gesteld (zie Tabel 2, op pagina 326). Patiënten met een hodgkinlymfoom (HL), maligne schwannoom, cervixcarcinoom, rectumcarcinoom of een Ewing-sarcoom werden ook geïncludeerd. Fertiliteitspreservatie werd eenmaal toegepast vanwege een benigne aandoening; endometriose. Dit N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR

4 Tabel 2. Gegevens van 25 patiënten die een fertiliteitspreservatie hebben ondergaan. Aandoening Leef- Pariteit Partner Indicatie Aantal Voortgang Ovariële tijd (abortus) buisjes/ ziekte functie embryo s (E) 1. mammacarcinoom 35 P0 onbekend alkylerende chemo 18 CR normaal 2. mammacarcinoom 33 P0 vast alkylerende chemo 15 CR POF 3. mammacarcinoom 30 P0 onbekend stamceltransplantatie 24 overleden mammacarcinoom 25 P0 vast stamceltransplantatie 24 overleden recidief mamma- 31 P0 onbekend stamceltransplantatie 24 CR POF carcinoom 6. recidief hodgkin- 29 P0 vast stamceltransplantatie 25 CR POF lymfoom 7. mammacarcinoom 34 P0 geen alkylerende chemo 24 CR POF 8. mammacarcinoom 25 P0 vast alkylerende chemo 23 CR zwanger 9. mammacarcinoom 31 P0 vast alkylerende chemo 24 CR nog in behandeling 10. mammacarcinoom 34 P0 (A1) vast alkylerende chemo 12 ZR nog in behandeling 11. mammacarcinoom 21 P0 geen alkylerende chemo 13 CR nog in behandeling 12. mammacarcinoom 28 P0 vast alkylerende chemo 23 CR POF 13. endometriose 28 P0 vast bilaterale ovariectomie 23 n.v.t. POF 14. Ewingsarcoom 18 P0 geen alkylerende chemo 25 overleden mammacarcinoom 32 P0 (A1) vast alkylerende chemo 23 CR onbekend 16. rectumcarcinoom 24 P0 geen radiotherapie pelvis 24 ZR nog in behandeling 17. mammacarcinoom 30 P0 vast alkylerende chemo 5E CR POF 18. mammacarcinoom 34 P1 vast alkylerende chemo 1E CR normaal 19. mammacarcinoom 36 P0 vast alkylerende chemo 1E CR onbekend 20. mammacarcinoom 34 P0 vast alkylerende chemo 5E CR onbekend 21. mammacarcinoom 28 P0 vast alkylerende chemo 16E CR normaal 22. mammacarcinoom 31 P0 vast alkylerende chemo 0E onbekend onbekend 23. mammacarcinoom 30 P0 (A1) vast alkylerende chemo 7E ZR nog in behandeling 24. maligne schwannoom 25 P0 vast radiotherapie pelvis n.v.t. CR normaal 25. cervixcarcinoom 29 P2 onbekend radiotherapie pelvis n.v.t. overleden -- CR=complete remissie, POF=prematuur ovarieel falen en ZR=zeer recent. veroorzaakte een frozen pelvis waardoor hydronefrose met een verminderde nierfunctie ontstond. De endometriose werd uiteindelijk behandeld met een bilaterale ovariëctomie. Bij inclusie was bij 2 patiënten sprake van een recidief; een locoregionaal recidief van een mammacarcinoom en een recidief-hl. Voorafgaand aan fertiliteitspreservatie onderging geen van de patiënten chemotherapie, behalve de patiënten met een recidief-hl en een patiënte met een mammacarcinoom. Een 326 VOL. 4 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 patiënte kreeg op 26-jarige leeftijd 33 maanden voorafgaande aan de weefselcryopreservatie 6 kuren epirubicine, bleomycine, prednison en vinblastine (EBPV). De andere patiënte kreeg op 31-jarige leeftijd 2 maanden voor de weefselcryopreservatie 2 kuren cyclofosfamide, epirubicine, fluoro-uracil (CEF). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 29,5 jaar (spreiding 17,8-35,7 jaar). De gemiddelde followupperiode, het moment waarop de voortgang van de ziekte en de ovariële functie bepaald werden, was 23,7 maanden (spreiding 2,5-57,1 maanden). De ovariëctomie werd bij 14 patiënten laparoscopisch en bij 3 patiënten per laparotomie verricht, zonder het optreden van intra- of postoperatieve complicaties. De laparotomische ovariëctomie werd bij endometriose (patiënt 13), cervixcarcinoom (patiënt 25) en rectumcarcinoom (patiënt 16) verricht vanwege de chirurgische behandeling hiervan. De operatieve ingreep voor fertiliteitspreservatie werd gecombineerd met de plaatsing van een port-a-cath in de vena jugularis (n=1) en een intra-uterien device (IUD) voor anticonceptie (n=2). Veel patiënten werden door een internist-oncoloog (n=14; 56%) verwezen. Daarnaast werden patiënten verwezen door chirurgen (n=6; 24%), gynaecologen (n=3; 12%) en een radiotherapeut (n=1; 4%). Bij 1 patiënte was de oorspronkelijke verwijzer niet meer te achterhalen. Het gemiddelde aantal ingevroren embryo s was 4,7 per patiënt, variërend van 0-16 embryo s. Vier van de 25 patiënten overleden in de periode na de fertiliteitspreservatie, waarvan 3 respectievelijk na 21, 22 en 34 maanden, op de leeftijd van 33, 26 en 20 jaar. De 4e patiënte die overleed aan de gevolgen van een cervixcarcinoom (patiënt 25), was door een emigratie uit de reguliere controles geraakt, waardoor de exacte overlijdensdatum niet meer te achterhalen was. Er was sprake van 1 spontane graviditeit, die ongeveer 36 maanden na het ondergaan van 6 kuren cyclofosfamide, doxorubicine en fluoro-uracil (CAF) op 25- jarige leeftijd was ontstaan. Tot op heden verzocht 1 patiënte met redicief-hl 22 maanden na de fertiliteitspreservatie om terugplaatsing van de weefselfragmenten. Dit werd na multidisciplinair overleg niet uitgevoerd. Twee mammacarcinoompatiënten informeerden naar de mogelijkheden van terugplaatsing van de ingevroren embryo s. Voorafgaand aan de terugplaatsing wilden beide patiënten pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) uitvoeren, vanwege mogelijke of aangetoonde erfelijke belasting met een BRCA-genmutatie. Tot op heden is een mogelijke BRCA-genmutatie geen indicatie voor PGD in Nederland. Een patiënte besloot vervolgens haar embryo s naar het buitenland over te brengen en de andere patiënte overwoog eiceldonatie. Fertiliteitspreservatie niet of elders uitgevoerd Bij 29 patiënten (54%) werd de fertiliteitspreservatie geheel niet of niet in ons centrum uitgevoerd. Hiervan is bij 17 patiënten (59%) door de arts besloten om de fertiliteitspreservatie niet uit te voeren (zie Tabel 3A, pagina 328). Negen patiënten (31%) hebben hiertoe zelfstandig besloten, hoewel zij protocollair in aanmerking zouden komen voor fertiliteitspreservatie (zie Tabel 3B, pagina 328). Drie patiënten besloten om in een ander centrum embryocryopreservatie te ondergaan vanwege reisoverwegingen (zie Tabel 3C, pagina 329). Daarnaast werd vijfmaal afgezien van fertiliteitspreservatie na een telefonisch intercollegiaal consult, vanwege de aanwezigheid van een exclusiecriterium (zie Tabel 3D, pagina 329). Bij 21 patiënten (62%) was de diagnose mammacarcinoom en bij 4 (12%) non-hodgkinlymfoom (NHL) of HL. Daarnaast werden de patiënten met een ernstige aplastische anemie (SAA; n=2), chronische myeloïde leukemie (CML; n=2), cervixcarcinoom (n=2), acute niet-lymfatische leukemie (ANLL; n=1) en Ewingsarcoom (n=1) niet geïncludeerd. Een patiënte (patiënt 17) verzocht om ovariumcryopreservatie vanwege het optreden van prematuur ovarieel falen (POF) bij haar tienerdochters. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bij wie geen fertiliteitspreservatie werd uitgevoerd was 30,4 jaar, (spreiding jaar). De gemiddelde follow-up was 14,5 maanden, (spreiding 2,3-38,1 maanden). De meeste patiënten werden door een internistoncoloog (n=9; 31%) verwezen. Daarnaast werden patiënten verwezen door chirurgen (n=5; 17%), gynaecologen (n=3; 10%), kinderartsen (n=3; 10%), hematologen (n=3; 10%), een radiotherapeut (n=1; 3%) en een huisarts (n=1; 3%). Bij 1 patiënte was de oorspronkelijke verwijzer niet meer te achterhalen en 3 patiënten (10%) maakten op eigen initiatief een afspraak. Redenen om fertiliteitspreservatie niet uit te voeren waren voornamelijk een verhoogd risico op ovariële metastasering (29%), hoge leeftijd van de patiënte (16%), lage kans op POF (10%) en voorafgaande gonadotoxische therapie (19%). Drie patiënten overleden in de periode nadat was besloten geen fertiliteitspreservatie uit te voeren, respectievelijk na 2, 18 en 22 maanden op de leeftijd van 27, 36 en 34 jaar. Een patiënte overleed op 24-jarige leeftijd 6 maanden nadat elders een IVF-procedure was N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR

6 Tabel 3A. Consult bij 17 patiënten die geen fertiliteitspreservatie hebben ondergaan door besluit van arts. Aandoening Leef- Pariteit Partner Indicatie Voortgang Ovariële tijd (abortus) ziekte functie 1. mammacarcinoom 40 P1 (A1) onbekend leeftijd patiënte ZR hormonale behandeling 2. mammacarcinoom 29 P0 vast risico ovariële PR normaal metastasering 3. CML 26 P1 vast risico ovariële metastasering, overleden -- voorkeur start chemotherapie 4. ANLL 15 P0 geen risico ovariële metastasering, CR normaal voorafgaande therapie 5. mammacarcinoom 43 P0 geen leeftijd patiënte, onbekend onbekend ontbreken partner 6. SAA 20 P0 geen voorafgaande therapie CR OAC 7. HL 22 P0 geen lage kans op POF, voorkeur CR OAC start chemotherapie 8. SAA 16 P0 geen voorafgaande therapie CR POF 9. cervixcarcinoom 34 onbekend vast risico ovariële metastasering overleden mammacarcinoom 36 P0 onbekend leeftijd patiënte, streptococcen CR normaal infectie post-ok 11. mammacarcinoom 31 P1 vast voorafgaande therapie CR onbekend 12. mammacarcinoom 33 P1 vast risico ovariële metastasering overleden mammacarcinoom 33 P0 onbekend geen gonadotoxische therapie CR zwanger 14. mammacarcinoom 31 P0 vast chemotherapie reeds gestart CR hormonale behandeling 15. mammacarcinoom 37 P1 onbekend risico ovariële metastasering, CR normaal leeftijd patiënte 16. NHL 32 P0 vast progressie ziekte secundaire POF tumor (AML) 17. sociale indicatie 45 P2 vast leeftijd patiënte, geen gonado- n.v.t. normaal toxische therapie Tabel 3B. Gegevens van 9 patiënten die geen fertiliteitspreservatie hebben ondergaan uit eigen overweging. Aandoening Leef- Pariteit Partner Voortgang Ovariële tijd (abortus) ziekte functie 18. mammacarcinoom 29 P0 vast CR normaal 19. Ewingsarcoom 30 P1 vast ZR hormonale behandeling 20. mammacarcinoom 29 P0 (A1) geen onbekend onbekend 21. mammacarcinoom 27 P0 onbekend CR normaal 22. mammacarcinoom 29 P1 onbekend CR normaal 23. mammacarcinoom 24 P0 onbekend ZR OAC 24. mammacarcinoom 34 P0 geen progressie POF 25. mammacarcinoom 34 P1 (A1) vast CR zwanger 26. mammacarcinoom 30 P0 onbekend CR onbekend 328 VOL. 4 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

7 Tabel 3C. Gegevens van 3 patiënten die elders een fertiliteitspreservatie hebben ondergaan. Aandoening Leef- Pariteit Partner Fertiliteitspreservatie Voortgang Ovariële tijd (abortus) ziekte functie 27. recidief CML 23 P0 vast embryocryopreservatie overleden mammacarcinoom 28 P0 vast embryocryopreservatie CR POF 29. mammacarcinoom 29 P1 vast embryocryopreservatie CR normaal Tabel 3D. Gegevens van 5 patiënten die geen fertiliteitspreservatie hebben ondergaan na intercollegiaal consult (van deze patiënten is geen aanvullende informatie bekend). Aandoening Leeftijd Reden afwijzing 30. mammacarcinoom 23 voorafgaande therapie 31. HL 24 voorafgaande therapie 32. mammacarcinoom 23 zeer ongunstige prognose 33. HL 19 lage kans op POF 34. cervixcarcinoom 28 lage kans op POF, recentelijke Wertheimoperatie ZR=zeer recent, PR=partiële respons, CML=chronische myeloïde leukemie, ANLL=acute niet-lymfatische leukemie, CR=complete remissie, SAA=ernstige aplastische anemie, OAC=orale anticonceptie, HL=hodgkinlymfoom, POF=prematuur ovarieel falen, NHL=non-hodgkinlymfoom en AML=acute myeloïde leukemie. verricht. Er was sprake van 2 spontane graviditeiten, waarvan 1 was ontstaan na het ondergaan van 6 kuren CAF op 34-jarige leeftijd. De andere patiënte werd zwanger op 33-jarige leeftijd tijdens hormonale therapie. Bij de vergelijking van de medische en demografische gegevens van de patiënten die wel of geen fertiliteitspreservatie ondergingen, werden geen significante verschillen tussen de 2 groepen aangetoond met betrekking tot de gemiddelde leeftijd, het bestaan van een kinderwens, de oncologische therapie, de aanwezigheid van een partner, de aandoening, de verwijzer, het aantal graviditeiten, het aantal overledenen, of het optreden van POF (zie Tabel 4, op pagina 330). Er was sprake van een statistisch significant langere follow-upduur, p=0,017, in de groep die fertiliteitspreservatie onderging. Daarnaast was in de groep die geen fertiliteitspreservatie onderging sprake van een statistisch significante hogere pariteit, p=0,022. Binnen de groep patiënten die geen fertiliteitspreservatie onderging, werden bij de vergelijking van de gegevens van patiënten bij wie de arts of de patiënt het besluit tot afwijzing nam, geen statistisch significante verschillen waargenomen. Discussie Fertiliteit bij kankerpatiënten is door een hogere overleving ten gevolge van verbeterde oncologische diagnostiek en behandelschema s een belangrijke parameter geworden voor het verbeteren van de kwaliteit van leven. Daarnaast is door de hogere leeftijd waarop Nederlandse vrouwen gezinsuitbreiding initiëren, het aantal oncologiepatiënten met een kinderwens toegenomen. Fertiliteitspreservatie zou bij iedere patiënte, die het voortplantingsvermogen door een oncologische behandeling dreigt te verliezen, ten minste overwogen moeten worden. Tevens is het van belang te beseffen dat bij een patiënte met een regelmatige cyclus, na een oncologische behandeling, het voortplantingsvermogen niet per definitie onaangedaan is. Er kan door aantasting van de ovariële reserve een vergrote kans op POF bestaan zonder directe amenorroe. 21 Multidisciplinair overleg met betrekking tot de individuele kans op het verlies van fertiliteit en het risico van een behandeling vanwege fertiliteitspreservatie, dient tijdig plaats te vinden in een centrum met expertise op dit gebied. Volgens de Nederlandse Kankerregistratie bestaat 9% van het Nederlandse incidentiecijfer voor maligniteit uit vrouwelijke patiënten van 0-45 jaar. Van deze groep, N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR

8 Tabel 4. Vergelijking van de gegevens van de patiënten die wel of geen fertiliteitspreservatie hebben ondergaan. Wel fertiliteitspreservatie n=25 (%) Geen fertiliteitspreservatie n=26 (%) Partner 17 (68) 14 (54) Materniteit 2 (8) 9 (35) Overleden 4 (16) 3 (12) Zwanger 1 (4) 2 (8) patiënten, is minder dan 1% jonger dan 15 jaar. In ruim 4 jaar werden in de hier beschreven studie 54 consulten verricht in het kader van fertiliteitspreservatie, dat is slechts 1,4% van de genoemde incidentie in deze groep. In het licht van een achtmaal groter risico op het ontstaan van POF in deze groep en het ontbreken van gegevens vanuit andere Nederlandse centra, is er zeer waarschijnlijk sprake van een onderverwijzing voor fertiliteitspreservatie naar gespecialiseerde centra. 22,23 De verwachting is dat een verdere toename van het aantal oncologische overlevenden zal leiden tot een toename van de infertiliteit. Het is derhalve essentieel een nieuwe ontwikkeling als fertiliteitspreservatie te structureren, omdat het niet of te laat bespreken van fertiliteitspreservatie geen recht doet aan de toekomstige kwaliteit van leven van de patiënt. Zoals eerder in de Nederlandse literatuur is opgemerkt door De Wert en Hilhorst, is een anticiperend beleid gerechtvaardigd vanwege de hoopvolle resultaten uit proefdier- en humaan onderzoek. 24,25 De gehanteerde criteria, zoals genoemd in Tabel 1 op pagina 324, wijken enigszins af van protocollen en patiëntenseries uit internationale studies Volgens het huidige protocol kwamen kinderen onder de 16 jaar nog niet in aanmerking voor fertiliteitspreservatie, vanwege de juridische positie van deze groep en het aanvankelijk ontbreken van expertise met deze techniek. In dit onderzoek is bewust gekozen voor een zeer zorgvuldige en enigszins terughoudende selectieprocedure vanwege het experimentele karakter van ovariumpreservatie. Er traden geen complicaties op door een fertiliteitssparende behandeling en er was altijd sprake van een zeer precieze planning, zodat de primaire oncologische behandeling geen ongewenste vertraging opliep. De patiëntengroepen waren onderling vergelijkbaar behoudens op het gebied van pariteit en follow-upduur. In de groep die geen fertiliteitspreservatie onderging was sprake van een statistisch significante hogere pariteit. Mogelijk speelt het reeds hebben van kinderen een rol in de overweging om geen fertiliteitspreservatie te ondergaan. 29 In de groep die wel fertiliteitspreservatie onderging was er sprake van een statistisch significant langere follow-upduur. Aanvankelijk werden slechts patiënten verwezen die een zeer grote kans op POF hadden. Momenteel worden tevens patiënten verwezen die een gemiddelde kans op POF hebben en zodoende niet altijd een beschermende behandeling ondergaan. Het optreden van POF was in beide groepen vergelijkbaar. De voorkeur werd gegeven aan cryopreservatie van ovariumweefsel in plaats van oöcyten, beide experimentele therapieën. Ovariumweefsel bevat namelijk een groot aantal primordiale follikels, die tevens de invloeden van cryopreservatie en ontdooiing goed doorstaan. Deze voorlopers van eicellen vertegenwoordigen hiermee een grote voorraad aan toekomstige eicellen. Het ontbreken van hormonale stimulatie maakt deze techniek voor een bredere groep patiënten toepasbaar, zoals kinderen, waarvoor een protocol in ontwikkeling is, en patiënten bij wie tijdverlies onaanvaardbaar is Het experimentele karakter van weefselcryo-preservatie, de laparoscopische procedure en de onvoorspelbaarheid van het optreden van infertiliteit waren overwegingen om een enkelzijdige ovariëctomie te verrichten, als de kans op POF groter dan 50% werd geacht. Het ongemoeid laten van het andere ovarium geeft de patiënte altijd een kans op het behoud van fertiliteit. Ontdooiing en transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel resulteerden tot nu toe driemaal in een voldragen zwangerschap. Tweemaal een natuurlijke conceptie en eenmaal een IVF-ICSI-geassisteerde graviditeit Bij beide natuurlijke graviditeiten was er echter sprake van een uitgebreide discussie over de herkomst van de bevruchte eicel. 30 Mogelijk was ovariumweefsel, anders dan het getransplanteerde, verantwoordelijk voor de ovulatie. Terugplaatsing van weefsel werd in onze kliniek eenmaal besproken, 22 maanden na cryopreservatie, vanwege climacteriële klachten na het staken van orale anticonceptie. Hier werd na multidisciplinair overleg vanaf gezien vanwege nog voortschrijdende inzichten op dit gebied, maar 330 VOL. 4 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

9 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Infertiliteit ten gevolge van een oncologische behandeling heeft een zeer grote impact op de kwaliteit van leven van zowel mannen als vrouwen. 2. Voorafgaand aan een oncologische behandeling wordt de voorkeur gegeven aan embryocryopreservatie als bescherming tegen infertiliteit. Bij vrouwelijke oncologische patiënten zonder partner of prepuberale meisjes is cryopreservatie van ovariumweefsel een experimentele optie die in ontwikkeling is. 3. Protocollering en timing zijn van groot belang bij de uitvoering van fertiliteitspreservatie. 4. In Nederland lijkt er sprake te zijn van een onderverwijzing van oncologische patiënten voor fertiliteitspreservatie. 5. De psychosociale aspecten van fertiliteitspreservatie, onderdeel van een huidig wetenschappelijk onderzoek, zijn mogelijk een belangrijk toekomstig aandachtspunt. meer nog vanwege een zeer korte follow-up van de oncologische behandeling. De ervaring met ontdooiing en terugplaatsing van ovariumweefsel is in dit centrum derhalve zeer beperkt. Sinds de eerste beschrijvingen van cryopreservatie van humaan ovariumweefsel heeft het wetenschappelijk onderzoek zich voornamelijk gericht op de technische uitvoerbaarheid van fertiliteitspreservatie. De psychosociale aspecten van fertiliteitspreservatie werden nauwelijks onderzocht. Dit wordt echter aanbevolen vanwege het feit dat infertiliteit na het ondergaan van een oncologische behandeling door sommige patiënten, voornamelijk door jonge vrouwen zonder kinderen of met een onvoltooid gezin, als zeer belastend wordt beschouwd. 4-6 Het is opportuun fertiliteitspreservatie met patiënten tijdig te bespreken, zodat per patiënt een persoonlijke afweging en beslissing omtrent deze behandeling genomen kan worden. Naast het voorkomen van infertiliteit lijkt er ook een duidelijke positieve uitwerking van het bespreken en uitvoeren van fertiliteitspreservatie te zijn Verder onderzoek onder behandelaren en patiënten naar de overwegingen, bijvoorbeeld bij onzekere prognose, en verwachtingen, bijvoorbeeld uitvoering van PGD, rond fertiliteitspreservatie, behoort dan ook tot de toekomstige vraagstukken en onderzoeksvelden. Onderzoek naar efficiëntere fertiliteitsparende technieken en transplantatie van ovariumweefsel dient te worden gecontinueerd om patiënten, na een oncologische behandeling, een reële kans op voortplanting te bieden. In de nabije toekomst is de verwachting dat transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij een van de beschreven patiënten in praktijk wordt gebracht. Een zwak aspect van de uitvoering van fertiliteitspreservatie in deze studie, is het gebrek aan poliklinische bezoeken tijdens de follow-up en de geringe aandacht voor de psychosociale gevolgen van deze procedure. In een retrospectief onderzoek bij de beschreven populatie worden de psychosociale gevolgen nader bekeken, zodat in de toekomst een optimale begeleiding afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt kan plaatsvinden. Conclusie Momenteel is er in dit centrum sprake van een goede technische uitvoerbaarheid van weefsel- en embryocryopreservatie, dankzij de praktische protocollering en de opgedane ervaring bij de besluitvorming rond fertiliteitspreservatie. Per patiënt vindt een zorgvuldige selectieprocedure plaats, waarbij gestreefd wordt naar voorkoming van niet te verwezenlijken verwachtingen. Cryopreservatie van ovariumweefsel is tot op heden een experimentele therapie met een zeer laag zwangerschapscijfer. Uitvoering ervan zal daardoor protocollair moeten plaatsvinden in gespecialiseerde centra, bij voorkeur in een onderzoekssetting. Fertiliteitspreservatie wordt tijdens een zeer traumatische en kwetsbare periode uitgevoerd. Dit is de reden dat de psychosociale aspecten hiervan nader worden onderzocht, om een op het individu toegesneden begeleiding en ondersteuning te kunnen realiseren. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR

10 Referenties 1. Simon A, Brink J. Succesvol gebruik van vers en ontdooid humaan ovariumweefsel voor onderzoek en therapie. Tijdschr Fert Ond 2006;20: Kim SS. Fertility preservation in female cancer patients: current developments and future directions. Fertil Steril 2006;85: Glaser A, Wilkey O, Greenberg M. Sperm and ova conservation: existing standards of practice in North America. Med Pediatr Oncol 2000;35: Dow KH. Having children after breast cancer. Cancer Pract 1994;2: Schover LR. Motivation for parenthood after cancer: a review. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34: Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006; 24: Anderson RA. A strategy for future reproductive services for survivors of cancer. Hum Fertil (Camb) 2003;6: Puscheck E, Philip PA, Jeyendran RS. Male fertility preservation and cancer treatment. Cancer Treat Rev 2004;30: Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364: Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353: Oktay K. Spontaneous conceptions and live birth after heterotopic ovarian transplantation: is there a germline stem cell connection? Hum Reprod 2006;21: Oktay K, Cil AP, Bang H. Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis. Fertil Steril 2006;86: Maltaris T, Koelbl H, Seufert R, Kiesewetter F, Beckmann MW, Mueller A, et al. Gonadal damage and options for fertility preservation in female and male cancer survivors. Asian J Androl 2006;8: Falcone T, Attaran M, Bedaiwy MA, Goldberg JM. Ovarian function preservation in the cancer patient. Fertil Steril 2004;81: Pacey AA. Fertility issues in survivors from adolescent cancers. Cancer Treat Rev 2007;epub ahead of print. 16. Hilders CG, Baranski AG, Peters L, Ramkhelawan A, Trimbos JB. Successful human ovarian autotransplantation to the upper arm. Cancer 2004;101: Radford JA, Lieberman BA, Brison DR, Smith AR, Critchlow JD, Russell SA, et al. Orthotopic reimplantation of cryopreserved ovarian cortical strips after high-dose chemotherapy for Hodgkin's lymphoma. Lancet 2001;357: Oktay K, Buyuk E, Libertella N, Akar M, Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. J Clin Oncol 2005;23: Van der Westerlaken L, Naaktgeboren N, Verburg H, Dieben S, Helmerhorst FM. Conventional in vitro fertilization versus intracytoplasmic sperm injection in patients with borderline semen: a randomized study using sibling oocytes. Fertil Steril 2006;85: Naaktgeboren N. De plaats van embryocryopreservatie binnen geassisteerde voortplanting. Tijdschr Fert Ond 2005; 19: Meirow D, Schiff E. Appraisal of chemotherapy effects on reproductive outcome according to animal studies and clinical data. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34: Revel A, Schenker J. Ovarian tissue banking for cancer patients: is ovarian cortex cryopreservation presently justified? Hum Reprod 2004;19: Sonmezer M, Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update 2004;10: De Wert G, De Beaufort ID. Cryopreservation of ovarian tissue open for discussion. Ned Tijdschr Geneeskd 2000; 144: Hilhorst JA, Braat DD, Goverde HJ, Ten Have HA. Cryopreservation of ovarian tissue; now is the time for ethical considerations. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Poirot C, Martelli H, Lichtblau I, Dhedin N, Abirached F, Faraguet C, et al. Female fertility preservation before sterilizing treatment: contribution of ovarian tissue cryopreservation. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2002;31: Demeestere I, Simon P, Englert Y, Delbaere A. Preliminary experience of ovarian tissue cryopreservation procedure: alternatives, perspectives and feasibility. Reprod Biomed Online 2003;7: Donnez J, Godin PA, Qu J, Nisolle M. Gonadal cryopreservation in the young patient with gynaecological malignancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2000;12: Thewes B, Meiser B, Taylor A, Phillips KA, Pendlebury S, Capp A, et al. Fertility- and menopause-related information needs of younger women with a diagnosis of early breast cancer. J Clin Oncol 2005;23: Oktay K, Tilly J. Livebirth after cryopreserved ovarian tissue autotransplantation. Lancet 2004;364: Saito K, Suzuki K, Iwasaki A, Yumura Y, Kubota Y. Sperm cryopreservation before cancer chemotherapy helps in the emotional battle against cancer. Cancer 2005;104: Stern CJ, Toledo MG, Gook DA, Seymour JF. Fertility preservation in female oncology patients. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006;46: Svanberg AS, Boivin J, Hjelmstedt A, Bergh LA, Collins A, Bergh T. The impact of frozen embryos on emotional reactions during in vitro fertilization. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80: Ontvangen 26 juli 2007, geaccepteerd 11 oktober VOL. 4 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

11 Correspondentieadres Mw. drs. E. Jenninga, arts-onderzoeker Mw. dr. M.M. ter Kuile, psycholoog Mw. drs. L.A. Louwe, gynaecoloog Mw. drs. S.W.M. Dieben, IVF-arts Dhr. prof. dr. A.A.W. Peters, gynaecoloog Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Gynaecologie K Postbus RC Leiden Tel.: adres: Mw. dr. C.G.J.M. Hilders, gynaecoloog Afdeling Gynaecologie Postbus GA Delft Mw. dr. I.P.A.M. Huijbrechts, GZ-psycholoog Parnassia Groep Den Haag PsyQ, psycho-medische programma s Afdeling Somatiek en Psyche Lijnbaan VA Den Haag Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Zorgverzekering DSW. Reinier de Graaf Groep N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR