vemurafenib Vemurafenib is indicated for the treatment of BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma.

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 739 e vergadering van het 1 september 2011 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 28 juli 2011 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast, behalve agendapunt 3.1.b en 3.3.a Definitieve versie openbaar verslag definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2. Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Actiepuntenlijst Collegevergadering 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht juridische zaken 2 Bezwaarschriftencommissie 2.a Articaïne wob verzoek 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Zelboraf vemurafenib Vemurafenib is indicated for the treatment of BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma. 3.1.b Relenza zanamivir Treatment of influenza A and B in adults and children (greater or equal to 5 years) and prophylaxis of influenza A and B in adults and children (greater of equal to 5 years) 3.1.c Maxalt rizatriptan Acute treatment of the headache phase of migraine attacks with or without aura. 3.1.d Prezista darunavir Voorstel indicatie voor orale suspensie: Prezista 100 mg/ml oral suspension, co-administered with low dose ritonavir is indicated in combination with other ARV medicinal products for the treatment of HIV- 1 infection in adult patients as well as ART-experienced paediatric patients from the age of 3 years and at least 10 kg body weight. Goedgekeurde indicatie filmomhulde tabletten: Prezista 75, 150, 300, 400 and 600 mg film-coated tablets, coadministered with low dose rtv is indicated in combination with other ARV medicinal products for the treatment of HIV-1 infection (...) 3.2 Producten Europees (overigen) 739e Collegevergadering 28 juli pagina 1

2 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Clemastine TioFarma clemastinewaterstoffumaraat De preventie en symptomatische behandeling van allergische aandoeningen berustend op vrijkomen van histamine, zoals: hooikoorts, niet seizoensgebonden allergische rhinitis, urticaria en andere dermatosen berustend op allergie van het directe type (prurigo, insectensteken), geneesmiddelenexanthemen en als adjuvans bij andere vormen van eczeem. Profylaxe tegen op allergie berustend bijwerkingen tijdens hyposensibilisatie-kuren. Adjuvans bij allergisch astma. 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-verslag juli Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.2.a WHO Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) finished pharmaceutical product (FPP): Quality Part 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Kaderwet Zelfstandige Bestuursorganen 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Agenda's voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 10.a Geneesmiddelenbulletin; nummer 7 / juli e Collegevergadering 28 juli pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 739 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda Er wordt een agendapunt (3.3.a) toegevoegd. Met inachtneming van deze wijziging wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen geagendeerd. Agendapunt 1.3.a Actiepuntenlijst De actiepuntenlijst is besproken. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten De Collegeleden Van Dissel, Franken, Hekster, Hoes, Leufkens, Rosmalen, Schellekens en Taminiau zijn verhinderd. De directie van het acbg is ook verhinderd. Op 10 augustus 2011 staat een Collegevergadering gepland. In de week volgend op de 739 e Collegevergadering wordt besloten of deze zal doorgaan vindt. De heer Schellens geeft aan deel te willen nemen. Agendapunt 1.4.a Overzicht juridische zaken De Raad van State heeft op 6 juli het hoger beroep van de firma Lundbeck aangaande escitalopram gegrond verklaard. De Raad van State oordeelt dat het College niet zelf had mogen onderzoeken of escitalopram wel of niet als new active substance (NAS) is geregistreerd, en de Zweedse autoriteiten had moeten volgen die hierover een beslissing hadden genomen. De Raad van State heeft de handelsvergunningen weer geschorst. Het College dient opnieuw een beslissing op bezwaar te nemen. Vanuit het College wordt gevraagd hoe het Wob-verzoek van de Cochrane Collaboration zal worden afgehandeld. Geantwoord wordt dat de gevraagde studierapporten van de klinische studies worden overlegd, maar deze worden eerst geschoond van informatie die herleidbaar is tot patiënten. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 3

4 Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Agendapunt 2.a Articaïne wob verzoek In de 737 e Collegevergadering is gesproken over de vraag of PSURs die niet zijn ontvangen door het College alsnog dienen te worden opgevraagd, of dat aan de Wob-verzoeker alleen die PSURs worden verstrekt die door het College ontvangen. De bezwaarschriftencommissie vraagt het akkoord van het College voor de volgende punten. - De PSURs die niet ontvangen zijn bij het College, worden alsnog opgevraagd. - Naast de PSURs worden ook alle bijlagen verstrekt, vergelijkbaar met de afhandeling van een ander Wob-verzoek waarbij PSURs werden opgevraagd. - De Wob-verzoeker krijgt een PSUR van een ander geneesmiddel die al eerder is vrijgegeven, zodat men kan beslissen of men de gehele PSUR wil hebben of alleen gedeelten. Het College gaat akkoord met de voorstellen van de bezwaarschriftencommissie over voor de afhandeling van dit Wob-verzoek. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 4

5 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Zelboraf (voorheen Brafyte) Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie Zelboraf vemurafenib filmomhulde tabletten, 240 mg Vemurafenib is indicated for the treatment of BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma ATC-code L01XE15 Procedure Centrale procedure; Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Nederland RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Het werkzame bestanddeel is slecht oplosbaar en daarom als coprecipitaat in een polymeer aanwezig in het geneesmiddel. Hierdoor wordt een hogere oplosbaarheid bereikt en heeft het geneesmiddel een betere biologische beschikbaarheid. Er zijn geen major objections, alleen other concerns over onder andere de dissolutie van het geneesmiddel. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch De beoordelaar heeft een major objection opgevoerd over de kinetiek, omdat een groot deel van de analysemethodes niet gevalideerd zijn. Er zijn other concerns met betrekking tot de resistentie die is waargenomen. Het middel remt ook veel andere kinases bij therapeutische blootstellingen. Hier wordt aanvullende informatie over opgevraagd. Inductie van plaveiselcelcarcinomen in de huid is waargenomen en de firma dient te bediscussiëren of fototoxiciteit een rol speelt, en of er een kans is dat ook op andere plaatsen deze tumoren geïnduceerd worden. Er zijn ook other concerns met betrekking tot de kinetiek, onder andere over de grote inter-individuele variabiliteit die is waargenomen. Opmerkingen vanuit het College: De major objection betreffende de validatie van de analysemethodes is niet relevant, omdat uit de evaluatie blijkt dat de blootstelling in de betreffende studies onvoldoende is om de veiligheid te onderbouwen. Het punt mag wel worden genoemd, maar een major objection is te zwaar. Conjugatie blijkt een belangrijker rol te spelen dan CYP3A4, terwijl de firma meer nadruk legt op CYP3A4. De vraag over dit onderwerp moet wellicht worden bijgesteld. De beoordelaar reageert dat de data niet laten zien dat conjugatie voor humaan een belangrijke route is. Er heerst verwarring over de interpretatie van de tabellen. Dit wordt buiten de vergadering opgelost. De beoordelaars hebben terecht veel vragen over het metabolisme gesteld. De structuur van metaboliet M6 dient opgehelderd te worden. In de vraag over de opheldering van de structuur van metaboliet M6 staat dat een glucuronide per definitie niet toxisch is. Glucuroniden zijn in het algemeen minder toxisch dan de precursor, maar er is een aantal voorbeelden van uiterst toxische glucuroniden. De zin dient te worden verwijderd. De vraag over de mogelijke alternatieve mechanismen voor het optreden van resistentie is nice to know. De stof beïnvloedt een aantal van de kinases in verschillende mate. De firma heeft op celbiologisch niveau onderbouwd hoe dit komt. In vivo zijn er echter problemen, ook wanneer de tumoren in een 739e Collegevergadering 28 juli pagina 5

6 proefdier worden getransplanteerd. De zaken die de beoordelaar vraagt, zijn voor de patiënt niet van belang. Het draait uiteindelijk om de klinische gegevens wat betreft werkzaamheid en veiligheid. De beoordelaar is het hiermee oneens, maar vanuit het College wordt bevestigd dat de klinische relevantie van de gevraagde informatie beperkt is. Het College besluit dat deze vraag moet vervallen. Bij de vraag over de kinetiekstudie in honden ter onderbouwing van het voedseleffect wordt geen concrete vraag gesteld, maar wordt alleen verwezen naar één van de klinische vragen. Er kan een aanvullende vraag worden gesteld over de vertaling van de moleculaire biologie naar de kliniek, over de grote variabiliteit en de biobeschikbaarheid. Hier zit een relevant punt voor de kliniek. Het is de vraag wat voor studies de firma heeft gedaan om erachter te komen waarom de biobeschikbaarheid van dit geneesmiddel zo laag is. Zowel bij honden als bij ratten is de biobeschikbaarheid namelijk zeer laag. De stof heeft een slechte oplosbaarheid, wat in vitro is aangepast om de oplosbaarheid te verbeteren, maar de vraag is of dit in vivo een redelijk oplosbare stof is die uitkristalliseert, en of er is gekeken naar methoden om in vivo de biobeschikbaarheid te verbeteren, zoals met galzuur zouten of met voeding. De slechte oplosbaarheid kan er de oorzaak van zijn dat twee keer per dag wordt gedoseerd in de kliniek, om het oplosbaarheidprobleem op te lossen. De beoordelaar antwoordt dat de firma heeft geprobeerd verschillende formuleringen te gebruiken en heeft gewerkt met twee keer per dag toedienen versus één keer per dag toedienen. Er zijn geen proeven met galzuur zouten geweest. Het verschil in verdelingsvolume kan te maken hebben met het feit dat de biobeschikbaarheid in mensen lager is dan in proefdieren. Hier kan een vraag over worden gesteld of dit een verklaring is, want dit zou nog meer gewicht kunnen leggen op de biobeschikbaarheid en voedselinteractiestudie. Module 5, klinisch farmacologisch Voor wat betreft kinetiek zijn er de volgende other concerns. Er zijn geen data over absolute biobeschikbaarheid. Als gevolg daarvan zijn de data (o.a. de urinedata) moeilijk te interpreteren. Het is niet bekend hoe de hoeveelheid welke uitgescheiden wordt, zich verhoudt ten opzichte van de totale opname. Er wordt een vraag gesteld over de invloed die dit kan hebben op de patiënten met verminderde nier- en/of leverfunctie. Hier zijn geen data van bekend. Tevens is het opmerkelijk (zoals reeds bij de prekliniek door het College is opgemerkt) dat er geen voedselinteractiestudie is uitgevoerd, terwijl wel in de productinformatie wordt beweerd dat het geneesmiddel zonder voedsel dient te worden ingenomen. Er kan een effect met voedsel worden verwacht, omdat het een slecht oplosbare stof betreft. De pivotal studie is voortijdig gestopt, o.a. onder invloed van de FDA. Dit maakt de interpretatie van de werkzaamheid en de veiligheid lastig. Het geneesmiddel is actief, maar de data na zes maanden zijn niet betrouwbaar. Het is onduidelijk of het middel effect heeft op de overall survival (OS). De beoordelaar is stelt een aantal major objections: Er zijn onvoldoende OS data. De odds ratio is wel indrukwekkend in deze populatie: 0,26. Veiligheid: 40% van de patiënten moet de dosis reduceren in verband met de toxiciteit van het middel. Preklinisch is een QT verlenging waargenomen, gerelateerd aan plasmaconcentratie. Tot dusver is er klinisch geen probleem, maar de vraag is wat er gaat gebeuren zodra patiënten langer worden behandeld. De firma wil een studie in een adjuvante setting doen, waarna dit geneesmiddel kan worden gebruikt in een populatie die een betere prognose heeft. Dan kan de QT verlenging wel een belangrijke rol spelen. Opmerkingen vanuit het College: Er wordt veel gewicht toegekend aan de QT verlenging, maar indien er geen serieuze incidenten zijn, zou het ook een other concern kunnen zijn. Ten opzichte 739e Collegevergadering 28 juli pagina 6

7 van andere geneesmiddelen in de oncologie heeft het middel een beheersbaar veiligheidprobleem. De QT verlenging kan goed worden gemonitoord. Het College besluit dat deze vraag als een other concern wordt opgenomen en dan er wordt verwezen naar een vergelijkbare discussie voor een andere aanvraag. Het is niet de schuld van de firma dat er een beperkt dossier over de werkzaamheid ligt; dit is ook afgedwongen door andere registratieautoriteiten. Op korte termijn valt hier geen ongebiasde update te verwachten. Het gemiddelde voordeel is 1,5 maand levensverlenging. Gevraagd wordt wat het effect van het middel op de kwaliteit van leven is. De beoordelaar antwoordt dat de kwaliteit van leven in een open label studie is onderzocht, maar dat een open label studie niet geschikt is om het effect op de kwaliteit van leven goed te bepalen. Er is geen verslechtering van de kwaliteit van leven waargenomen. Gevraagd wordt hoe ernstig de plaveiselcelcarcinomen van de huid zijn. De beoordelaar geeft aan dat dit oplosbaar is met dermatologisch consult, omdat het zich niet lijkt te verspreiden naar andere organen. Na zeven maanden lijkt het effect van het middel minder te worden mogelijk door resistentievorming. Hiervoor zouden lange termijn data moeten worden opgevraagd. Meer OS data kunnen niet worden verwacht, omdat iedereen op het middel is overgezet. De beoordelaar reageert dat het OS voordeel inderdaad lijkt terug te lopen in de Kaplan-Meier curve. Het College besluit dat de vraag over het gebrek aan OS data een other concern wordt. De relatief lage concentratie na toediening van een forse dosis tweemaal daags kan wijzen op een slechte opname of een enorm first pass metabolisme. Er zijn geen aanwijzingen voor dit laatste, en er is een risico dat patiënten met een te lage absorptie een te lage blootstelling krijgen met alle gevolgen van dien. Hier kunnen strategieën voor worden ontwikkeld, en de firma wordt uitgenodigd om hiernaar te kijken. Op het gebied van Geneesmiddelenbewaking zijn alleen other concerns. Aanvullende studies zijn nodig om de grootte van de risico s in kaart te brengen, omdat de ingediende studies erg gelimiteerd zijn, en er veel exclusiecriteria zijn toegepast. Alle opmerkingen over het klinische dossier zijn goed weergegeven in het Risk Management Plan. Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren wel vragen over de slechte oplosbaarheid van het middel en de beperkte data over biobeschikbaarheid dienen nog verder te worden aangevuld door de firma. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 7

8 Agendapunt 3.1.b Relenza Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie Relenza zanamivir inhalatiepoeder 5 mg/dosis Treatment of influenza A and B in adults and children (greater or equal to 5 years) Prophylaxis of influenza A and B in adults and children (greater of equal to 5 years) J05AH01 ATC-code Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure; Reference Member State = Nederland RVG-nummer --- Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een Worksharing Procedure volgens artikel 45 van de Paediatric Regulation via de wederzijdse erkenningsprocedure. Module 5, klinisch farmacologisch De firma heeft twee studies ingediend. In de eerste studie is aangetoond dat de inhaler goed gebruikt kan worden door mensen die geen uitleg hebben gekregen. In de tweede studie is gekeken naar de vermindering van de griepsymptomen bij kinderen. Hieruit blijkt dat het gemiddeld vier dagen duurt voordat deze symptomen afnemen, ook in de controlegroep. In de eerste studie waren er meer patiënten met diarree, wat al in de PSURs zichtbaar was. Dit leidt tot een vraag of er meer aandacht aan de diarree moet worden gegeven bij dit geneesmiddel. Vanuit het College wordt gevraagd of dit de eerste studie was om te kijken of de inhaler te gebruiken was door kinderen. De beoordelaar antwoordt dat dit al eerder was aangetoond, en dat deze studie erop gericht was om te kijken of de begeleiders van de kinderen in staat waren de inhaler op de juiste manier te hanteren. Dit lukte in 73% van de gevallen. De conclusie van de beoordelaar is dat dit voldoende is, en dat er geen voorlichtingsmateriaal hoeft te worden toegevoegd. Vanuit het College wordt opgemerkt dat uit de tweede studie ook farmacokinetiek data zijn verkregen. De beoordelaar geeft aan dat dit niet tot nieuwe inzichten heeft geleid, omdat de farmacokinetiek data vergelijkbaar zijn met de reeds bekende farmacokinetiek data. Conclusie Het College besluit dat de benefit/risk balans van dit geneesmiddel positief blijft en ondersteunt de conclusie van het rapport. Op basis van deze studies hoeft de productinformatie niet te worden aangepast. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 8

9 Agendapunt 3.1.c Maxalt Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie Maxalt rizatriptan tabletten/smelttabletten 5 en 10 mg Acute treatment of the headache phase of migraine attacks with or without aura. ATC-code N02C C04 Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure; Reference Member State = Nederland RVG-nummer 21815, 21816, 21818, Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie voor kinderen in de leeftijd van jaar voor alleen de smelttabletten. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn enkele nieuwe studies overlegd, maar die waren niet relevant voor deze aanvraag. Het betrof geen nieuwe juveniele studies. Module 5, klinisch farmacologisch Er is een grote studie aangeleverd waar net een significant resultaat uit voortkomt bij het eindpunt pijnvrij na twee uur (30,6% tegenover bij 22% placebo). Dit is een tweefase studie waarbij alleen is gekeken naar patiënten die niet binnen een kwartier op placebo reageren. De beoordelaar vindt het verschil in effect niet relevant en is negatief over de gevraagde indicatie-uitbreiding. Vanuit het College wordt gevraagd of sumatriptan grotere effecten geeft. De beoordelaar antwoordt dat voor sumatriptan inderdaad een groter verschil ten opzichte van placebo is aangetoond. Opmerkingen vanuit het College: Het effect is weliswaar statistisch significant, maar klinisch niet relevant. Mogelijk is het niet de juiste populatie en is er iets vreemds gebeurd bij de patiëntenselectie. Andere triptanen werken wel in de deze leeftijdsgroep, wat doet vermoeden dat migraine wel in deze leeftijdsgroep met deze middelen te behandelen is. Het is bijzonder dat het geneesmiddel wel werkt boven de 21 jaar en niet onder de 21 jaar. De diagnose migraine is bij kinderen lastiger te stellen dan bij volwassenen. De beoordelaar geeft aan dat in het richtsnoer voor onderzoek naar migraine staat dat de data van volwassenen niet kunnen worden geëxtrapoleerd naar kinderen, maar dat studies moeten worden uitgevoerd in de kinderpopulatie. Er zijn nog drie studies. Bij één van deze studies is de dosis-effectrelatie onderzocht in zwaardere en oudere kinderen, die 10 mg kregen in plaats van 5 mg. Dit is onderbouwd met de C max en de AUC, die vergelijkbaar zijn met de volwassenen populatie. Wat dat betreft zou extrapolatie mogelijk zijn. De andere twee studies lieten geen effect zien, en in die twee studies kregen alle patiënten 5 mg. De firma heeft zelf aangegeven dat deze studies mislukt waren. Conclusie Het College is negatief ten opzichte van de uitbreiding van de indicatie naar kinderen in de leeftijd van jaar. De werkzaamheid is onvoldoende aangetoond. Het College is positief over het voorstel om de data in rubriek 5.1 van de SmPC te vermelden, mits duidelijk wordt vermeld dat er sprake is van een kleine respons. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 9

10 Agendapunt 3.1.d Prezista Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie Prezista darunavir orale suspensie, 100 mg/ml filmomhulde tabletten, 75/150/300/400/600 mg PREZISTA 75, 150, 300, 400 and 600 mg filmcoated tablets, coadministered with low dose rtv is indicated in combination with other ARV medicinal products for the treatment of HIV-1 infection 75/150/300/600 mg: - in ART-experienced adult patients, including those who have been highly pre-treated, - in ART-experienced paediatric patients from the age of 6 years and 20 kg body weight. 400mg: - in ART-naïve adults - in ART-experienced adults with no darunavir resistance associated mutations (DRV-RAMs) and who have plasma HIV-1 RNA < 100,000 copies/ml and CD4+ cell count 100 cells x 106/l ATC-code J05AE10 Procedure Centrale procedure; Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer /102932/73035/102304/ Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een nieuwe toedieningsvorm (line-extension) en een variatie via de centrale procedure. De nieuwe toedieningsvorm betreft een orale suspensie. De variatie betreft een uitbreiding van de indicatie voor kinderen vanaf drie jaar; tot nu is dit geneesmiddel goedgekeurd voor kinderen vanaf zes jaar. Module 3, chemisch farmaceutisch Het rapport is nog niet af. Er worden geen major objections verwacht, alleen wat vragen over gebruiksaspecten. Ondanks het gebruik van veel smaakstoffen, heeft dit geneesmiddel een vieze smaak. Module 5, klinisch farmacologisch Bioequivalentie tussen de orale suspensie en de tabletten is aangetoond. Er is geen voedseleffect met deze orale suspensie. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het middel in combinatie met ritonavir moet worden ingenomen, maar ritonavir moet wel met voedsel worden ingenomen. Het is de vraag hoe dit dan in de studie is onderzocht als er geen voedseleffect is waargenomen. De beoordelaar kijkt dit na, en ook hoe dit bij de oudere kinderen is opgelost. Naast de PK-studie is er ook een dosis-effectiviteitstudie gedaan. Er was reeds een populatie PK analyse beschikbaar van de oudere kinderen, die is uitgebreid naar deze jongere leeftijdsgroep. Het PK-model gaf aan dat er onderdosering bij de jongere doseringsgroep was. De firma heeft dit willen voorkomen, en de dosering verhoogd naar 25 mg per kg voor de kinderen van 10 tot 15 kg. Dit bleek te leiden tot een goede blootstelling. Na correctie van gegevens bleek dat er geen te lage blootstelling was, en zelfs een trend naar hogere blootstelling. Voor kinderen van 15 tot 20 kg wordt een vaste dosering van 320 mg gebruikt. Opmerkingen van de klinisch beoordelaar: De firma gebruikt de biobeschikbaarheidstudie om de resultaten van werkzaamheid en veiligheid te extrapoleren naar deze jonge kinderen. De firma gaat voorbij aan het probleem van de smaak van het product. Het middel is dermate bitter dat kinderen tussen drie en zes jaar slecht kunnen worden gemotiveerd het geneesmiddel te slikken. Dit heeft ondanks de 739e Collegevergadering 28 juli pagina 10

11 aangetoonde werkzaamheid van het product geleid tot een therapietrouw van 70%. De firma noemt het een 24 weken studie, maar de kinderen zijn slechts 18 weken blootgesteld aan de hoge dosering. Er zijn problemen om voldoende aantallen patiënten in de studie te includeren. Qua veiligheid zijn er niet veel bedenkingen, alleen de bekende problemen met QT verlenging, lipide stoornissen en leverenzym stoornissen. Op basis van de kortdurende blootstelling van de hogere dosering (140% ten opzichte van volwassenen) kan er weinig over worden gezegd. Vanuit het College wordt gevraagd of klinische data nodig zijn indien de AUCs gelijk zijn met de hogere dosering bij de oudere kinderen. De beoordelaar antwoordt dat het klopt dat het middel even werkzaam is, maar dat gezien het behandelsysteem in Nederland verschil valt te verwachten in de therapietrouw. Het College is van mening dat de studiepopulatie wellicht niet relevant is voor de Europese situatie, maar dat eerder is aangetoond voor de oudere kinderen dit geneesmiddel werkzaam is. In deze aanvraag worden deze data (die reeds zijn goedgekeurd) geëxtrapoleerd naar de jongere kinderen op basis van de AUCs, en daarmee is dan werkzaamheid voor de jongere kinderen aangetoond. Het College ondersteunt de other concern nr 1 betreffende de extrapolatie van de data van de studie in Zuid Afrika naar de Europese situatie niet. Het College vindt de other concerns nr 3 en 4 over de mogelijke problemen met therapietrouw belangrijker en wil dat daar de focus op ligt. Vanuit het College wordt benadrukt dat in de productinformatie duidelijk moet staan dat dit geneesmiddel met ritonavir oplossing (en niet met de ritonavir tabletten) gegeven moet worden. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze nieuwe toedieningsvorm en indicatie, op voorwaarde dat de other concerns over o.a. de therapietrouw en veiligheid afdoende worden beantwoord. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 11

12 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 12

13 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Clemastine TioFarma Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatie Clemastine TioFarma clemastinewaterstoffumaraat 1 mg, tabletten ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer De preventie en symptomatische behandeling van allergische aandoeningen berustend op vrijkomen van histamine, zoals: hooikoorts, niet seizoensgebonden allergische rhinitis, urticaria en andere dermatosen berustend op allergie van het directe type (prurigo, insectensteken), geneesmiddelenexanthemen en als adjuvans bij andere vormen van eczeem. Profylaxe tegen op allergie berustend bijwerkingen tijdens hyposensibilisatie-kuren. Adjuvans bij allergisch astma. R06AA04 Nationale procedure Het betreft de 3 e ronde voor een aanvraag via de nationale procedure. Voor deze aanvraag resteren major objections na de tweede beoordelingsronde. Er is een voorstel tot weigering uitgestuurd, de hoorzitting heeft plaatsgevonden en hieruit kwam voort dat de firma verzoekt om een derde beoordelingsronde. Het antwoord van de firma wordt pas in februari 2012 verwacht omdat er een bioequivalentiestudie uitgevoerd moet worden, en nieuwe batches moeten worden geproduceerd. De volgende overwegingen worden gegeven. Het College heeft gedurende de procedure de termijn ook een keer met enkele maanden overschreden. Kan er nog gesproken worden van een extra ronde die nodig is om de aanvraag aan te vullen, of is er sprake van een dusdanig deficiënte aanvraag, dat het beter is om een nieuwe aanvraag in te dienen? Na de beoordeling van de aanvullende data mogen geen major objections resteren, er zou dan sprake zijn van een vierde ronde. Het komt niet vaak voor dat er geen vragen zijn over een bioequivalentiestudie. Het argument van de firma is dat de aanvraag is gestart in 2009, toen het College nog soepeler was als het ging om toekennen van extra beoordelingsronden. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het probleem met de sampling bij meerdere producten van deze firma speelt. Het belangrijkste probleem is de bioequivalentie, en de firma is gaandeweg de tweede ronde overtuigd geraakt van de noodzaak van een bioequivalentie studie Conclusie Het College gaat akkoord met een derde beoordelingsronde, onder strikte voorwaarden. In februari 2012 worden alle antwoorden ingediend. Indien na de derde beoordelingsronde major objections resteren, wordt het geneesmiddel alsnog geweigerd. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 13

14 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-verslag juli 2011 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP. Multaq en levertransprantatie Voorlopige studieresultaten naar het gebruik van Multaq (dronedaron) bij patiënten met permanent atriumfibrilleren wijzen op een verhoogd risico op ernstige hartproblemen. Het gaat voornamelijk om cardiovasculaire mortaliteit, beroerte en cardiovasculair gerelateerde ziekenhuisopnames. De resultaten van de PALLAS-studie zijn zeer recent beschikbaar gekomen. De CHMP zal de komende periode bekijken wat de impact van deze resultaten op de goedgekeurde indicatie van dronedaron is en op grond van alle beschikbare data de benfit/risk balans van Multaq opnieuw beoordelen. In september zal de CHMP nader advies uitbrengen. In afwachting van verder advies in september zijn voorschrijvers geïnformeerd de indicaties, contra-indicaties en waarschuwingen in de productinformatie van Multaq strikt te volgen. Pioglitazone en blaaskanker / niet-onderzochte hematurie Na aanwijzingen voor een verhoogd risico op blaaskanker heeft de CHMP de benefit/risk balans van pioglitazon bevattende geneesmiddelen opnieuw geëvalueerd. Het gebruik van deze geneesmiddelen moet worden beperkt tot een selecte, kleine groep patiënten. Over een jaar zijn nieuwe data beschikbaar, dan wordt opnieuw de benefit/risk balans geëvalueerd. Alli en levertoxiciteit De PhVWP vindt dat de SmPC van Alli dient te worden aangepast in lijn met de SmPC van Xenical. Frankrijk adviseert om het product te schorsen, maar de PhVWP vond dat de data niet solide zijn en dat er onvoldoende reden is voor schorsing. Het is de vraag of Frankrijk deze mening op hun website gaat publiceren, omdat de Franse autoriteiten de notulen van het farmacovigilantie comité openbaar maakt. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het een OTC product betreft en dat publicatie van de gegevens tot onrust kan leiden. Er is een doseringsverschil tussen Alli en Xenical. De beoordelaar geeft aan dat hier ook over is gesproken, en dat er meer data zijn voor Xenical. Indien Frankrijk met deze publicatie komt, moet er een commentaar beschikbaar zijn vanuit het College. Vanuit het College wordt gevraagd of het middel off-label wordt gebruikt. De beoordelaar antwoordt dat er inderdaad sprake is van off-label gebruik, maar dit is bij vrouwen die een BMI van tussen de hebben en die nog steeds vrij zwaar zijn, met als uitzondering een vrouw met een BMI van 18. Overdosering is uit de onderzoeken niet naar voren gekomen. Indien dat toch het geval zou zijn, heeft dit alleen diarree tot gevolg. Domperidon en QT verlenging Vanuit het College wordt opgemerkt dat het bekend is dat domperidon QT verlenging veroorzaakt. De beoordelaar licht toe dat het inderdaad een oude discussie van een bekend probleem is. De firma had voorgesteld om plotselinge hartdood aan de productinformatie toe te voegen. De RMS België heeft de data nogmaals beoordeeld en een aantal op- en aanmerkingen op de productinformatie gemaakt. In september volgt een gewijzigd voorstel voor de productinformatie, met niet-essentiële wijzigingen in de lijn met wat in de Collegevergadering is afgesproken. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 14

15 Fenegriekzaad Vanuit het College wordt opgemerkt dat het curieus is dat een middel als Egyptisch fenegriekzaad wordt besproken in de PhVWP. De beoordelaar licht toe dat Duitsland veel kruiden- en homeopathische producten heeft, die andere landen niet kennen. Een aantal batches van deze geneesmiddelen zijn teruggehaald, n.a.v. de EHEC bacterie Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 15

16 Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Een aantal adviezen is zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. De bespreking van de overige adviezen blijft op grond van commerciële overwegingen vertrouwelijk. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Agendapunt 6.2.a WHO Guideline on submission of documentation for a multisource (generic) finished pharmaceutical product (FPP): Quality Part De WHO guideline is een richtsnoer over data die overlegd moeten worden. Het is niet gebruikelijk dat het College hier commentaar op geeft, maar vanuit verschillende kanten is hierop aangedrongen. Het commentaar betreft de definitie van oplosbaarheid van het werkzaam bestanddeel, omdat deze in lijn moet worden gebracht met andere WHO regels die daarvoor worden gehanteerd. Ander commentaar is dat het geen nuttige regel is dat tabletten voor kinderen gedeeld moeten kunnen worden, omdat dit ook al voor volwassen geldt. Vanuit het College wordt gevraagd in hoeverre het wordt gepropageerd dat er een breuklijn moet zijn die leidt tot equivalente hoeveelheden, omdat hier uit de praktijk andere ervaringen mee zijn. De beoordelaar antwoordt dat dit afhankelijk is van wat de firma claimt in de productinformatie: of de tablet in gelijke helften kan worden gedeeld, of dat de breukstreep bedoeld is ter vergemakkelijking van de inname. Het College reageert hierop dat de praktijk een breukstreep meestal wordt gezien als gelijk deelbaar, ongeacht wat er in de productinformatie vermeld staat. Een notitie over dit punt zal na bespreking in de Expertgroep Praktijk geagendeerd worden voor het College. Vanuit het College wordt gevraagd of skip testing van hulpstoffen op vijf opvolgende batches een redelijke eis is. De beoordelaar licht toe dat het niet gaat om opeenvolgende, maar na elkaar ingekochte batches. De formulering en de eis worden opnieuw bekeken. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Agendapunt 6.3.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Agendapunt 6.4.a Kaderwet Zelfstandige Bestuursorganen Per 1 juli geldt de kaderwet ZBO voor het College. De Minister had al de bevoegdheid tot goedkeuring van het bestuursreglement, bevoegdheid tot benoeming, ontslag of schorsing van bestuurleden, de bevoegdheid tot stellen van beleidsregels en de bevoegdheid tot ingrijpen bij taakverwaarlozing. Door de inwerkingtreding van de kaderwet wordt hier aan toegevoegd de mogelijk voor de Minister om een besluit van het College achteraf te vernietigen. Het ministerie van VWS heeft benadrukt dat de Kaderwet geen verplichting oplegt aan de Minister (in de gevallen dat bijvoorbeeld de Tweede Kamer hierop zou aandringen) om in bepaalde gevallen tot vernietiging over te gaan, maar slechts een bevoegdheid toekent. Vanuit het College worden de volgende vragen gesteld en opmerkingen gemaakt. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 16

17 Het College betreurt deze ontwikkeling. Collegebesluiten moeten los van elke politieke inmenging genomen worden. Het is onduidelijk of de Minister in de toekomst ook geen gebruik zal maken van dit recht. Als de Minister een besluit vernietigt, zal het College de Minister vragen welke inhoudelijke gronden aan dat besluit ten grondslag liggen. Men kan veronderstellen dat er sprake is van een beperkt risico dat de Minister van dit recht gebruik zal maken. Op de vraag of het College een nieuw besluit kan nemen nadat de Minister een Collegebesluit vernietigd heeft, wordt bevestigend geantwoord. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Al vroeg in de ontwikkeling van geneesmiddelen wordt discussie gevoerd of de indicatie die de firma claimt relevant is voor kinderen. De PDCO kijkt dan of er ook andere situaties zijn waar het product relevant kan zijn en in hoeverre dit kan worden ondergebracht in de PIP. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het onduidelijk is wat het doel van de PIP is: is het een discussiestuk of wordt er een registratievraag gedaan? In een volgende Collegevergadering zal deze vraag beantwoord worden door een van de PDCO leden. Een aantal onderzoeksplannen is zonder aanvullende opmerkingen ter kennisgeving aangenomen. Agendapunt 7 Agenda s voor intern gebruik Er zijn geen agenda s geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Er is geen quorum behaald. Dit betekent dat er officieel geen besluiten kunnen worden genomen, wat relevant is voor agendapunt 3.1.c (Maxalt). De Collegeleden zullen per verzocht worden hun standpunt over dit agendapunt kenbaar te maken. Mevr. van Kuijk is adjunct-secretaris van het College en neemt afscheid na 13,5 jaar voor het College te hebben gewerkt. Ze gaat een nieuwe uitdaging aan bij de Inspectie voor de Gezondheidszorg, op het gebied van de Reclametoezicht. Het College bedankt haar voor alle jaren trouwe dienst en wenst haar veel succes in haar nieuwe functie. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 739e Collegevergadering 28 juli pagina 17

18 Presentielijst Collegeleden Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. C. Neef Directie / Secretariaat Mw. drs. B. van Elk Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Farmacotherapeutische groep I Drs. A.H.P. van Gompel Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. P.A.B.M. Smits Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot (voorzitter) Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mr. D.S. Slijkerman Dr. R.L. van Ojen Farmacotherapeutische groep II P. Mol Mw. ir. H. Stevenson Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. S. Marchetti Mw. drs. P.M. Prent Dr. A.H.G.J. Schrijvers Farmacotherapeutische groep IV Dr. H.S. Hiemstra Ir. M. Kooijman Mw. dr. M.E.M.J. van Kuijk-Meuwissen Mw. H. Samyn Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst M.S.G. Kwa CFB Drs. J.A.V. Claessens Mw. drs. M.E. Kubbinga Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Dr. J.P.T. Span L. Vollaard Drs. J. Welink Mw. dr. S.M.J.M. Straus Mw. drs. U.A.O. Vetter FTBB Mw. ir. I.E.M. Bosselaers Mw. M. Velema Mw. M.L. Bilgin BSc 739e Collegevergadering 28 juli pagina 18