De Liver first approach in de behandeling van synchrone colorectale levermetastasen

Academiejaar 2014 2015 De Liver first approach in de behandeling van synchrone colorectale levermetastasen Anneleen DE BOTH Promotor: Prof. dr. K. Geboes Co-promotor: Prof. dr. M. De Vos Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde gastro-enterologie

Academiejaar 2015 2016 De Liver first approach in de behandeling van synchrone colorectale levermetastasen Anneleen DE BOTH Promotor: Prof. dr. K. Geboes Co-promotor: Prof. dr. M. De Vos Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde gastro-enterologie

INHOUDSTAFEL 1. INLEIDING 1.1 Het begrip technische resecabiliteit 1.2 Chemotherapie in de behandeling van resecabele en irresecabele CRLM 1.2.1 Neoadjuvante chemotherapie bij upfront resecabele tumoren 1.2.2 Chemotherapie bij initieel irresecabele tumoren: conversie 1.2.3 Chemotherapie bij CRLM: besluit 1.3 Oncologische resecabiliteit en risicoparameters voor herval 1.4 Behandelingssequentie bij synchrone CRLM en de Liver first Approach 2. METHODOLOGIE 3. RESULTATEN 3.1 Demografische gegevens en tumorkarakteristieken 3.2 Chemotherapie 3.3 Chirurgie 3.4 Follow up en Overlevingsanalyse 3.4.1 Overlevingsanalyse van de volledige populatie 3.4.2 Overleving in functie van risicofactoren 3.4.2.1 Fong Clinical Risk Score 3.4.2.2 Aantal metastasen 3.4.2.3 Grootte van de grootste metastase 3.4.2.4 N-stadium van de primaire tumor 3.4.2.5 R0 vs. R1 resectie 4. DISCUSSIE 5. BESLUIT

ABSTRACT Inleiding: De 5-jaarsoverleving van levergemetastaseerd coloncarcinoom bedraagt 10%. Indien heelkunde deel uitmaakt van de behandeling loopt de 5-jaarsoverleving op tot 40-60%. Slechts 10% van de patiënten met levergemetastaseerd colorectaal carcinoom komt bij diagnose in aanmerking voor resectie van de metastasen ( upfront resecabele levermetastasen). Nog eens 15% presenteert zich met levermetastasen die potentieel in aanmerking komen voor resectie na downsizing door chemotherapie en biologicals. Bij synchrone presentatie van levermetastasen stelt zich de vraag naar behandelingssequentie. In de klassieke benadering wordt eerst de primaire tumor geopereerd, bij een simultane resectie de primaire tumor en levermetastasen samen in één chirurgische tijd en bij de liver first approach eerst de levermetastasen. Methodologie: Er werd een retrospectieve kwaliteits- en survival- (OS/PFS) analyse uitgevoerd van een prospectief geselecteerde populatie van 24 patiënten met synchrone colorectale levermetastasen die werden behandeld volgens het Liver first protocol in het Universitair Ziekenhuis van Gent tussen 2008 en 2010. De overleving(os/pfs) werd nagekeken in functie van enkele tumorkenmerken (aantal metastasen en grootte van de grootste, klierstatus primaire tumor), volledigheid van resectie en de Fong Clinical Risk Score. Statistische analyse gebeurde met behulp van SPSS versie 22. Resultaten: We zien grote verschillen in type chemotherapie die perioperatief gebruikt wordt. Gemiddelde follow up bedroeg 49 (11-76) maanden. Overall Survival (OS) was 58,6 (49,3-67,9) maanden met een 5-jaarsoverleving van iets minder dan 50%. De progressievrije overleving (PFS) was gemiddeld 30,8 maanden (21,1-40,6) met op het einde van follow up een actieve ziekte bij 17 van de 24 patiënten. Het aantal metastasen en de klierstatus van de primaire tumor bleken een statistisch significante invloed te hebben op de OS. Een R1-resectie was geassocieerd met een statistisch significante lagere PFS. Discussie: In onze groep van patiënten behandeld volgens de liver first approach zien we een OS van 58,6 maanden en een PFS van 30,8 maanden, wat na nazicht van de bestaande literatuur een zeer goed resultaat is, gezien het hoog risicoprofiel van onze groep waarbij de meeste patiënten irresecabel werden geacht. Bijkomende studies zijn nodig voor het beter definiëren van risicofactoren die beslissing tot upfront resecabiliteit en dus het type neoadjuvante behandeling gaan bepalen. 1

1. INLEIDING Colorectale tumoren zijn de derde meest voorkomende tumoren met de tweede hoogste mortaliteit. 15-25% van de patiënten gediagnosticeerd met een colorectale tumor presenteert zich met levermetastasen (CRLM) bij diagnose (synchrone presentatie), en nog eens 30% ontwikkelt levermetastasen na behandeling van de primaire tumor (metachrone presentatie). (1) Onbehandeld bedraagt de overleving van levergemetastaseerd colorectaal carcinoom (mcrc) 8-15 maanden. Met de vooruitgang van de systemische therapie (5-fluorouracil, oxaliplatin en irinotecan) in combinatie met biologicals (angiogenesere mmers bevacizumab en aflibercept, EGFR-inhibitoren cetuximab en panitumumab) loopt de overleving op tot 30 maanden (CALGB80405-trial). Ondanks deze belangrijke vooruitgang in de palliatieve behandeling bedraagt de vijfjaarsoverleving van gemetastaseerd CRC nog steeds maar 10%. Wanneer heelkunde deel uitmaakt van de behandeling, loopt de vijfjaarsoverleving op tot 40-60%. Slechts 10% van deze patiënten presenteert zich bij diagnose met levermetastasen die in aanmerking komen voor resectie. Nog eens 15% presenteert zich met levermetastasen die potentieel in aanmerking komen voor resectie na downsizing door chemotherapie en biologicals. Gezien chirurgie theoretisch de enige mogelijkheid biedt tot curatie, is het de bedoeling zoveel mogelijk patiënten deze optie te bieden, door met chemotherapie en biologicals een respons te bekomen die resectie mogelijk maakt. (1-4) 1.1 Het begrip technische resecabiliteit Technische resecabiliteit is de mogelijkheid van de chirurg om een macroscopisch volledige resectie te bekomen met behoud van voldoende leverparenchym. (1,3,4,5) Omwille van de belangrijke vooruitgang in de chirurgische mogelijkheden zijn de criteria voor resecabiliteit de laatste 10 jaar enorm uitgebreid, maar een duidelijke definitie ontbreekt. In principe kan elke patiënt in aanmerking komen voor een leverresectie, op voorwaarde dat er een volledige macroscopische resectie kan worden uitgevoerd, dat er voldoende leverparenchym overblijft (Future Liver Remnant (FLR) >30% -40%), dat er 2 aanliggende leversegmenten kunnen worden gespaard en dat er behoud is van vasculaire inflow en biliaire outflow. Extrahepatische ziekte vormt geen contra-indicatie meer indien hiervan ook een volledige resectie kan worden bekomen. Resectie kan worden gecombineerd met nieuwere technieken zoals peroperatoire ablatie en cherry picking (multiple niet -anatomische leverresectie) of er kan worden overgegaan tot 2-stage hepatectomie na V. porta embolisatie om de FLR te vergroten. (3,5) 2

1.2 Chemotherapie in de behandeling van resecabele en irresecabele CRLM Zoals reeds aangehaald bestaat geen strikte definitie van upfront resecabiliteit van levermetastasen. De inclusiecriteria voor resecabiliteit binnen de klinische trials zijn in de loop der jaren ook versoepeld. Zo zien we bij de EORTC-trial van Nordlinger (2008) (6), waarbij chirurgie met perioperatieve chemotherapie werd vergeleken met chirurgie alleen voor upfront resecabele levermetastasen dat een maximum van 4 levermetastasen werd opgelegd. De new EPOC-trial van 2014 (7), een studie met gelijkaardig opzet waarbij perioperatieve chemotherapie werd vergeleken met een combinatie van perioperatieve chemotherapie en cetuximab in KRAS exon 2WT patienten, weerhield geen limiet op het maximaal aantal levermetastasen, zolang een R0-resectie met voldoende leverreserve mogelijk was. De beslissing tot mogelijkheid van resectie wordt genomen in een multidisciplinair overleg tussen hepatobiliair chirurgen, radiologen en oncologen. Gezien een duidelijke definitie van resecabiliteit ontbreekt, vormt dit soms een vrij subjectieve beslissing met een grote variabiliteit tussen verschillende teams. Levermetastasen worden ingedeeld in drie grote groepen: upfront resecabele metastasen (10%), metastasen die initieel irresecabel zijn maar door middel van chemotherapie/biologicals resecabel kunnen worden (15%) en metastasen die nooit of zeer onwaarschijnlijk zullen kunnen worden gereseceerd (75%). (8) Chemotherapie heeft niet enkel een plaats bij de downsizing van initieel irresecabele metastasen, maar ook in de neoadjuvante setting bij upfront resecabele tumoren. 1.2.1 Neoadjuvante chemotherapie bij upfront resecabele tumoren De rationale van chemotherapie bij upfront resecabele tumoren is dat het zorgt voor een behandeling van de micrometastasering en een reductie van de tumorload, maar ook dat het een idee geeft over de respons op chemotherapie en de tumorbiologie en het dus een selectie biedt van patiënten die gebaat zijn bij chirurgie ( test of time ). (9) De EORTC-trial van Nordlinger (6), een fase III RCT, ging het effect na van perioperatieve behandeling met FOLFOX (5- fluorouracil/lv, oxaliplatin) op de progressie-vrije overleving (PFS) bij upfront resecabele levermetastasen. Patiënten werden of behandeld met chirurgie, of met chemotherapie gevolgd door chirurgie en chemotherapie. De 3Y PFS bedroeg 35,4% in de chemotherapie-groep vs. 28,1% in de chirurgie-groep. Een analyse van de langetermijnsresultaten (10) kon echter geen verschil aantonen op overall survival (OS) tussen de twee groepen, gezien de studie hiervoor niet gepowerd was. 3

In de trial was er bij 7% van de patiënten progressie onder chemotherapie, wat door sommigen beschouwd wordt als een nadeel van neoadjuvante chemotherapie. Echter, gezien dit een marker is van slechte tumorbiologie, zouden deze patiënten op zich een slechte kandidaat geweest zijn voor resectie. In de new EPOC trial was de definitie van upfront resecabiliteit meer uitgebreid en werd perioperatieve chemotherapie met en zonder cetuximab vergeleken. De progressievrije overleving was korter in patiënten behandeld met cetuximab (7). Om die reden wordt voorlopig afgezien van behandeling met een EGFR-inhibitor bij upfront resecabele levermetastasen. Potentiële nadelen van neodjuvante therapie zijn het verdwijnen van levermetastasen onder chemotherapie iets wat vaak geciteerd wordt in de context van de new EPOC trial - en de toxiciteit van chemotherapie op het leverparenchym. Meerdere studies hebben aangetoond dat meer dan 6 cycli chemotherapie geen betere overleving bieden en gepaard gaan met chemotherapie geïnduceerde leverschade. Oxaliplatin kan vasculaire schade ter hoogte van de lever aanrichten en kan aanleiding geven tot een sinusoïdaal obstructie syndroom (SOS). Irinotecan kan steatohepatitis veroorzaken, met een risico op postoperatief leverfalen. (3,11) 1.2.2 Chemotherapie bij initieel irresecabele tumoren: conversie Sommige patiënten met initieel irresecabele tumoren kunnen in aanmerking komen voor potentieel curatieve resectie na downsizing van de levermetastasen na chemotherapie, dit is conversie (van irresecabel naar resecabel) van levermetastasen. Het belang van resectie van levermetastasen is pas echt duidelijk geworden in de laatste 10 jaar na de publicatie van Adam (12). Deze studie toont een 5-jaarsoverleving van 33% in patiënten die resectie ondergaan van levermetastasen die initieel irresecabel waren en na behandeling met chemotherapie resecabel en geopereerd werden. Combinatieregimens met FOLFOX en FOLFIRI ((5 -fluorouracil/folinic acid, oxaliplatin, irinotecan) tonen hoge respons rates in de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd CRC. Overall Response Rates (ORRs) tot 50-58% werden gerapporteerd in fase III studies. In deze studies werd in 9-22% van de patiënten overgegaan tot resectie met bekomen van R0-resectie in 7-13%. (13) Wanneer biologicals aan de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde levermetastasen worden geassocieerd, liggen de resectie rates nog hoger. 4

De kleine BOXER-trial (14), rapporteerde een conversie rate van 40 % bij patiënten die werden behandeld met een combinatie van XELOX en bevacizumab. Deze studie werd specifiek opgezet om conversie te beoordelen. De zeer recente fase II Olivia-trial (15 ) vergeleek de triple chemotherapie FOLFOXIRI in combinatie met bevacizumab met de standaard dubbele chemotherapie FOLFOX in combinatie met bevacizumab in initieel irresecabele colorectale levermetastasen en kwam tot zeer hoge ORR (62 % vs. 81%) met een resectie rate van 49% in de FOLFOXIRI-arm. (vs 23% in de FOLFOX-arm). Hierbij moet uiteraard de hoge toxiciteit van het triplet schema in rekening worden gebracht. Bevacizumab wordt in praktijk vaak gebruikt in neoadjuvante setting, gezien het in vele landen de eerstelijnsbehandeling is voor gemetastaseerde CRC. Voor cetuximab is er nog meer evidentie betreffende de superioriteit over chemotherapie alleen op de resectie rates bij initieel irresecabele levermetastasen. Zo rapporteerde de CRYSTALtrial (16 ) waarbij FOLFIRI (5 -fluorouracil/folinic acid, irinotecan) werd vergeleken met FOLFIRI en cetuximab bij patiënten met exon 2 KRAS-WT tumoren een ORR van 57% vs 40% met een R0-resectie rate bij patiënten met liver limited disease van 13% vs 5,4%. De OPUS-trial (17) die FOLFOX vergeleek met FOLFOX en cetuximab rapporteerde bij exon 2 KRAS-WT patiënten R0-resectie rates van 16% vs 4,3% met chemotherapie alleen. In de gerandomiseerde fase II CELIM trial (18) werd eerstelijnsbehandeling met cetuximab en FOLFOX of FOLFIRI nagekeken bij patiënten met liver-limited disease, specifiek met upfront irresecabele CRLM. Hierbij werd bij exon 2 KRAS-WT patiënten een R0-resectie rate gerapporteerd van 35% (cetuximab + FOLFOX) en 34% (cetuximab +FOLFIRI). 1.2.3 Chemotherapie bij CRLM: besluit In de praktijk wordt op enkele uitzonderingen na steeds perioperatieve chemotherapie (FOLFOX) aangeraden bij upfront resecabele synchrone levermetastasen. Momenteel is er in deze setting geen evidentie voor de additie van biologicals. Bij conversie van irresecabele metastasen, wordt een combinatie van chemotherapie (doublet triplet) en biologicals vooropgesteld. 1.3 Oncologische resecabiliteit en risicoparameters voor herval Naast technische resecabiliteit dient bij de resectie van colorectale levermetastasen ook de tumorbiologie (oncologische resecabiliteit) in rekening te worden gebracht. Om na te gaan 5

welke patiënten baat hebben bij een leverresectie ontwikkelde Fong (19) in 1999 een klinische risico-score (Clinical Risk Score: CRS) na analyse van 1001 patiënten die een resectie ondergingen van colorectale levermetastasen. Na multivariaatanalyse werden 5 prognostische factoren weerhouden die gepaard gaan met een slechtere prognose: klierstatus van de primaire tumor, interval tot ontstaan van metastasen <12 maanden, aantal metastasen >1, grootte van grootste metastase >5 cm en een CEA-level >200 ng/ml. Patiënten met een CRS van 0,1,2 hebben een gunstige outcome (5YS: 60 m., 44 m., 40 m.), patiënten met een CRS van 3 of 4 hebben een meer gereserveerde outcome (5YS: 20 m., 25 m.) en patiënten met een CRS van 5 hebben een slechte overleving (5YS: 14 m.). Dit is uiteraard een studie die dateert uit de tijd voor perioperatieve chemotherapie en biologicals. Twee retrospectieve analyses van patiënten die een leverresectie ondergingen voor colorectale metastasen, al dan niet voorafgegaan door chemotherapie kon de predictieve waarde van de Fong-score niet reproduceren voor patiënten die voorbehandeld werden met chemotherapie. (20, 21) 1.4 Behandelingssequentie bij synchrone CRLM en de Liver first Approach Bij metachrone levermetastasen ligt de focus van behandeling uiteraard op de metastase zelf. Bij synchrone presentatie stelt zich de vraag van behandelingssequentie. (1,2, 22-28) In de klassieke benadering wordt eerst de primaire tumor gereseceerd, gevolgd door adjuvante chemotherapie. Hierna worden, indien resecabel, de levermetastasen geopereerd. De rationale achter deze aanpak is preventie van lokale progressie en voorkomen van lokale complicaties zoals obstructie en bloeding. Ook werd aangenomen dat de metastasering voornamelijk ontstaat vanuit de primaire tumor en dat de herstelperiode na colonchirurgie een natuurlijke selectie vormt, gezien de patiënten die in deze periode progressief blijken, slechte kandidaten zijn voor invasieve leverchirurgie. Een tweede mogelijkheid is een simultane resectie, waarbij de primaire tumor en de levermetastasen in één chirurgische tijd worden verwijderd. Hoewel dit in theorie aantrekkelijk lijkt gaat deze strategie gepaard met een hogere perioperatieve morbiditeit en mortaliteit, wat het in de praktijk slechts in een aantal geselecteerde cases mogelijk maakt. Een derde mogelijkheid is de Liver first approach, waarbij na neoadjuvante chemotherapie eerst een resectie van de levermetastasen gebeurt, met nadien behandeling van de primaire tumor. Dit vormt vooral bij rectumtumoren een aantrekkelijke sequentie, gezien de nood aan preoperatieve radio-(+chemo-)therapie voor de rectumchirurgie en de belangrijke postoperatieve morbiditeit, waardoor de behandeling van de lever vaak maanden wordt 6

uitgesteld bij de klassieke aanpak. De rationale achter de liver first approach (in praktijk eigenlijk een chemotherapy first approach ) is dat de focus ligt op de systemische ziekte die de verdere prognose zal bepalen en dat er een idee kan worden gevormd over de respons op chemotherapie en dus de tumorbiologie. Een directe vergelijking tussen de 3 verschillende strategieën is onmogelijk gezien in praktijk een simultane resectie enkel wordt aangewend bij minder zware chirurgie, en dus minder uitgebreide ziekte. Momenteel zijn er geen gerandomiseerde studies die de klassieke aanpak vergelijken met de Liver first approach. Een systematische review uit 2014 die de 3 behandelingsstrategieën met elkaar vergeleek, kon geen superioriteit voor één van de strategieën aanduiden. (22) 2. METHODOLOGIE Het doel van deze masterproef is een retrospectieve kwaliteits- en survival- (OS/PFS) analyse van een prospectief geselecteerde populatie van patiënten met een diagnose van synchrone colorectale levermetastasen tussen 2008 en 2010 die werden behandeld volgens het Liver first protocol in het Universitair Ziekenhuis van Gent. Dit protocol zag er als volgt uit : Een aantal cycli neoadjuvante chemotherapie met FOLFOX of FOLFIRI al dan niet in combinatie met een biological, gevolgd door leverresectie, gevolgd door chirurgie van de primaire tumor. In het geval van rectumtumoren werd de chirurgie voorafgegaan door radio- (+chemo-) therapie. De overleving(os/pfs) werd door middel van univariaatanalyse eveneens nagekeken in functie van enkele tumorkenmerken (aantal metastasen, grootte grootste metastase, klierstatus primaire tumor), volledigheid (R-status) van chirurgie en de Fong Clinical Risk Score. Een prospectieve databank werd aangemaakt van de patiënten die tussen januari 2008 en december 2010 werden gediagnosticeerd met een levergemetastaseerde colon- of rectumtumor en succesvol werden behandeld volgens het Liver first protocol. De leverchirurgie gebeurde voor alle patiënten in het Universitair Ziekenhuis te Gent, de chemotherapie en/of behandeling van de primaire tumor gebeurde voor de meeste patiënten in een ander centrum. Voor een totaal van 24 patiënten (15 mannen, 9 vrouwen) werd een uitgebreide databank aangelegd met demografische gegevens (leeftijd, geslacht), karakteristieken van de primaire tumor (lokalisatie, TNM-classificatie) en levermetastasen (aantal, grootte, distributie), details betreffende de behandeling (type en aantal cycli chemotherapie, upfront resecabiliteit vs conversie, type chirurgie, R-status), postoperatieve outcome, herval en mortaliteit en de Fong CRS. De patiënten werden opgevolgd tot juli 2014 (gemiddelde follow up: 49 maanden). 7

Statistische analyse gebeurde met behulp van SPSS versie 22. Overlevingsanalyses werden bekomen door middel van de Kaplan-Meier methode en de Log-Rankmethode werd aangewend om verschillen tussen groepen aan te tonen. 3. RESULTATEN 3.1 Demografische gegevens en tumorkarakteristieken 24 patiënten, 9 vrouwen en 15 mannen, gediagnosticeerd met een levergemetastaseerde colorectale tumor tussen 2008 en 2010 werden behandeld volgens het Liver first protocol. De gemiddelde leeftijd bij diagnose bedroeg 60,9 jaar. 11 patiënten hadden een lokalisatie van de primaire tumor ter hoogte van het colon en 13 ter hoogte van het rectum. De mediane Fongscore van onze patiënten was 3, slechts één patiënt had een Fong-score van 1. Indien we de definitie van Nordlinger van de EORTC-trial gebruiken om upfront resecabiliteit te beoordelen, <4 metastasen, waren 12/24 patiënten upfront resecabel. Echter, 5 van deze patiënten werden omwille van een bilaterale presentatie niet resecabel geacht. Aldus werden 7 patiënten upfront resecabel geacht en 17 patiënten upfront irresecabel geacht bij diagnose. De patiënt- en tumorkarakteristieken zijn uitgezet in tabel 1. 3.2. Chemotherapie Alle patiënten ondergingen een behandeling volgens een Liver first protocol : Heelkunde van de levermetastasen na behandeling met chemotherapie, afhankelijk van de verwijzend behandelend arts en de indicatie (upfront vs. conversie) in combinatie met een biological. Na resectie van de levermetastasen werden zij verder opgevolgd door de verwijzer en ondergingen zij heelkunde voor de primaire tumor in het verwijzend centrum. 7/24 patiënten werden upfront resecabel geacht. 5 van de 7 kregen conform de richtlijnen preoperatieve behandeling met chemotherapie (FOLFOX, FOLFIRI of XELOX), bij de twee andere patiënten werd een biological toegevoegd. 17/24 patiënten werden upfront irresecabel geacht, 12 van deze patiënten werden effectief behandeld met een combinatie van chemotherapie en biological, de overige 5 kregen enkel chemotherapie. Het mediane aantal cycli chemotherapie in de volledige populatie bedroeg 5. 8 van de 24 patiënten ondergingen >6 cycli chemotherapie, voornamelijk in de conversiegroep. (7/17). De kenmerken van de chemotherapie zijn weergegeven in tabel 2 en tabel 3. 8

3.3 Chirurgie Alle patiënten ondergingen leverchirurgie in het UZ Gent. In de meerderheid van de gevallen betrof het een multisegmentresectie of een (uitgebreide) hemihepatectomie. In 18 gevallen betrof het een R0-resectie, in 6 gevallen een R1-resectie. Er werden geen R2-resecties gerapporteerd. De meerderheid van de patiënten onderging de chirurgie van de primaire tumor in het verwijzend centrum. Omwille van progressie ondergingen 2 van de 24 patiënten geen chirurgie van de primaire tumor na leverresectie. Deze patiënten werden eveneens opgenomen in de analyse. We zagen postoperatieve complicaties na leverchirurgie in drie patiënten: een gallekkage, een vena portatrombose en een abcesvorming ter hoogte van de resectieplaats. Na primaire chirurgie was er een anastomoselek bij twee patiënten. De kenmerken van chirurgie zijn opgenomen in tabel 2. 3.4 Follow-up en Overlevingsanalyse 3.4.1. Overlevingsanalyse van de volledige populatie Analyses werden uitgevoerd in juli 2014, met een gemiddelde follow up van 49 (11-76) maanden. Op het einde van deze follow up periode waren 10 van de 24 patiënten gestorven. 7 patiënten waren ziektevrij (alive no disease: AND) en 7 patiënten waren hervallen maar in leven 9

(alive with disease: AWD). Overall survival (OS) werd gedefinieerd als de tijd tussen diagnose en het tijdstip van overlijden. Gezien op het einde van follow up meer dan de helft van onze populatie nog in leven was (14/24) kunnen we enkel een gescha tte gemiddelde overleving geven, deze bedraagt 58,6 maanden (49,3-67,9), wat dus overeenkomt met een 5- jaarsoverleving van iets minder dan 50%. Progressievrije overleving (PFS) werd gedefinieerd als de tijd tussen tijdstip van diagnose en tijdstip van eerste herval na chirurgie. Bij de twee patiënten die niet geopereerd werden aan de primaire tumor en dus nooit ziektevrij zijn geweest, werd PFS gedefinieerd als de tijd tussen diagnose en progressie van de tumor. Van de 24 patiënten zijn 19 patiënten hervallen. Van deze 19 patiënten ondergingen 6 patiënten een heringreep, waarvan 5 ter hoogte van de lever. 1 patiënt onderging een thoracotomie na herval ter hoogte van de long. Van de 6 patiënten die een heringreep ondergingen zijn 2 ziektevrij op het einde van follow up. Deze patiënten worden in tabel 3. weergegeven als AND*. De progressievrije overleving in de volledige populatie bedraagt gemiddeld 30,8 maanden (21,1-40,6) met op het einde van follow up (48 maanden) een actieve ziekte bij 17 van de 24 patiënten. 10

3.4.2 Overleving in functie van risicofactoren OS en PFS werden eveneens nagekeken in functie van enkele risicofactoren, beschreven in de literatuur: Fong Clinical risk score, aantal metastasen, grootte van de grootste metastase, N- status van de primaire tumor en R-status van resectie. De details betreffende deze risicofactoren en de outcome voor elke patiënt is weergegeven in tabel 3. 11

3.4.2.1 Fong Clinical Risk Score De Fong-CRS bleek in onze analyse een sterke invloed te hebben op de overleving. De 7 patiënten met een Fong-CRS van <3 (n=7) zijn op het einde van follow up nog allen in leven, waarvan 5 ziektevrij (AND). Van de 17 patiënten met een Fong-CRS van 3 zijn 10 patiënten overleden en zijn van de 7 overlevende patiënten slechts 2 ziektevrij op einde van de follow up. De PFS in de groep met een Fong-CRS < 3 was 43,1 (21,3-64,9) vs. 25,1(16,7-33,4) maanden in de groep met een Fong-CRS 3. Deze bevindingen waren niet statistisch significant. (p=0,18) 3.4.2.2 Aantal metastasen In een univariaatanalyse bleek het aantal levermetastasen een invloed te hebben op zowel de PFS als de OS. PFS bij de patiënten met < 4 levermetastasen (n=12) was 39,1 (23,7-54,6) maanden, bij patiënten met 4 metastasen (n=12) bleek dit maar 21,3 (13,6-29,0) maanden. (P=0,11) 12

Ook de Overall Survival bleek te verschillen in beide groepen: 71,1 (62,3-79,9) maanden in de groep met <4 metastasen in vergelijking met 47,8 (35,2-60,4) maanden in de groep met 4 metastasen. Dit verschil was statistisch significant. (p=0,03) 3.4.2.3 Grootte van de grootste metastase In een univariaatanalyse bleek de grootte van de grootste metastase geen invloed te hebben op de overleving. Integendeel, patiënten met een grotere metastase bleken een betere overleving te hebben. De PFS was 27,9 (17,6-38,2) maanden voor metastasen < 5 cm (n = 18 ) en 36,5 (19,6-53,6) maanden voor metastasen 5 cm (n = 6). Dit was niet statistisch significant en gezien de zeer grote spreiding, lijkt dit een weinig relevante bevinding. (p=0.5) De OS was 54,4 (42,9-65,9) maanden voor metastasen < 5 cm en 71,1 (62,8-79,4) maanden voor metastasen 5 cm. (p=0,29). Dit resultaat was eveneens niet significant, maar lijkt wel richtinggevend. 13

3.4.2.4 N-stadium primaire tumor In de univariaatanalyse bleek de lymfeklierstatus van de primaire tumor een invloed te hebben op de overleving. De PFS was 31,5 (17,8-45,2), 30,5 (16,4-44,7) en 26,8 (9,1-44,5) maanden voor N0 (n=8) -, N1 (n=9)- en N2 (n=7)-stadium respectievelijk. (p=0,69) Op de OS waren deze verschillen nog duidelijker: 71,4 (62,3-80,5), 63,2 (45,4-80,9), 41,3 (26,6-55,9) maanden voor N0-, N1- en N2-stadium respectievelijk. Dit resultaat was statistisch significant. (p=0.024) 3.4.2.5 R0 vs R1 resectie Een volledige microscopische resectie had in een univariaatanalyse een invloed op de PFS. Patiënten die een R0-resectie hadden ondergaan (n=18) hadden een gemiddelde PFS van 36,1 (23,9-48,0) maanden tegenover 15,3(12,6-18,1) maanden bij de patiënten die een R1-resectie hadden ondergaan (n=6). Dit resultaat was statistisch significant. (p=0,016) Alle patiënten met een R1-resectie waren hervallen bij einde van de follow up. Een R1-resectie bleek echter geen invloed te hebben op de OS. (R0-resectie 57,1 (45,7-68,4) maanden vs R1-resectie 64,9 (52,9-76,9) maanden) (p=0,5). Vier van de zes patiënten die een R1-resectie ondergingen, ondergingen bij herval een reresectie en waren allen in leven op het einde van follow up (3 AWD, 1 AND*), wat het gebrek aan invloed op OS kan verklaren. 14

4 DISCUSSIE De vijfjaarsoverleving na heelkunde voor colorectale levermetastasen in de literatuur loopt op tot 40-60%. Er zijn grote verschillen tussen patiëntengroepen. De vijfjaarsoverleving van de patiënten in de EORTC-trial, een goed geselecteerde populatie met upfront resecabele tumoren met een lage FONG-score die werden voorbehandeld met FOLFOX, bedroeg 51,2% met een mediane overleving van 61,3 maanden. Bij patiënten die heelkunde ondergingen voor upfront irresecabele tumoren met een hogere risico score ligt de gerapporteerde vijfjaarsoverleving duidelijk lager, rond 40%. (30) In onze groep van 24 patiënten behandeld volgens het liver first protocol voor synchrone colorectale levermetastasen, weerhouden we een mediane overleving van 58,6 (49-68) maanden en een geschatte 5-jaarsoverleving van iets minder dan 50%. De progressievrije overleving bedraagt 30,8 (21,1-40,6) maanden met op het einde van follow up (49 maanden) een herval bij 17 van de 24 patiënten. Dit zijn heel goede resultaten gezien onze groep bestond uit patiënten met een vrij hoog risicoprofiel (median e Fong-CRS 3) waarbij de meeste irresecabel werden geacht bij diagnose. (17/24). Onze groep van patiënten onderging na multidisciplinair overleg een behandeling volgens een liver first protocol, waarbij de voorbehandeling in 7 patiënten verschilde van de richtlijnen in de literatuur, namelijk chemotherapie bij upfront resecabele tumoren en chemotherapie in 15

combinatie met een biological bij upfront niet-resecabele tumoren. Dit illustreert de moeilijkheid van de afwezigheid van een duidelijke definitie van resecabiliteit, terwijl dit wel in de dagelijkse praktijk onze beslissing vormt omtrent het type van neoadjuvante behandeling. Op heden zijn er 7 studies gepubliceerd die outcome data rapporteren na behandeling volgens een liver first protocol. (23-29) Ook in deze publicaties valt op dat niet consequent wordt gekozen voor al/niet associatie van een biological. In de studie van Mentha et al. (23 ) werden 35 patiënten met synchrone colorectale levermetastasen (22 colontumoren, 13 rectumtumoren) geïncludeerd voor een behandeling volgens het liver first protocol, 30 patiënten voltooiden het protocol. De patiënten hadden een mediane FONG CRS van 3 en de helft was irresecabel geacht voor start behandeling. Deze groep van patiënten was dus zeer gelijkaardig aan onze patiëntengroep. Alle patiënten werden behandeld met minstens triplet chemotherapie (oxaliplatin, irinotecan en 5FU) en sommige ook een biological. Mediane overleving van deze 35 patiënten was 44 maanden met een 5Y-OS van 30, wat een stuk lager ligt dan de overleving in onze populatie. Buchs (24 ) rapporteerde in 2014 over een reeks van 35 patiënten met synchrone levermetastasen van rectumtumoren, behandeld volgens een liver first protocol met na een mediane follow up van 36 maanden na rectumchirurgie een geschatte 5Y-OS van 52,5 %. De mediane FONG score was ook hier 3. Alle patiënten behalve 1 werden behandeld met triplet chemotherapie of doublet met biological. De Jong (25) rapporteerde over 22 patiënten met rectumtumoren die werden behandeld volgens een soortgelijk liver first protocol. In deze studie werden patiënten geïncludeerd die upfront resecabel waren met een mediaan aantal CRLM van 2 en mediane grootte van 2 cm. Van de 22 patiënten konden 18 volgens protocol worden behandeld. De 3Y-0S in deze groep was 41,1% met een mediane overleving van 35 maanden. Dus, hoewel het gaat om patiënten die upfront resecabel werden geacht met een laag risicoprofiel, zien we een slechtere overleving dan bij onze patiënten. 17 patienten werden neoadjuvant behandeld met systemische chemotherapie, telkens met oxaliplatin en 10/17 met bevacizumab. Alle patiënten ondergingen radiotherapie (al dan niet met radiosensitizer) voor de primaire tumor. Verhoef et al (26,27 ) rapporteerden in 2009 over een groep van 22 patiënten met levergemetastaseerde rectumtumoren die werden geïncludeerd in een liver first protocol. 18 patiënten ondergingen een leverresectie na neoadjuvante chemotherapie met een doublet chemotherapie waarvan 8 in combinatie met bevacizumab. 16 patiënten vervolledigden het 16

volledige protocol. Na een mediane follow up van 19 maanden waren deze 16 patiënten allen in leven en waren slechts 2 patiënten hervallen. Langetermijnsresultaten van deze patiëntengroep verschenen later en waren zeer goed voor de patiënten die volgens het protocol konden worden behandeld met een 5YOS die oploopt tot 67%. (28) Brouquet (29 ) rapporteerde over een reeks van 27 patiënten met synchrone colorectale levermetastasen, behandeld volgens het liver first protocol met een 3YOS van 79% en een 5YOS van 39%. Alle patiënten behalve 1 kregen combinatiebehandeling met doublet chemotherapie en 21 in combinatie met bevacizumab. Zes patiënten hadden een klierpositieve tumor, 17 patienten een bilaterale aantasting van de lever, het mediaan aantal levermetastasen bedroeg 3 (1-10) en de grootte van de grootste metastase was 4 (2-11)cm. De groep is dus qua karakteristieken vergelijkbaar met onze populatie. Univariaatanalyses toonden in onze groep een trend tot betere overleving in de patiënten met 4 metastasen en een kliernegatieve primaire tumor. De grootte van de grootste metastase bleek echter negatief gecorreleerd aan zowel OS als PFS (statistisch niet significant). Een verklaring hiervoor is dat het in deze groep van patiënten meestal ging over één grote metastase en dat in de andere groep het vaak ging over een uitgebreide diffuse metastasering. R1-resectie bleek een invloed te hebben op de progressievrije overleving, waarbij alle patiënten na een R1-resectie zijn hervallen. Een R1-resectie bleek echter geen invloed te hebben op de OS. Vier van de zes patiënten die een R1-resectie ondergingen, ondergingen bij herval een reresectie en waren allen in leven op het einde van follow up, wat het gebrek aan invloed op OS kan verklaren. De waarde van de Fong Clinical risk score wordt in onze populatie bevestigd. Op het einde van de follow up periode was geen enkele patiënt met een Fong-score van 1 of 2 gestorven en waren slechts 2 van de 7 patiënten hervallen, tegenover 15 van de 17 patiënten met een Fong-score van 3 of 4. 10 van de 17 patiënten (59%) met een Fong-score van 3 of 4 waren overleden op het einde van follow up. Dit is uiteraard op een zeer kleine patiëntengroep. Een aantal publicaties bespreken het gebruik van de FONG score in de context van neo-adjuvante behandeling en meestal wordt de risico score zoals berekend bij diagnose niet bruikbaar geacht (20,21). Een belangrijke opmerking hierbij is dat in deze retrospectieve analyses een zeer heterogene groep bekeken wordt, iets wat ook in onze reeks tot uiting komt. Op basis van de presentatie van de levermetastasen wordt een patient als upfront resecabel of initieel irresecabel ingeschat en de therapiekeuze wat betreft chemotherapie wordt al dan niet consequent volgens deze indeling gemaakt. Belangrijke studies over perioperatieve 17

behandeling toonden een voordeel op PFS voor FOLFOX en geen benefit van de toevoeging van cetuximab aan doublet chemotherapie in patiënten met upfront resecabele tumoren. (6,7) Zoals reeds aangehaald is er geen duidelijke definitie voor upfront resecabiliteit ook in deze aangehaalde studies is de definitie uiteenlopend - en staat de keuze van neoadjuvante behandeling (chemotherapie alleen of met een biological) dus open voor interpretatie. Risicofactoren die leiden tot beslissing tot upfront resecabititeit in de enge ( biologische ) zin van de betekenis zouden beter moeten kunnen worden gedefinieerd. Er is nood aan een betere stratificatie van grote groepen van patiënten met levermetastasen volgens dergelijke definitie om de risicofactoren op herval na chirurgie beter in kaart te kunnen brengen alsook een mogelijk voordeel of nadeel van de associatie van een biological aan te kunnen duiden en dus zo tot een definitie van upfront resecabiliteit te kunnen komen. 5 BESLUIT De behandelingsmodaliteiten voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom zijn de laatste jaren enorm uitgebreid met een betere overleving tot gevolg. Desondanks blijft de 5-jaarsoverleving laag. Indien kan worden overgegaan tot chirurgie loopt de 5-jaarsoverleving op tot 40-60% en na behandeling met chemotherapie komt zo n 25% van de patiënten hiervoor in aanmerking. Bij synchrone levermetastasen stelt zich de vraag naar behandelingssequentie, namelijk primary first, simultane resectie of liver first. Er bestaat geen voorkeur voor één bepaalde sequentie. In onze groep van patiënten behandeld volgens de liver first approach zien we een OS van 58,6 maanden en een PFS van 30,8 maanden, wat na nazicht van de bestaande literatuur een zeer goed resultaat is. REFERENTIELIJST 1. Adam et al. Colorectal cancer with synchronous liver metastases. BRITISH JOURNAL OF SURGERY 2007; 94: 129-131 2. Tzeng et al. Colorectal liver metastases. REVIEW J GASTROINTEST 2013; 17: 195-202 3. Alberts et al. Update on the optimal management of patients with colorectal liver metastases. Critical Review in ONCOLOGY/HEMATOLOGY2012; 84: 59-70. 4. Nordlinger et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations form an expert panel. ANNALS OF ONCOLOGY 2009; 985-992 18

5. Pawlik et al. Expanding Criteria for Resectability of Colorectal Liver Metastases. THE ONCOLOGIST 2008; 13: 51-64. 6. Nordlinger et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC trial): a randomised controlled trial. LANCET 2008; 371: 1007-1016 7. Primrose et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable liver metastasis. The New EPOC randomized controlled trial. LANCET ONCOL 2014; 15: 601 11 8. Van Cutsem et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. ANNALS OF ONCOLOGY Vol 25 S3, 1-9. 9. Nigri et al. Neoadjuvant chemotherapy for resectable colorectal liver metastases: what is the evidence? THE SURGEON. 2014. 10. Nordlinger et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983) : long-term results of a randomized controlled phase 3 trial. LANCET ONCOL 2013; 14: 1208-1215 11. Pawlik et al. Preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: Impact on hepatic histology and postoperative outcome. J GASTROINTEST SURGERY 2007; 11: 860-868 12. Adam et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival.ann Surg 2004 Oct;240(4):644-57 13. Tournigand et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reversed sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J CLIN ONCOL 2004; 22: 229-237 14. Wong et al. A multicenter study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. ANN ONCOL 2011; 22:2042-8 15. Gruenberger et al. Bevacizumab with m-folfox 6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: The OLIVIA multinational randomized phase II trial. ANN ONCOL 2014 16. Van Cutsem et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J CLIN ONCOL. 2011; 29: 2011 2019 17. Bokemeyer, C., Bondarenko, I., Hartmann, J.T. et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. ANN ONCOL. 2011; 22: 1535 1546 19

18. Folprecht et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. LANCET ONCOL. 2010 Jan;11(1):38-47 19. Fong et al. Clinical Score for Predicting Recurrence After Hepatic Resection for Metastatic Colorectal Cancer. ANNALS OF SURGERY 1999; 230, 309-321 20. Schreckenbach et al. The clinical relevance of the Fong and the Nordlinger scores in the era of effective neoadjuvant chemotherapy for colorectal liver metastases. Surg Today 2015 21. Ayez et al. Is the clinical risk score for patients with colorectal liver metastases still useable in the era of effective neoadjuvant chemotherapy? Ann Surg Oncol. 2011 Oct;18:2757-63 22. Lykoudis PM, O Reilly D, Nastos K, Fusai G. Systematic review of surgical management of synchronous colorectal liver metastases. BR J SURG. 2014;101:605 12 23. Mentha et al. Liver First Approach in the Treatment of Colorectal Cancer with Synchronous Liver Metastases. DIG SURG 2008; 25: 430-435. 24. Buchs et al. Rectal Outcomes After a Liver-First Treatment of Patients with Stage IV Rectal Cancer. ANN SURG ONCOL. 2015 Mar; 22(3) 25. De Jong et al. The liver first approach for synchronous colorectal liver metastasis: a 5-year single centre experience. HPB 2011; 13: 745-752. 26. Verhoef et al.2009. The Liver First Approach for patients with locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. DIS COLON RECTUM 2009.; 52(1) 23-30 27. A.E. van der Pool et al. Optimizing the outcome of surgery in patiens with rectal cancer and synchronous liver metastases. BRITISH JOURNAL OF SURGERY 2010; 97: 383-390 28. Ayez et al. Long-term results of the liver first approach in patients with locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. Dis Colon Rectum. 2013 Mar;56(3):281-7 29. Brouquet et al. Surgical Strategies for Synchronous Colorectal Liver Metastases in 156 Consecutive Patients: Classic, Combined or Reverse Strategy? AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS 2010; 210, 6. 934-939 30. Kanas et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and metaanalysis of prognostic factors. CLIN EPIDEMIOL. 2012;4:283-301 20