Hormonale therapie bij kanker Basiscursus oncologie M. Bontenbal, ErasmusMC Rotterdam
HORMONALE AFHANKELIJKHEID mamma ; endometrium ; prostaat en tumoren normaal carcinoom gereguleerde groei en apoptose proliferatief infiltratief metastasen belangrijkste sturende hormonen : oestrogenen progesteron idem dihydrotestosteron autonoom Depletie : involutie preventie regressie
HORMOONAFHANKELIJKHEID Vroeg folliculair luteaal
Geslachtshormonen en carcinogenese geslachtshormonen Normale ( stam ) cel Proliferatie afhankelijk van o.a. differentiatie Proliferatie ( kiemcel ) mutaties ( BRCA 1/2 etc. ) kankercel Additionele mutaties ( p53 ; Bcl-2 ; angiogenese etc. )
RISICOFACTOREN VOOR ONTSTAAN VAN HORMOONAFHANKELIJKE TUMOREN hogere leeftijd 1 e kind X MAMMA ENDO- METRIUM PROSTAAAT vroege menarche / late menopauze X X adipositas ( post ) X X HRT X X leeftijd X X X Dieet X Familie / erfelijk X X X
Geslachtshormonen PREVENTIE Tamoxifen halveert kans op contralateraal mammacarcinoom Eunuchen Late menarche Vroege menopauze Geen HST Anti hormoon therapie Adnexextirpatie ( BRCA 1 / 2 ) Tamoxifen preventie-trial NSABP 1998
ENDOCRIENE THERAPIE E R PgR ER autonoom Groeifactoren en receptoren celdeling
RECEPTORSTATUS EN STADIUM MAMMACARCINOOM DCIS / premaligne > 85 ER + ( % ) PgR + ( % ) Niet palpabel primair ca 85 76 Palpabel primair ca 69 64 Locaal uitgebreid 67 59 Eerste metastasen 69 47 Late metastasen 56 29 Wolf e.a. ; Boyd e.a. ; Tinnemans e.a.
triple negatief mammacarcinoom Triple negatief BRCA 1 mutatie anderen ER / PgR negatief 100 % 90 % 15 30 % HER 2 negatief 100 % 97 % 80 % EGFR 1 positief 57 % 67 % 21 % P 53 mutatie 82 % 66 % 35 % Inactivatie BRCA 1? S. Cleator et al. 2007
ENDOCRIENE THERAPIE VERHINDEREN ACTIVERING RECEPTOR : E R PgR ER Depletie hormonen Anti hormonen autonoom geen groeifactoren Groeifactoren en receptoren o.a. HER - 2 Geen celdeling celdeling
Onttrekking hormonen Patiente : 64 jaar uitgebreide long en skelet meta s mammacarcinoom rechts regressie van afwijkingen na stop premarin - plus
Depletie hormonen bij premenopauzale vrouwen en bij mannen LH - RH hypofyse LH / FSH LH RH analogen ( Gosereline ; busereline ; leuproreline ) eierstok testis OESTROGENEN PROGESTERON testosteron tumor Ovariectomie orchidectomie
Patiente 35 jaar ; premenopauzaal 3 jaren na behandeling van hormoongevoelige borstkanker uitzaaiingen in linker schouder Na verwijdering van eierstokken zeer langdurige remissie
ANTI oestrogenen / androgenen E ER groei E = estrogen T = tamoxifen T TR geen groei
Therapie aromataseremmer Patiente 72 jaar Uitzaaiingen van hormoongevoelige borstkanker Eerdere respons op tamoxifen Tumorafname door behandeling met aromataseremmer
Aanbevolen volgorde van hormonale manipulatie bij het gemetastaseerd mammacarcinoom postmenopauzale patiënten Hormonale lijn Behandeling of medicament 1 AI, steroidaal, niet steroidaal 2 Anti-oestrogenen 3 AI, steroidaal, niet steroidaal 4 Progestativa 5 Fulvestrant
Aanbevolen volgorde van hormonale manipulatie bij het gemetastaseerd mammacarcinoom premenopauzale patiënten Hormonale lijn Behandeling of medicament 1 Inductie post-menopauzale status + Anti-oestrogenen 2 en verder, als postmenopauzaal
Effect van hormonale therapie bij het gemetastaseerd hormoongevoelig (ER+) mammacarcinoom Hormoontherapie Respons Duur van de respons Lijn kans (%) (maanden) 1e 50-80 14 2e 25-40 8 3e 10-20 6
Effect van hormonale therapie bij het gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom Hormoontherapie Respons Duur van de respons Lijn kans (%) (maanden) 1e 80-90 18-24 2e 20-60???
Effect van hormonale therapie bij het gemetastaseerd hormoongevoelig endometriumcarcinoom Hormoontherapie Respons Duur van de respons Lijn kans (%) (maanden) 1e 10-20 4 2 e??
Bijwerkingen endocriene therapie Depletie geslachtshorm. en : Onvruchtbaar, skelet, opvliegers, libido AI : skelet, spierpijn Tam : ook agonistische kenmerken: flare up endometriumca Progestativa: enige corticosteroide effecten Adaptatie / resistentie
Adjuvante systemische therapie Chemotherapie en/of hormonale therapie gegeven (vóór of) aansluitend aan de primaire locale behandeling van kanker met het oogmerk nog niet detecteerbare (occulte) metastasen op afstand te doden
Welke patiënten komen in aanmerking voor adjuvante systemische therapie? Die patiënten die een verhoogde kans hebben op de aanwezigheid van niet te detecteren (occulte) metastasen
Prognostische factoren bij borstkanker Uitzaaiingen in oksellymfeklieren Grootte van de tumor Differentiatiegraad van de tumor Leeftijd > 35 of < 35 jaar (ER-status/Overexpressie van de HER2-neu receptor) Nieuwe weefselkenmerken van de tumor (UPA / PAI-1, P53)
Prognose mammacarcinoom naar 10-jaars overleving klierstatus N+: 20-70% N0: > 70%
Meta-analyse van het effect van adjuvante therapie bij het mammacarcinoom Lancet 2005; 365: 1687 Ovariële ablatie - 21 trials - 11.313 vrouwen Tamoxifen (5 jr/langer vs korter) - 27 trials - 15.017, 32.047 vrouwen Chemotherapie - 60 trials - 28.764 vrouwen
Effectiviteit van 5 jr tamoxifen op de 15-jrs BC mortaliteit in relatie tot leeftijd en onderliggend risico (ER+) Proportionele reductie BC mortaliteit HR Reductie 15-jr BC mort. onder behandeling (risico [%] en absolute winst) vs. risico zonder behandeling (M) M=12.5 (bv laag risico N0) M=25 (bv N0) M=50 (bv N+) Adjuvante behandeling en leeftijd Risico Winst Risico Winst Risico Winst Tamoxifen (alle lft.) 0.69 31% 8.8 3.7 18.0 7.0 38.0 12.0
Adjuvante endocriene therapie mammacarcinoom R + ; > 50 jr control EBCTG 2005 ; ATAC 2005
Adjuvant! Online
Adjuvant! Online
Aanbevelingen adjuvante endocriene therapie bij mammacarcinoom Postmenopauzaal Tam AI 5 jr AI 5 jr Premenopauzaal Uitschakelen ova functie 5 jr Tam. 5 jr Combi
Duur adjuvante endocriene therapie Postmenopauze extra winst door verlenging (na 5 jr tam) met AI gedurende? jr Premenopauze Levenslange ovariele ablatie nodig? * Shaw GL et al, 2007 ; EORTC 2006
Micro array en prognose mammacarcinoom Prognose N hele groep : 30 % kans op recidief Van t Veer e.a. 2005
Adjuvante systemische hormonale therapie Tumorsoort Effectiviteit Mammacarcinoom Prostaatcarcinoom Endometriumcarcinoom Bewezen Bij ct3 tumor???
Andere ( anti - ) hormonen Glucocorticoïd - receptoren : Lymfomen Andere tumoren TSH receptoren op schildklierca Somatostatine - receptoren : B.v. carcinoïd ; andere neuro endocriene tumoren
The thyroid produces the hormones (T4, T3) using iodine These hormones play a critical role in cell differentiation during development and help to maintain thermogenic and metabolic homeostasis in the adult. Thyroid hormones act through nuclear hormone receptors to modulate gene expression.
Gedifferentieerd schildkliercarcinoom 10-jaars overleving Papillair 85-95% Folliculair 50-70% Medullair 70-80%
Behandeling goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom Totale thyreoidectomie evt met halsklierdissectie
T3 TSH T4
Behandeling schildkliercarcinoom met 131 I Totale thyreoidectomie (4 weken geen T4) Hals Uptakescan ( 123 I) Uptake < 10% > 10% Overweeg re-operatie Ablatie 131 I Ablatie 131 I