12 Perez CA, Pajak T, Emami B, Hornback NB, Tupchong L, Rubin P. Randomized phase III study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group. Am J Clin Oncol 1991;14:133-41. 13 Zee J van der, Holt B van der, Rietveld PJM, Hell PA, Wijnmaalen AJ, Putten WLJ van, et al. Reirradiation combined with hyperthermia in recurrent breast cancer results in worthwile local palliation. Br J Cancer [ter perse]. 14 Valdagni R, Amichetti M, Pani G. Radical radiation alone versus radical radiation plus microwave hyperthermia for N3 (TNM-UICC) neck nodes: a prospective randomized clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:13-24. 15 Valdagni R, Amichetti M. Report of long-term follow-up in a randomized trial comparing radiation therapy and radiation therapy plus hyperthermia to metastatic lymph nodes in stage IV head and neck patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28:163-9. 16 Overgaard J, González González D, Hulshof MCCM, Arcangeli G, Dahl O, Mella O, et al. Randomised trial of hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant melanoma. European Society for Hyperthermic Oncology. Lancet 1995;345:540-3. 17 Vernon CC, Hand JW, Field SB, Mackin D, Whaley JB, Zee J van der, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:731-44. 18 Zee J van der, González González D, Rhoon GC van, Dijk JDP van, Putten WLJ van, Hart AAM, et al. Results of additional hyperthermia in inoperable pelvic tumours. In: Franconi C, Arcangeli G, Cavaliere R, editors. Hyperthermic oncology 1996. Rome: Tor Vergata Post Graduate School of Medical Physics, 1996:215-7. 19 Sneed PK, Stauffer PR, Diederich CJ, McDermott MW, Lamborn KR, Weaver KA, et al. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomised trial of brachytherapy boost + hyperthermia for glioblastoma multiforme [abstract]. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36:159. 20 Mededeling Ziekenfondsraad. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:1563. 21 Zee J van der, González González D, Rhoon GC van, Dijk JDP van, Putten WLJ van, Hart AAM, et al. Hyperthermie standaardbehandeling bij het cervixcarcinoom. Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie en Gynaecologie 1997B;110:232-3. Aanvaard op 9 december 1997 Capita selecta Reïrradiatie met hyperthermie bij patiënten met een recidiefmammacarcinoom j.van der zee, g.c.van rhoon, a.j.wijnmaalen, p.c.m.koper en w.l.j.van putten Een progressief locoregionaal recidief van een mammacarcinoom kan ernstig lijden veroorzaken, zonder op korte termijn levensbedreigend te zijn. Symptomen als ulceratie, bloeding en pijn worden gezien bij 62% van de patiënten verwezen voor radiotherapie. 1 De overleving van patiënten met een recidiefmammacarcinoom blijkt onafhankelijk van lokale behandeling; bij het merendeel van de patiënten wordt na een mediane follow-uptijd van 12 tot 30 maanden metastasering op afstand vastgesteld. Desalniettemin overleeft 21-50% van de patiënten 5 jaar of langer nadat bij hen een lokaal recidief is vastgesteld. 2-6 Lokale behandeling is daarom bij een aantal patiënten geïndiceerd als palliatieve maatregel. Wanneer chirurgie niet mogelijk is, komt radiotherapie in aanmerking. Wanneer het recidief ontstaat in vroeger bestraald gebied, zijn de mogelijkheden van opnieuw radiotherapeutisch ingrijpen echter beperkt. Van reïrradiatie alleen wordt een beperkt effect verwacht om twee redenen: de dosis die nog gegeven kan worden in verband met de tolerantie van de normale weefsels is te beperkt; 1 7-9 binnen eerder bestraald gebied is meer hypoxie aanwezig, wat cellen radioresistent maakt. 9 In de Daniel den Hoed Kliniek worden sinds 1979 dergelijke patiënten daarom behandeld met een Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Daniel den Hoed Kliniek, Groene Hilledijk 301, 3075 EA Rotterdam. Afd. Radiotherapie, sectie Hyperthermie: mw.dr.j.van der Zee, arts; dr.g.c.van Rhoon, fysicus. Afd. Radiotherapie: A.J.Wijnmaalen en P.C.M.Koper, radiotherapeuten. Afd. Statistiek: drs.w.l.j.van Putten, statisticus. Correspondentieadres: mw.dr.j.van der Zee. Zie ook de artikelen op bl. 76 en 85. samenvatting In de Daniel den Hoed Kliniek in Rotterdam worden patiënten met een recidief van mammacarcinoom in eerder bestraald gebied behandeld met hyperthermie als aanvulling op reïrradiatie. Bij deze behandeling zijn van belang: de keuze van een effectief en draaglijk reïrradiatieschema en de bevinding dat hyperthermie aan het totale weefselvolume met risico op een tumorrecidief dient te worden gegeven; de kennis met betrekking tot welk tumorvolume met de beschikbare hyperthermietechnieken effectief behandeld kan worden en het vaststellen van de waarde van aanvullende hyperthermiebehandeling in gerandomiseerd onderzoek. Met het bestralingsschema van 8 4 Gy en de momenteel beschikbare hyperthermieapparatuur komt bij 76% van de patiënten de lokale tumorziekte onder controle voor de duur van mediaan 32 maanden. De kans op lokale controle blijkt afhankelijk van de tumorafmetingen. De behandeling wordt goed getolereerd en gaat gepaard met acceptabele toxiciteit. Bij patiënten met een recidiefmammacarcinoom in eerder bestraald gebied is de combinatiebehandeling van reïrradiatie met hyperthermie zeer effectief, weinig belastend en weinig toxisch. combinatie van reïrradiatie en hyperthermie. Binnen Nederland wordt deze combinatiebehandeling eveneens toegepast in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam en het Dr. Bernard Verbeeten Instituut in Tilburg. 80 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 9 januari;143(2)
geschiedenis Bij patiënten met een recidief van mammacarcinoom in vroeger bestraald gebied wordt hyperthermiebehandeling gegeven als aanvulling op de nog mogelijke radiotherapie met beperkte dosis. Aanvankelijk was niet bekend welke reïrradiatiedosis getolereerd zou worden. Men begon met zeer lage doseringen en variabele fractioneringsschema s. Van hyperthermie was bekend dat bij toediening vaker dan twee keer per week de behandeling minder effectief kan worden doordat het tumorweefsel thermotolerantie ontwikkelt. 10 Om elke fractie radiotherapie door hyperthermie te versterken, werd al vrij snel gekozen voor een schema waarbij ook de radiotherapie twee keer per week wordt gegeven met een fractiegrootte van 4 Gy. Met dit schema is de wekelijkse dosis in biologisch opzicht ongeveer equivalent aan de standaardfractionering van 5 maal per week 2 Gy. 11 Voor de toepassing van hyperthermie is de technische ontwikkeling van belang. In 1979 bestond geen commercieel verkrijgbare apparatuur. Binnen de Daniel den Hoed Kliniek werd de klinische toepassing begonnen met de apparatuur die voor fysiotherapie beschikbaar was. Op basis van de ervaringen hiermee werden betere applicatoren ontwikkeld. Sinds 1986 wordt voor oppervlakkige hyperthermie gebruikgemaakt van een 433- MHz-systeem met multipele applicatoren en generatoren, waarbij de temperatuur van de huid gecontroleerd wordt door een geperfundeerde bolus, een plastic zak waarin water met een instelbare temperatuur circuleert (figuur 1). Hiermee is verwarming van een lichaamsoppervlak van maximaal 500 cm 2 tot een diepte van ongeveer 4 cm goed gereguleerd mogelijk. 12 Vóór 1986 werd vooral 2450 MHz gebruikt, waarvan de penetratiediepte beperkt is tot ongeveer 2 cm. De huidtemperaturen werden bij het 2450-MHz-systeem gecontroleerd door lucht onder de applicatoren te laten stromen. eerste ervaringen met de combinatiebehandeling In 1988 werden de eerste resultaten van de gecombineerde behandeling bij 97 patiënten met een recidief van mammacarcinoom in eerder bestraald gebied gepubliceerd. 13 De bevindingen waren: een zinvolle palliatie wordt verkregen als de behandeling resulteert in een complete respons (CR; het volledig verdwijnen van de tumor, tenminste tweemaal geobserveerd met een tijdsinterval van 4 weken); de kans op CR neemt toe met hogere radiotherapiedoses; de kans op CR neemt af bij toename van de tumorafmetingen; de toxiciteit van de behandeling is acceptabel, ook bij het schema van 8 4 Gy in 4 weken. betere resultaten met het standaardschema dankzij verbetering van techniek Bij een recentere analyse van de resultaten met het 8 4- Gy-reïrradiatieschema in combinatie met hyperthermie werd een hoger percentage CR gevonden dan in de analyse van 1988. 14 De totale groep van 134 patiënten voor figuur 1. Oppervlakkige hyperthermiebehandeling van een patiënte met borstkanker door middel van een 433-MHz-systeem met multipele applicatoren en generatoren. Bij deze patiënte werden eerst thermometrieprobes subcutaan en op de huid geplaatst. Op de huid ligt een gaascompres, waarop de geperfundeerde waterbolus komt te liggen (de bolus is een plastic zak waarin water met een instelbare temperatuur circuleert). De microgolfapplicatoren worden bovenop de waterbolus geplaatst. wie dit standaardschema was gepland, werd geëvalueerd met als doel prognostische factoren te identificeren. Onder hen waren 119 patiënten met een inoperabel recidief en 15 met een microscopisch irradicaal geëxcideerd recidief. Van 38% van de patiënten was bekend dat er metastasen op afstand waren en 70% van de patiënten was eerder behandeld met chemotherapie en (of) hormonale therapie. Bij 80% van de patiënten werd bestraald met elektronen (7-13 MeV), bij de overigen met fotonen (4-6 MV) of een combinatie van beide. De energie werd gekozen op basis van de dikte (in de stralenrichting) van het te bestralen volume, zodanig dat het gehele doelvolume tenminste 90% van de voorgeschreven dosis ontving. Er werden marges gekozen van tenminste 2 cm rondom het (oorspronkelijke) tumorvolume. De mediane overleving van de totale patiëntengroep bedroeg 21 maanden. 14 Bij 84/119 (71%) patiënten met een macroscopische tumor werd een CR vastgesteld. De 15 patiënten die behandeld werden voor een microscopische tumorrest na resectie werden met de 84 patiënten bij wie een CR bereikt werd, betrokken in de analyse naar de duur waarin de ziekte lokaal onder controle bleef. De actuarieel berekende mediane duur van lokale controle, gecorrigeerd voor overlijden tijdens de periode van lokale controle, was 32 maanden. Bij 36 patiënten ontstond een nieuw recidief binnen het gecombineerd behandelde gebied na mediaan 11 maanden (uitersten: 2 maanden-5 jaar). Van de patiënten overleden 36 na mediaan 15 maanden (de meesten hadden tumorprogressie elders in het lichaam) zonder opnieuw een recidief in het gecombineerd behandelde gebied; 27 patiënten waren in leven met lokale controle na een follow-upperiode van mediaan 31 maanden (5-76). Ned Tijdschr Geneeskd 1999 9 januari;143(2) 81
De kans dat de ziekte lokaal onder controle blijft, blijkt ook in deze evaluatie sterk afhankelijk van de tumordiameter ( 3 cm versus > 3 cm). 14 Daarnaast werd vastgesteld dat de voor hyperthermie toegepaste techniek van belang was voor zowel de bereikte lokale controle als de toxiciteit van de behandeling (tabel en figuur 2). Voor beide technieken was het verschil in de kans op CR bij kleine en die bij grotere tumoren significant (p = 0,017 voor de 433-MHz- en p = 0,003 voor de 2450-MHztechniek). Het verschil in kans op CR tussen de twee technieken was significant voor de grotere tumoren (p = 0,024). Voor geen van de andere onderzochte variabelen in voorgeschiedenis, patiënt- of tumorkarakteristieken kon een relatie met het behandelingsresultaat vastgesteld worden. belang van behandeling van het gehele weefselvolume at risk voor recidief In eerste instantie werd hyperthermie alleen gericht op de macroscopische tumor. Dit beleid werd veranderd in 1987, nadat bij enkele patiënten een hernieuwd recidief ontstaan was binnen het reïrradiatieveld, maar buiten het met hyperthermie behandelde gebied. 15 Sindsdien worden bij de hyperthermiebehandeling de applicatoren zo gekozen dat het reïrradiatieveld ruim bedekt wordt. Van de 15 patiënten met een microscopisch niet-radicaal gereseceerde tumor die met 8 4-Gy-radiotherapie plus hyperthermie behandeld werden, werd bij 3 hyperthermie opgewekt met de 2450-MHz-techniek. Bij alle 3 patiënten ontstond een hernieuwd recidief, na 10-12 maanden. Bij de 12 patiënten die met de 433-MHz-techniek behandeld werden, ontstond slechts bij 2 een recidief; 3 patiënten overleden terwijl de tumorziekte lokaal onder controle was na 4-16 maanden en 7 patiënten waren mediaan 42 maanden (uitersten: 16-70) na behandeling nog in leven bij lokale tumorcontrole. Effecten van behandeling met reïrradiatie plus hyperthermie bij patiënten met een recidiefmammacarcinoom in eerder bestraald gebied, uitgesplitst naar techniek waarmee de hyperthermie wordt opgewekt (weergegeven zijn percentages) resultaat techniek 433 MHz 2450 MHz* (n = 107) (n = 27) complete respons 74 58 maximale tumordiameter 3 cm 87 91 maximale tumordiameter > 3 cm 65 31 lokale controle 76 63 brandwonden geen of 1e graads 71 33 2e graads 19 56 3e graads 7 11 subcutaan 3 0 erytheem geen/mild 65 59 matig/ernstig 35 41 epidermolyse 12 7 *De 2450-MHz-techniek werd vóór 1986 toegepast. Afwezigheid van macroscopische tumor. Afwezigheid van macroscopische en microscopische tumorziekte. lokaal ziektevrij (in %) a lokaal ziektevrij (in %) b 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 maanden 100 80 60 40 20 0-30 mm > 30 mm 433 MHz 2450 MHz 0 0 12 24 36 maanden figuur 2. Effect van behandeling met reïrradiatie plus hyperthermie bij 134 patiënten met een recidiefmammacarcinoom in eerder bestraald gebied, uitgedrukt als percentage patiënten bij wie de ziekte lokaal onder controle bleef: (a) vergelijking van patiënten naar de diameter van het recidief bij het begin van de behandeling (0-30 mm versus > 30 mm); (b) vergelijking van de 433-MHz-techniek met de techniek die vóór 1986 werd toegepast (2450 MHz) waarvan de penetratiediepte beperkter was. Deze bevindingen suggereren dat het reïrradiatieschema van 8 4 Gy zonder, of met inadequate, hyperthermiebehandeling onvoldoende is om microscopische ziekte te elimineren. Voor een hoge kans op lokale controle worden overigens voor de electieve situatie al hogere doses aanbevolen: ongeveer 50 Gy in fracties van 2 Gy. 1 8 resultaten van gerandomiseerd onderzoek Het gunstige effect van aanvullende hyperthermie is inmiddels bevestigd in gerandomiseerd onderzoek. In 1981 startte de Noord-Amerikaanse Radiation Therapy Oncology Group het eerste gerandomiseerde onderzoek naar hyperthermie als ondersteuning van irradiatie met 8 4 Gy, onder anderen bij patiënten met een recidiefmammacarcinoom. Hierbij werden 915-MHz-technieken toegepast. De resultaten stelden teleur: er werd geen verschil gezien in de kans op CR tussen beide onderzoeksarmen bij analyse van de totale groep in het 82 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 9 januari;143(2)
onderzoek opgenomen patiënten. 16 Bij analyse van de subgroep patiënten met een recidiefmammacarcinoom bleek de kans op CR voor tumoren met een diameter > 3 cm niet beïnvloed te zijn door de aanvullende hyperthermiebehandeling. Bij tumoren < 3 cm bleek de kans op CR na gecombineerde behandeling (62%) wél hoger dan na radiotherapie alleen (40%). De verklaring voor deze resultaten is dat met de in de onderzoeksperiode beschikbare apparatuur geen adequate hyperthermiedosis in grotere tumoren toegediend kon worden. 17 In de periode 1988-1993 werd in Europees verband het effect van toevoeging van hyperthermie aan reïrradiatie met 8 4 Gy onderzocht bij in totaal 56 patiënten met borstkanker. In dit onderzoek werd bij de meeste patiënten een 433-MHz-techniek gebruikt. De kans op een CR was na radiotherapie alleen 38% en na gecombineerde behandeling 78%. Dit verschil was significant en bleek duurzaam. 18 andere mogelijkheden voor behandeling van een recidiefmammacarcinoom in eerder bestraald gebied De ervaring is dat systemische behandeling van een recidief in eerder bestraald gebied vaak niet leidt tot CR. De oorzaak hiervoor is waarschijnlijk dat de eerdere radiotherapie tot een slechtere doorbloeding heeft geleid, hetgeen verhindert dat de geneesmiddelen de tumorcel bereiken. 9 Bij de indicatie voor een lokale behandeling zijn er enkele andere mogelijkheden. Voor een aantal patiënten is chirurgische behandeling door middel van een thoraxwandresectie mogelijk. Faneyte et al. rapporteren vanuit het Antoni van Leeuwenhoek Huis over de resultaten bij 44 vrouwen die in een periode van 16 jaar met thoraxwandresectie behandeld zijn. 19 Een relatieve contra-indicatie voor deze ingreep is het bestaan van een multifocaal recidief. Als de resectie radicaal uitgevoerd kan worden, is de kans dat de tumorziekte lokaal onder controle komt groot: bij slechts 6 van de 30 met curatieve intentie behandelde patiënten trad een lokaal recidief op. De mogelijkheden om fotodynamische therapie toe te passen, zijn beperkt door de penetratiediepte van het licht dat wordt gebruikt om de sensitizer te activeren. In een fase-i-onderzoek bij 20 behandelde patiënten met een geschatte tumoruitbreiding in de diepte van maximaal 1 cm was de kans op CR 20% en deze respons duurde mediaan 7 maanden. 20 Als lokale behandeling wordt ook wel een oplossing van miltefosine toegepast bij recidief van mammacarcinoom. Het effect hiervan lijkt beperkt: bij 16 met miltefosine behandelde vrouwen was de kans op partiële respons 44%; er werd geen CR gezien. 21 De duur van de partiële respons was 8 maanden bij een behandelingsduur van 9 maanden. nieuwe ontwikkelingen De laatste jaren zijn de 433-MHz-applicatoren door middel van diverse technische aanpassingen verbeterd. Modelberekeningen en fantoomonderzoek hebben laten zien dat hiermee de effectieve veldgrootte (de afmetingen van het gebied waarbinnen op een diepte van 1 cm tenminste 50% van de maximale energie toegediend wordt) toeneemt van 32 naar 91% van het oppervlak van de stralingsopening. 12 Op dit moment is nog niet duidelijk of hiermee ook de klinische resultaten verder zullen verbeteren. beschouwing en conclusies Het ontstaan van een lokaal recidief van een mammacarcinoom leidt tot een belangrijke vermindering van de kwaliteit van leven. Behalve de lichamelijke klachten die zich kunnen voordoen, betekent het zien van een (progressief groeiende) tumor aan het oppervlak van het lichaam een aanzienlijke psychische belasting. Onderzoek heeft aangetoond dat de kwaliteit van leven gunstig beïnvloed wordt door het bereiken van lokale controle van de tumorziekte. 22 Aangezien deze patiënten een levensverwachting van maanden tot jaren kunnen hebben, is een effectieve behandeling van een dergelijk recidiefmammacarcinoom een welkome aanvulling op het therapeutisch arsenaal. De resultaten die wij momenteel met de combinatie van reïrradiatie en hyperthermie bereiken, laten zien dat deze behandeling effectief is. Bij 76% van alle patiënten bij wie de behandeling ingesteld werd, werd lokale controle bereikt voor een mediane duur van 32 maanden. Van de 134 behandelde patiënten waren 63 patiënten tot hun overlijden (na mediaan 15 maanden; de doodsoorzaak was meestal gegeneraliseerde tumorziekte) of tot het laatste contact (na mediaan 31 maanden) lokaal vrij van tumorziekte. In ons onderzoek bleek de kans op lokale controle ook sterk afhankelijk te zijn van de hyperthermietechniek. 14 Voor kleinere tumoren is de kans op CR ongeveer 90%. Voor de grotere tumoren stijgt het CR-percentage van 31 bij 2450 MHz naar 65 bij 433 MHz. Bij vergelijkbare patiëntengroepen werd met hetzelfde schema van reïrradiatie, maar zonder hyperthermie, bij 16 18 28 tot 38% van de patiënten een CR bereikt. De behandeling geeft in het algemeen geen ernstige bijwerkingen. Ook de voor thermometrie geplaatste katheters leiden bij de meeste patiënten niet tot klachten. 23 De aan radiotherapie toe te schrijven toxiciteit is beperkt en acceptabel, en lijkt niet beïnvloed te worden door de toevoeging van hyperthermie. In de gerandomiseerde onderzoeken was geen toename van radiatietoxiciteit aantoonbaar. Het hoge percentage brandwonden is verklaarbaar door de voorgeschiedenis van deze patiënten: als gevolg van een na voorafgaande chirurgie gestoorde sensibiliteit kunnen zij namelijk vaak niet aangeven dat de temperatuur binnen het behandelde gebied te hoog is; wanneer op een dergelijke locatie geen thermometer geplaatst is, heeft de behandelaar dus geen controle over de bereikte temperatuur. Een gevolg van deze gestoorde sensibiliteit is echter dat een ontstane brandwond geen pijnklachten geeft. Bij 3 patiënten leidde een brandwond tot ulceratie. Met de combinatie van reïrradiatie (met 8 4 Gy in 4 weken) en hyperthermie wordt een zinvolle en langdurige lokale palliatie bereikt bij het merendeel van pa- Ned Tijdschr Geneeskd 1999 9 januari;143(2) 83
tiënten met een recidiefmammacarcinoom in eerder bestraald gebied. De behandeling wordt in het algemeen goed verdragen en de bijwerkingen zijn acceptabel. Binnen een aantal Nederlandse centra wordt de combinatiebehandeling nu standaard toegepast bij patiënten met een inoperabel recidief of microscopisch irradicaal gereseceerd recidief bij wie onvoldoende effect van systemische behandeling op de lokale tumorgroei gezien wordt of bij wie systemische behandeling niet geïndiceerd geacht wordt omdat er geen (symptomatische) ziekte elders is. De toepassing van aanvullende hyperthermie is vooralsnog beperkt tot tumoren die niet dieper dan 4 cm vanaf het lichaamsoppervlak gelegen zijn. Bij patiënten in een slechte algemene conditie en (of) met een levensverwachting van minder dan 4 maanden of met een meer dan 4 cm diep gelegen tumor, is reïrradiatie zonder hyperthermie mogelijk een zinvolle optie. De beschreven resultaten werden mede bereikt door de kundigheid en de patiëntvriendelijke medewerking van mw.m.p. Broekmeyer-Reurink en mw.e.verloop-van t Hof, hyperthermielaboranten, en van J.Stakenborg, fysisch assistent. In dit onderzoek participeerden radiotherapeuten vanuit de Daniel den Hoed Kliniek, het Zeeuws Radiotherapeutisch Instituut te Vlissingen, het Westeinde Ziekenhuis in Den Haag, het Academisch Ziekenhuis Leiden en het Medisch Spectrum Twente te Enschede. Het klinisch onderzoek werd financieel ondersteund door de Nederlandse Kankerbestrijding/het Koningin Wilhelmina Fonds (projectnummers EUR 77-4, RRTI 83-4 en DDHK 93-603), de Maurits en Anna de Kock Stichting, de Nijbakker Morra Stichting, de Willem H.Kröger Stichting, de Stichting Bevordering Volkskracht en de Stichting Promesa. abstract Reirradiation with hyperthermia in patients with recurrence of breast cancer In the Daniel den Hoed Cancer Centre in Rotterdam, the Netherlands, patients with recurrent breast cancer within a previously irradiated area, are treated by application of hyperthermia in addition to reirradiation. In this development, the following issues are important: (a) the choice of an effective and tolerable reirradiation schedule; (b) the establishment of the limitations of the hyperthermia techniques available; (c) the finding that additional hyperthermia has to be applied to the total tissue volume at risk for tumour recurrence; (d) the assessment of the value of additional hyperthermia by a randomised study. With the reirradiation schedule of 8 4 Gy and the hyperthermia application technique at present available, local control is achieved in 76% of the patients for a median duration of 32 months. The probability of local control is related to tumour size. The treatment is tolerated well, with acceptable toxicity. In patients with recurrent breast cancer in a previously irradiated area, combined reirradiation and hyperthermia is very effective, well tolerated and little toxic. literatuur 1 Bedwinek JM, Fineberg B, Lee J, Ocwieza M. Analysis of failures following local treatment of isolated local-regional recurrence of breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981;7:581-5. 2 Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, Cady B, Harris JR. The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 1986;58:1214-8. 3 Bedwinek JM, Lee J, Fineberg B, Ocwieza M. Prognostic indicators in patients with isolated local-regional recurrence of breast cancer. Cancer 1981;47:2232-5. 4 Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, Garcia DM, Simpson JR, Fineberg B. Survival following locoregional recurrence of breast cancer: univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:285-91. 5 Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, Schultz DJ, Goodman RL. The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:299-310. 6 Stadler B, Kogelnik HD. Local control and outcome of patients irradiated for isolated chest wall recurrences of breast cancer. Radiother Oncol 1987;8:105-11. 7 Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, Garcia DM, Simpson JR, Fineberg B. Isolated local-regional recurrence of breast cancer following mastectomy: radiotherapeutic management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19:851-8. 8 Withers HR, Peters LJ, Taylor JMG. Dose-response relationship for radiation therapy of subclinical disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:353-9. 9 Okunieff P, Urano M, Kallinowski F, Vaupel P, Neuringer LJ. Tumors growing in irradiated tissue: oxygenation, metabolic state, and ph. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:667-73. 10 Nielsen OS, Overgaard J. Importance of preheating temperature and time for the induction of thermotolerance in a solid tumour in vivo. Br J Cancer 1982;46:894-903. 11 Fowler JF. Review: total doses in fractionated radiotherapy implications of new radiobiological data. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med 1984;46:103-20. 12 Rhoon GC van, Rietveld PJM, Zee J van der. A 433 MHz Lucite cone waveguide applicator for superficial hyperthermia. Int J Hyperthermia 1998;14:13-27. 13 Zee J van der, Treurniet-Donker AD, The SK, Helle PA, Seldenrath JJ, Meerwaldt JH, et al. Low dose reirradiation in combination with hyperthermia: a palliative treatment for patients with breast cancer recurring in previously irradiated areas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:1407-13. 14 Zee J van der, Holt B van der, Rietveld PJM, Helle PA, Wijnmaalen AJ, Putten WLJ van, et al. Reirradiation combined with hyperthermia in recurrent breast cancer results in a worthwhile local palliation. Br J Cancer [ter perse]. 15 Zee J van der, Rhoon GC van, Koper PCM, Berg AP van den. Clinical application and specific requirements of local hyperthermia for chest wall recurrences. Strahlenther Onkol 1992;168:653-4. 16 Perez CA, Gillespie B, Pajak T, Hornback NB, Emami B, Rubin P. Quality assurance problems in clinical hyperthermia and their impact on therapeutic outcome: a report by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;16:551-8. 17 Perez CA, Pajak T, Emami B, Hornback NB, Tupchong L, Rubin P. Randomized phase III study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group. Am J Clin Oncol 1991;14:133-41. 18 Vernon CC, Hand JW, Field SB, Machin D, Whaley JB, Zee J van der, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:731-44. 19 Faneyte IF, Rutgers EJTh, Zoetmulder FAN. Chest wall resection in the treatment of locally recurrent breast carcinoma: indications and outcome for 44 patients. Cancer 1997;80:886-91. 20 Sperduto PW, DeLaney TF, Thomas G, Smith P, Dachowski LJ, Russo A, et al. Photodynamic therapy for chest wall recurrence in breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21:441-6. 21 Clive S, Leonard RC. Miltefosine in recurrent cutaneous breast cancer [letter]. Lancet 1997;349:621-2. 22 Liu FF, Bezjak A, Levin W, Cooper B, Pintilie M, Sherar MD. Assessment of palliation in women with recurrent breast cancer [letter]. Int J Hyperthermia 1996;12:825-6. 23 Zee J van der, Rhoon GC van, Broekmeijer-Reurink MP, Reinhold HS. The use of implanted closed-tip catheters for the introduction of thermometry probes during local hyperthermia treatment series. Int J Hyperthermia 1987;3:337-45. Aanvaard op 11 juni 1998 84 Ned Tijdschr Geneeskd 1999 9 januari;143(2)