Het toevoegen van docetaxel bij primair gemetastaseerd hormoongevoelig

249 270 Het toevoegen van docetaxel bij primair gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom The addition of docetaxel to the treatment of metastatic hormone-sensitive prostate cancer dr. B. Mostert 1, prof. dr. R. de Wit 2 en dr. M.P.J.K. Lolkema 2 SAMENVATTING Docetaxel geeft bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom overlevingswinst, maar ondanks deze en nieuwere behandeling met onder andere cabazitaxel en de anti-androgenen blijft de overleving voor deze mannen teleurstellend. Het vroeger inzetten van docetaxel, in de hormoongevoelige en zelfs de niet-gemetastaseerde setting, is onderzocht in drie gerandomiseerde fase 3-studies. In de twee grootste studies werd een indrukwekkende overlevingswinst van 10 tot 13,6 maanden gezien, de kleinere studie leverde een niet-significante trend in dezelfde richting op. Hiermee verdient docetaxel een plek in de standaardbehandeling van het nieuw gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom en dient te worden overwogen bij (kort) voorbehandelde gemetastaseerde en niet-gemetastaseerde ziekte. (NED TIJDSCHR ONCOL 2017;14:270-4) SUMMARY Docetaxel increases survival for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer patients, but the overall survival for these men is still disappointing, despite novel therapies such as cabazitaxel and anti-androgens. The earlier use of docetaxel, in the hormone sensitive and even the localized setting, has been described in three randomized phase 3 studies. The two largest studies showed an impressive survival benefit of 10 to 13.6 months, the smaller study showed a non-significant trend pointing to the same phenomenon. These data lead to the positioning of docetaxel as standard-of-care in newly diagnosed metastatic hormone sensitive prostate cancer. Docetaxel treatment should be carefully considered in briefly pretreated metastatic and localized disease. INLEIDING Prostaatcarcinoom heeft het imago een veelvoorkomende, maar relatief milde vorm van kanker te zijn. Toch is het de derde meest frequente oorzaak van sterfte aan kanker in ontwikkelde landen. Bij presentatie is meestal sprake van gelokaliseerde ziekte en wordt, indien er een behandelindicatie is, gestart met lokale behandeling zoals prostatectomie of radiotherapie, al dan niet aangevuld met hormonale therapie. De mediane duur tot het ontstaan van castratieresistente ziekte is 24-36 maanden. 1 Na het ontstaan van castratie 1 medisch oncoloog i.o., 2 medisch oncoloog, afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC Kanker Instituut. Correspondentie graag richten aan mw. dr. B. Mostert, medisch oncoloog i.o., afdeling Interne Oncologie, Erasmus MC Kanker Instituut, locatie Daniel den Hoed, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam, tel.: 010 704 13 38, e-mailadres: b.mostert@erasmusmc.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: chemotherapie, docetaxel, gemetastaseerd prostaatcarcinoom, hormoonsensitief Keywords: chemotherapy, docetaxel, hormone sensitive, metastastic prostate cancer

OVERZICHTSARTIKELEN THERAPIE ACTUEEL 248 271 resistente ziekte is docetaxel een goede behandelmogelijkheid die leidt tot een betere overleving. 2,3 Ook sinds het beschikbaar komen van docetaxel is de mediane overleving voor patiënten die zich presenteren met gemetastaseerde ziekte echter beperkt tot 42 maanden. 4 Mogelijk is de overleving van prostaatkankerpatiënten te verbeteren door een bewezen actieve therapie als docetaxel eerder in het ziektebeloop te geven, op het moment dat patiënten in betere conditie zijn en de ziektelast lager is. Daar komt bij dat in een subgroep van patiënten de ziekte slechts heel kort onder controle blijft door androgeendeprivatietherapie (ADT), mogelijk doordat hun tumoren voor hun groei primair onafhankelijk zijn van de androgeenreceptor. Deze patiënten vormen een subgroep die extra baat zou kunnen hebben bij een agressievere behandeling vanaf diagnose. Er zijn recentelijk drie gerandomiseerde fase 3-studies gepubliceerd die zich hebben gericht op de vraag of het toevoegen van docetaxel aan ADT bij het hormoongevoelig prostaatcarcinoom (HSPC) leidt tot een betere overleving. Hoewel de studies op details verschillen wat betreft de geïncludeerde patiëntenpopulatie, geven ze ons voldoende robuuste resultaten om docetaxel een plek te geven in de standaardzorg voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd HSPC. DOCETAXEL BIJ HET GEMETASTASEERD CASTRATIERESISTENT PROSTAATCARCI- NOOM (MCRPC) Docetaxel staat reeds ruim 10 jaar tot onze beschikking voor patiënten met mcrpc, gebaseerd op het bescheiden maar robuuste overlevingsvoordeel dat werd gezien in twee gelijktijdig gepubliceerde gerandomiseerde fase 3-onderzoeken. 2,3 In de TAX 327-studie was de overleving 2,9 maanden langer in de docetaxel + prednison-groep vergeleken met de mitoxantron + prednison-groep. 3 Daarbij moet worden aangetekend dat een derde van de patiënten in de mitoxantrongroep na progressie over ging op docetaxel. Ook in de Ameri kaanse studie was de overlevingswinst van docetaxel beperkt, 1,9 maanden, maar zowel in studies als in de dagelijkse praktijk vermindert docetaxel klachten en leidt het tot een betere kwaliteit van leven. 2 Dit gaf voldoende aanleiding om de toegevoegde waarde van docetaxel in een vroeger stadium van de ziekte te exploreren. De resultaten van de drie betreffende studies zullen wij hieronder bespreken. CHAARTED De CHAARTED-studie is een open-label gerandomiseerde fase 3-studie verricht bij 790 patiënten, allen met een WHO- performance status van 0 tot 2 en radiologisch bewezen gemetastaseerde ziekte. 5 Zevenhonderdnegentig patiënten werden gerandomiseerd tussen ADT of ADT + zes cycli docetaxel. In de analyse werd gestratificeerd naar hoog- of laagvolumeziekte, waarbij hoogvolumeziekte werd gedefinieerd als de aanwezigheid van viscerale metastasen òf vier of meer ossale metastasen waarvan één of meer buiten de wervelkolom en het bekken. De mediane overleving was 57,6 maanden in de ADT + docetaxel-groep versus 44 maanden in de ADT-groep (HR 0,61; 95%-BI 0,47-0,80; p<0,001). Een nog meer uitgesproken overlevingsvoordeel van 17 maanden werd gezien bij patiënten met hoogvolumeziekte, die 65% vormden van de geïncludeerde patiënten (mediane overleving 49 vs. 32 maanden; HR 0,60; 95%-BI 0,45-0,81; p<0,001). Bij de patiënten met laagvolumeziekte werd de mediane overleving nog niet bereikt, en deze subgroepanalyse volgt formeel nog, maar een laatste update op ESMO 2016 toonde dat de trend richting voordeel van docetaxel zoals in de originele publicatie werd gezien ondertussen is verdwenen (HR 1,04; p=0,86). Kwaliteit van leven nam tijdens behandeling met docetaxel initieel af, maar was na 12 maanden juist significant beter dan bij patiënten die alleen ADT kregen. STAMPEDE STAMPEDE is een gerandomiseerde fase 2/3-studie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde, lymfeklierpositieve of lymfekliernegatieve hoogrisicoprostaatkanker. De overkoepelende vraag van deze Britse studie is of de overleving van deze mannen verbetert wanneer behandeling wordt toegevoegd aan ADT. Deze vraag wordt onderzocht in een meerarmige, meerfasische opzet, waarin verschillende behandelingen worden vergeleken met de op dat moment geldende standaardbehandeling. De resultaten van het vergelijk tussen ADT versus ADT + zes cycli docetaxel zijn in 2016 gepubliceerd. 6 Er was geen leeftijdsgrens voor inclusie, wel moesten patiënten fit genoeg zijn voor chemotherapie en geen klinisch significante cardiovasculaire voorgeschiedenis hebben. Er werd vergeleken tussen 1.184 patiënten in de ADT-groep en 592 patiënten in de docetaxel-groep. Beide groepen bestonden overwegend uit patiënten met nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde ziekte (58% en 59%), 22% had nieuw gediagnosticeerde hoogrisico lymfekliernegatieve ziekte (gedefinieerd als twee van de volgende factoren: T3/4-stadium, Gleason 8-10 en PSA 40 ng/ml) en 15% had nieuw gediagnostiseerde lymfeklierpositieve ziekte. Er werd een overlevingsvoordeel van 10 maanden gezien voor de docetaxel-groep (mediane overleving 81 vs. 71 maanden; HR 0,78; p=0,006). In een vooraf gedefinieerde subgroepanalyse bij patiënten met gemetastaseerde ziekte was de mediane overleving 60 maanden in de docetaxel-groep versus 45 maanden in de ADT-groep (HR 0,76; p=0,005). Eenzelfde 7

272 subgroepanalyse kon nog niet worden gedaan voor de niet-gemetastaseerde patiënten vanwege immaturiteit van de gegevens. GETUG-AFU 15 De GETUG-studie was een kleinere, open-label, gerandomiseerde fase 3-studie verricht in Frankrijk en België, waarin uitsluitend patiënten met radiologisch bewezen gemetastaseerde ziekte en een Karnofsky-score van 70% of hoger werden geïncludeerd. 7 Er werd gerandomiseerd tussen ADT of ADT + maximaal negen cycli docetaxel. Bij de 385 gerandomiseerde patiënten was de mediane overleving 58,9 maanden in de ADT + docetaxel-groep versus 54,2 maanden in de ADT-groep (HR 1,01; 95%-BI 0,75-1,36; p=0,955). META-ANALYSE Recentelijk werd een systematische review en meta-analyse gepubliceerd van de tot nu toe gepubliceerde studies naar het effect op overleving van het toevoegen van docetaxel aan de standaardbehandeling bij HSPC. 8 Er waren overlevingsresultaten beschikbaar voor 2.992 van de 3.206 geïncludeerde patiënten (uit de drie bovenstaande studies) met gemetastaseerde ziekte. 5-7 In deze groep werd een hazard ratio van 0,77 (95%-BI 0,68-0,87; p<0,001) gevonden, wat zich bij een gemiddelde vierjaarsoverleving van 40% vertaalt in een 9% absoluut overlevingsvoordeel van docetaxel. Een meta-analyse van 2.121 van de 3.978 geïncludeerde patiënten (uit drie studies) met lokale ziekte leverde een niet-significante hazard ratio van 0,87 op (95%-BI 0,69-1,09; p=0,218), wat zich bij een gemiddelde vierjaarsoverleving van 80% vertaalt in een absoluut voordeel van docetaxel van 2%. 6,9,10 Er werd wel een effect op recidiefvrije overleving gezien (HR 0,70; 95%-BI 0,61-0,81; p<0,0001) en met het matuur worden van deze gegevens zal mogelijk een overlevingsvoordeel duidelijk worden. Er is in deze meta-analyse niet gekeken naar de invloed van het ziektevolume op het effect van docetaxel. Hierover kunnen dan ook geen aanvullende uitspraken worden gedaan. Samenvattend zijn er twee grote studies die een indrukwekkend overlevingsvoordeel laten zien en één kleinere studie die een trend in dezelfde richting laat zien zonder statistische significantie te bereiken. De vraag dringt zich op hoe deze resultaten te vertalen naar de dagelijkse praktijk. VOOR WIE? Welke patiënten komen in aanmerking voor deze vroege behandeling? De meerderheid van de patiënten in de drie besproken studies werd geïncludeerd op het moment van diagnose van synchroon gemetastaseerde ziekte. Voor deze patiëntencategorie zijn de resultaten zeer overtuigend. In de CHAARTED-studie werd gestratificeerd tussen hoogvolume- en laagvolumeziekte, waarbij de laagvolumegroep in de laatste, nog immature analyse geen significant voordeel had van de docetaxel. In de STAMPEDE-studie werd zowel hoog- als laagvolumeziekte behandeld, maar zijn we niet geïnformeerd over in hoeverre de gerapporteerde overlevingswinst wordt bepaald door de patiënten met hoogvolumeziekte. De winst van docetaxel staat duidelijk vast voor patiënten met hoogvolumeziekte, de winst voor patiënten met laagvolumeziekte is minder uitgekristalliseerd. In de STAMPEDE-studie zijn ook niet-gemetastaseerde patiënten behandeld met docetaxel, maar vanwege te korte follow-upduur kan hierop nog geen betrouwbare subgroepanalyse worden gedaan. Meta-analyse van deze en niet-gemetastaseerde patiënten uit twee andere studies leverde wel een sterke trend op wijzend op een gunstig effect van docetaxel in deze setting, maar langere follow-up is nodig voordat een harde aanbeveling voor de praktijk kan worden gedaan. 9,10 Ook voor de subgroep van patiënten die reeds eerder behandeling ondergingen zijn nog geen conclusies te trekken, aangezien deze patiënten een kleine minderheid vormden in de CHAARTED- en STAMPEDE-studies. Patiënten die vroeg refractionair zijn tijdens ADT zijn daarmee castratieresistent en verdienen behandeling met docetaxel. PREDNISON In de CHAARTED-studie werd docetaxel gegeven zonder prednison, in tegenstelling tot de STAMPEDE- en GE TUG-studies. De farmacokinetiek van docetaxel kan worden beïnvloed door steroïden, door inductie van het cytochroom CYP3A4. In de gemetastaseerde setting wordt docetaxel gegeven in combinatie met prednison, ter preventie van het capillary leak -syndroom. 11 Daarnaast lijkt sprake van enige antitumoractiviteit van prednison, met gunstige effecten op pijn en een PSA-respons van 16 tot 28%. 12-15 Er zijn slechts beperkte gegevens over de veiligheid en effectiviteit van het toevoegen van prednison aan docetaxel. Een retrospectieve Deense studie vergeleek 124 patiënten die alleen docetaxel kregen met 234 patiënten (uit een ander centrum) die docetaxel in combinatie met 10 mg prednison per dag kregen. 16 De patiënten die geen prednison kregen hadden vaker perifeer oedeem (32 vs. 15%; p<0,001) en vaker graad 3 niet-hematologische toxiciteit (56 vs. 43%; p=0,022). Daarnaast werden ze vaker opgenomen (53 vs. 41%; p=0,035), met name als gevolg van frequentere febriele neutropenie (25 vs. 10%; p=<0,001). Er werd geen effect op progressievrije of totale overleving gezien. Op basis van deze gegevens is geen definitief advies mogelijk omtrent het gebruik van prednison in deze setting. Op basis van een in

THERAPIE ACTUEEL 273 ons centrum lopende studie naar de farmacokinetiek van prednison en docetaxel kunnen we hier in de toekomst hopelijk een duidelijker uitspraak over doen. TOXICITEIT Begrijpelijkerwijs zijn er aarzelingen ten aanzien van de behandeling met docetaxel, die patiënten ondergaan op een moment dat zij vaak nog zonder klachten zijn, dan wel ook in eerste instantie goed reageren op de hormoontherapie. Er zijn enkele aanwijzingen dat de toxiciteit van docetaxel mogelijk meer uitgesproken is in de hormoongevoelige dan in de castratieresistente setting. Recentelijk werd een studie gepubliceerd die de toxiciteit van docetaxel in de dagelijkse praktijk in het Royal Marsden NHS Foundation Trust-instituut beschreef. 17 Met name graad 3/4-neutropenie (36,3%) en febriele neutropenie (18,2%) werden frequent gezien, overigens zonder dat dit leidde tot sterfte. Dit suggereert dat er sprake is van andere farmacokinetiek, een hypothese die wordt gesteund door de bevinding dat de klaring van docetaxel sterk (100%) verhoogd was in gecastreerde ten opzichte van niet-gecastreerde mannen. 18 Daartegenover staat dat de overlevingswinst van docetaxel in de hormoongevoelige setting belangrijk groter is dan in de gemetastaseerde setting (10-14 versus 3 maanden). Zorgvuldige selectie van patiënten die in aanmerking komen voor deze behandeling blijft dan ook noodzakelijk om de optimale balans tussen potentiële winst en toxiciteit te vinden. DOCETAXEL VS. ANTI-ANDROGEEN- RECEPTORBEHANDELING Concluderend hebben we de beschikking over robuuste gegevens uit drie gerandomiseerde fase 3-studies die de winst van docetaxel bij de nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde HSPC-patiënt onderschrijven. Recentelijk is in dezelfde patiëntengroep de effectiviteit van abirateron beschreven. 19,20 De overlevingswinst van abirateron in deze studies benaderde die van docetaxel, maar er is wel een belangrijke aantekening te maken bij de opzet van de LATITUDE-studie. Deze werd dubbelblind uitgevoerd, in tegenstelling tot het open-label design van beide docetaxel-studies. Als gevolg van het dubbelblinde ontwerp werd na progressie van ziekte zeer weinig abirateron gegeven (bij ongeveer 10% van de patiënten), omdat het voor de behandelend arts niet duidelijk was of patiënten al eerder abirateron hadden gehad. Dit terwijl abirateron een duidelijk overlevingsvoordeel geeft in de castratieresistente setting. De CHAARTED- en STAMPE DE-docetaxel-studies waren open-label, en dus werd vaker alsnog docetaxel gegeven (40%). Hiermee kunnen de CHAARTED- en STAMPEDE-studies werkelijk de vraag beantwoorden of docetaxel beter vroeg kan worden gegeven dan laat, terwijl een groter deel van de patiënten in de LATI TUDE-studie die gerandomiseerd werden naar de ADTgroep een actieve behandeling hebben gemist. Het voordeel van abirateron is de orale toediening en het vermijden van de typische chemotherapiegerelateerde toxiciteit. Het nadeel van abirateron is de duur van de behandeling; in de STAMPEDE-abirateron-studie werd abirateron in de gemetastaseerde setting gegeven tot progressie van ziekte (mediaan 33,2 maanden) en bij niet-gemetastaseerde ziekte tot twee jaar of progressie. In de LATITUDE-studie, waarin alleen patiënten met gemetastaseerde ziekte werden behandeld, werd abirateron tot progressie gegeven, wat resulteerde in een mediane behandelduur van 24 maanden. Naast de potentiële toxiciteit van abirateron gedurende mediaan twee jaar, dient al die tijd ook prednison te worden gebruikt in een dosis van eenmaal daags 5 mg. De behandeling met docetaxel daarentegen bestaat uit zes driewekelijkse kuren, met ook alleen tijdens die kuren gebruik van prednison, resulterend in een behandelduur van ruim vier maanden. De optimale sequentie van therapie is nog niet voldoende onderzocht om een harde conclusie te trekken, maar uit preklinische en klinische gegevens valt wel op te maken dat de effectiviteit van docetaxel na anti-ar-behandeling mogelijk verminderd is. 21-23 De keuze voor abirateron of docetaxel dient uiteraard op individuele basis in samenspraak met de patiënt te gebeuren, voornoemde bezwaren tegen abirateron in deze setting meenemend. De vraag of de combinatie van abirateron en docetaxel in de HSPC-setting meerwaarde heeft, zal moeten worden beantwoord door de uitkomsten van de PEACE1-studie, die binnen enkele jaren worden verwacht. CONCLUSIE Het vroeg inzetten van docetaxel levert een belangrijk overlevingsvoordeel op voor patiënten met gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom. Zowel patiënten met laagals hoogvolumeziekte komen in aanmerking, maar gezien de potentiële toxiciteit van docetaxel is zorgvuldige patiëntenselectie en afweging samen met de patiënt onmisbaar. De proportionele winst van docetaxel zal groter zijn bij patiënten met hoogvolumeziekte, en daarmee is er sprake van een glijdende schaal wat betreft de verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen. Er zijn sterke aanwijzingen voor vergelijkbare winst in de niet-gemetastaseerde setting, maar langere follow-up is nodig om een harde conclusie te trekken. REFERENTIES 1. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED, et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998;339(15):1036-42. 7

274 THERAPIE ACTUEEL AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK 1 Voor patiënten met synchroon gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom verdient docetaxel een plek als standaardbehandeling, waarbij rekening moet worden gehouden met het ziektevolume en de daarmee samenhangende te verwachten winst van docetaxel. 2 Er is nog onvoldoende bewijs om een harde aanbeveling te doen voor patiënten met gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom die reeds eerder werden behandeld met androgeendeprivatietherapie. 3 Voor patiënten met gelokaliseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom dienen de follow-upgegevens van de STAMPEDE- en CHAARTED-studies te worden afgewacht. 2. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1513-20. 3. Tannock IF, De Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12. 4. James ND, Spears MR, Clarke NW, et al. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the docetaxel era : data from 917 patients in the control arm of the STAMPEDE trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol 2015;67(6):1028-38. 5. Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2015;373(8):737-46. 6. James ND, Sydes MR, Clarke NW, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAM- PEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10024):1163-77. 7. Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(2):149-58. 8. Vale CL, Burdett S, Rydzewska LH, et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol 2016;17(2):243-56. 9. Fizazi K, Faivre L, Lesaunier F, et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer (GETUG 12): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16(7):787-94. 10. Sandler H, Hu, C, Rosenthal SA, et al. A phase III protocol of androgen suppression (AS) and 3DCRT/IMRT versus AS and 3DCRT/IMRT followed by chemotherapy (CT) with doxetaxel and prednisone for localized, high-risk prostate cancer (RTOG 0521). Proc Am Soc Clin Oncol 2015;33:(abstr LBA5022). 11. Semb KA, Aamdal S, Oian P. Capillary protein leak syndrome appears to explain fluid retention in cancer patients who receive docetaxel treatment. J Clin Oncol 1998;16(10):3426-32. 12. Fossa SD, Slee PH, Brausi M, et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol 2001;19(1):62-71. 13. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study. J Clin Oncol 1999;17(8):2506-13. 14. Saad F, Fizazi K, Jinga V, et al. Orteronel plus prednisone in patients with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (ELM-PC 4): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2015;16(3):338-48. 15. Tannock I, Gospodarowicz M, Meakin W, et al. Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response. J Clin Oncol 1989;7(5):590-7. 16. Kongsted P, Svane IM, Lindberg H, et al. Low-dose prednisolone in first-line docetaxel for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: is there a clinical benefit? Urol Oncol 2015;33(11):494e15-20. 17. Patrikidou A, Uccello M, Tree A, et al. Upfront docetaxel in the post-stam- PEDE world: lessons from an early evaluation of non-trial usage in hormone-sensitive prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2017;29(10):e174-5. 18. Franke RM, Carducci MA, Rudek MA, et al. Castration-dependent pharmacokinetics of docetaxel in patients with prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28(30):4562-7. 19. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med 2017;377(4):352-60. 20. James ND, De Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med 2017; 377(4):338-51. 21. Schweizer MT, Zhou XC, Wang H, et al. The influence of prior abiraterone treatment on the clinical activity of docetaxel in men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2014;66(4):646-52. 22. Van Soest RJ, De Morree ES, Kweldam CF, et al. Targeting the androgen receptor confers in vivo cross-resistance between enzalutamide and docetaxel, but not cabazitaxel, in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2015;67(6): 981-5. 23. Van Soest RJ, Van Royen ME, De Morree ES, et al. Cross-resistance between taxanes and new hormonal agents abiraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013;49(18):3821-30. ONTVANGEN 29 AUGUSTUS 2017, GEACCEPTEERD 27 SEPTEMBER 2017.