De Mindact studie Van laag naar hoog risico en terug Emiel Rutgers, chirurg Antoni van Leeuwenhoek
DISCLOSURES EMIEL RUTGERS Geen financiele belangen
- 10041-3-04 Primary analysis of the EORTC 10041/ BIG 3-04 MINDACT study: A prospective, randomized study evaluating the clinical utility of the 70-gene signature (MammaPrint ) combined with common clinical-pathological criteria for selection of patients for adjuvant chemotherapy in breast cancer with 0 to 3 positive nodes Martine Piccart, Emiel Rutgers, Laura van t Veer, Leen Slaets, Suzette Delaloge, Giuseppe Viale, Jean Yves Pierga, Peter Vuylsteke, Etienne Brain, Suzan Vrijaldenhoven, Peter Neijenhuis, Bruno Coudert, Tineke Smilde, Miguel Gil, Alastair Thompson, Isabel Rubio, Rodolfo Passalaqua, Erika Matos, Urlike Nitz, Mauro Delorenzi, Geraldine Thomas, Theodora Goulioti, Carolyn Straehle, Konstantinos Tryfonidis, Jan Bogaerts & Fatima Cardoso On behalf of TRANSBIG consortium and MINDACT investigators Presented at AACR, April 18, 2016 3
EERST EEN VRAAG Een echte patiente van 54 jaar met een screen detected mammaca. -Links, achteraf wel palpabel, z n 17-18 mm in LBQ -Core biopt: IDC Gr 2, ER +ve, PgR zwak, Her2 ve, -Echo oksel: een kliertje met verdikte cortex, maar cytologie is negatief -MST en SN. Histologie: IDC 18 mm, radicaal, IHC idem, Gr 2, Ki 67 15%, SN met macro meta 3 mm, 2e SN ve.
ADJUVANTE THERAPIE: WAT IS UW ADVIES? 1. 3e generatie ChT (6 x TAC of equivalent) > 7 jr anti estrogene Rx 2. Alleen 7 jaar anti estrogene Rx 3. Ik vraag een MammaPrint en adviseer op basis daarvan de patiente over wel/geen chemotherapie
ADJUVANTE SYSTEMISCHE THERAPIE WAT MOETEN/WILLEN WIJ EN DE PATIENTE WETEN? De prognose: is deze zo goed dat aanvullende therapie niet/nauwelijks aan levensverwachting toevoegt. Als niet, de predictie: welke therapie is het meest geschikt
PROGNOSE: HOE SCHATTEN WE DIE IN? - NABON RICHTLIJNEN - ADJUVANT!ONLINE - ST. GALLEN - PREDICT - KI-67 - MOLECULAIR GENETISCHE PROFIELEN: ONCOTYPE/MAMMAPRINT/ANDEREN
VOORBEELD PATIENTE MET PREDICT TOOL
VOORBEELD PATIENTE MET PREDICT TOOL
WEER EEN VRAAG Adjuvante chemotherapie vermindert de sterfte kans aan mammacarcinoom met ongeveer eenderde, en heeft een lange termijns risico op chemo gerelateered sterfte van 0,5 1%
WEER EEN VRAAG Wat vindt u een acceptabele absolute overlevings winst door aanvullende chemo? - 1% = 96-97% 10 jaars overleving - 2% = 93-94% - 3% = 90-92% - 5% = 85% - 10%= 70%
70-GENEN MAMMAPRINT even ons geheugen opfrissen
70-GENEN MAMMAPRINT My educated guess.
70-GENEN MAMMAPRINT Is niet zomaar een prognostische factor Is ontworpen om informatie te geven over de potentie van de borstkanker cellen afstandsmetastasen te veroorzaken op basis van cruciale genveranderingen
IMPROVED RISK ASSESSMENT OF EARLY BREAST CANCER THROUGH GENE EXPRESSION PROFILING L. Van t Veer R. Bernards 78 untreated N primary tumors 295 partially treated N / N + tumors 44 w/o relapse at 8 y follow-up 34 with a relapse within 5 y microarray Gene-expression profile 5000 genes 231 genes 70 genes Poor prognosis signature Van t Veer L., Nature 2002; 415 (31) : 530-536 Van de Vijver MJ, N Engl J Med 2002; 347 (24): 1999-2009
MammaPrint onderzoekt de 7 genomische wegen van een succesvol uitzaaiings proces. 1. Growth and proliferation 2. Angiogenesis 4. Intravasation 3. Local invasion 5. Survival in circulation Single Cell Death 7. Adaptation to microenvironment at secondary site 6. Extravasation Micrometastasis Dormant Proliferation Proliferation Dormant Death 16 McGee et al. EMBO Reports 2006
MINDACT TRIAL Is niet ontworpen om de prognostische waarde van MammaPrint te valideren Zal ons vertellen of chemotherapie terecht is onthouden aan patienten met een MP laag risico test die anders wel chemo gehad zouden hebben van een 5 jaars ziektevrije overleving van 95%met een strakke limiet van 92% als ondergrens.
MINDACT TRIAL UITGANGSAANNAME Bij het mammacarcinoom vertaalt een 5 jaars metastase vrije overleving zich in een percentueel zelfde 10 jaars overall survival Voorbeeld: een 5 jaars metastase vrije overleving van 92% komt overeen met een 10 jaar overall survival van 92%.
VOOR DE MINDACT IS ADJUVANT-ONLINE GEBRUIKT OM ONDERSCHEID TE MAKEN TUSSEN HOOG/LAAG KLINISCH RISICO Clinical low risk, in agreement with EuropaDonna patient advocates, defined as predicted 10-year breast cancer survival probability (without adjuvant therapy): 92% for ER- patients 88% for ER+ patients (will equal 92% with adjuvant endocrine therapy)
1 THE MINDACT STUDY DESIGN Diagnosis of breast cancer Screening informed consent Surgery Local pathology (T1-3, 0 to 3 positive nodes, ER status, HER2 status) Agendia (frozen tumor sample shipment, RNA extraction, microarray analysis) Enrollment Clinical risk (c) Adjuvant Online! Genomic risk (g) 70-gene signature or MammaPrint c-low/g-low Discordant c-high/g-high c-low/g-high c-high/g-low No Chemotherapy If HR+ R-T R-E If HR+ Chemotherapy R-C
DE PRIMAIRE GROEP Enrolled N = 6.693 Clinical risk (c) Adjuvant Online! Genomic risk (g) 70-gene signature or MammaPrint c-low/g-low N=2745 No Chemotherapy N=592 Discordant N=1550 c-low/g-high c-high/g-low R-T Chemotherapy c-high/g-high N=1806 N = 644
PRIMAIRE UITKOMSTMAAT Hoe gaat het met de patienten die je op grond van de standaard richtlijn wel chemo zou hebben geadviseerd (klinisch hoog risico), maar op grond van de laag-risico uitslag van de MammaPrint test gerandomiseerd zijn voor GEEN chemotherapie Null hypothesis: 5-year DMFS rate in PT population = 92% Alpha: 2.5% (1-sided) Power: 80% when true 5-year DMFS rate=95%
DE CONCORDANTE GROEPEN Risk group clinical Low / genomic Low N = 2745 med. age=55y Risk group clinical High / genomic High N = 1806 med. age = 53y T size < 2cm 96% Node negative 94% T size > 2cm 48% Node positive 26% Grade 1 or 2 99% Luminal 96% HER2+ 4% Grade 3 76% Luminal 50% Triple 31% HER2+ 19% Assigned: NO CHEMOTHERAPY Compliance = 99% Received Endocrine therapy: 79% Assigned: CHEMOTHERAPY Compliance = 96% Received Endocrine therapy: 59% Received trastuzumab: 15%
DE DISCORDANTE GROEPEN Risk group clinical Low / genomic High N = 592 med. age = 55y Risk group clinical High / genomic Low N = 1550 med. age = 55 y T size < 2cm 98% Node negative 98% T size > 2cm 58% Node positive 48% Grade 1 or 2 85% Luminal 79% HER2+ 12% [triple 9%] Grade 3 29% Luminal 91% HER2+ 8% triple - 1% Randomization Randomization No chemotherapy Compliance = 80% Chemotherapy Compliance = 88% No chemotherapy Compliance = 89% Chemotherapy Compliance = 85% Received E.T.: 82% Received Trastuzumab: 7% Received E.T.: 94% Received Trastuzumab: 5%
ALLE EVENTS T Y P E O F E V E N T S DMFS Distant relapses Deaths (all causes) DFS Distant relapses Deaths Local relapses Contralateral BC Secondcancers OS Deaths (all causes) N = 362 N = 672 N = 208 Relapses 74% Deaths 26% Distant relapses 36% Locoreg. relapses 16% 2 nd prim. 42% Deaths 6%
UITKOMST CONCORDANTE GROEPEN DMFS DFS OS curve curve % at 5y (95% CI) % at 5y % at 5y cl/gl ch/gh 97.6 (96.9 98.1) 90.6 (89.0 92.0) 92.8 (91.7 93.7) 85.3 (83.4 87.0) 98.4 (97.8 98.9) 94.7 (93.4 95.7)
PRIMAIRE GROEP: KLINISCH HOOG/GENOMIC LAAG RISICO Null Ho set à 92% Observed 5Y DMFS = 94.7% 95% CI 92.5 96.2% excludes 92%!!!
En wat doet chemo dan in die discordante groepen?
Allocated Treatment strategy % at 5 Year(s) (95% CI) Hazard Ratio (adjusted Cox model) (95% CI) ACT 95.9 (94.0, 97.2) 1.00 no ACT 94.4 (92.3, 95.9) 1.52 (0.86, 2.71) p-value (adjusted logrank) 0.154 Allocated Treatment strategy % at 5 Year(s) (95% CI) Hazard Ratio (adjusted Cox model) (95% CI) ACT 95.8 (92.9, 97.6) 1.00 no ACT 95.0 (91.8, 97.0) 0.92 (0.46, 1.86) p-value (adjusted logrank) 0.823 Allocated to: Allocated to:
WAT KAN JE VERWACHTEN VAN DE MAMMAPRINT IN DE KLINISCH HOOG RISICO GROEP? Enrolled N = 6.693 Clinical risk (c) Adjuvant Online! Genomic risk (g) 70-gene signature or MammaPrint c-low/g-low Discordant c-high/g-high c-low/g-high c-high/g-low R-T N=1550 N=1806 3356 patienten met et een klinisch hoog risico 1550 patienten met een 70-genen laag risico In deze populatie 46% minder chemo als de laag risico MP was gevolgd
DE PUBLICATIE
NRC 15 OKTOBER JL EN TOCH TWIJFELEN WE
DUS MINDACT EN DE REACTIES Klinisch hoog risico, MammaPrint laag risico: 95% 5 jaar ziektevrij overleving zonder chemo niet significante 1,5% ziektevrije overlevingswinst met chemo Goede studie: we kunnen nu chemotherapie bij de patienten met klinisch hoog risico/ MP laag chemotherapie achterwege laten
MINDACT EN DE REACTIES 1,5% is niet niks Patient moet zelf bepalen MammaPrint is niet waterdicht Zorgen over klinisch hoog risico: jong, kliermeta, graad 3, grote tumor Niet in Neoadjuvant getest Met Ki67 gaat het ook wel
Mindact: hoe hoog risico is clinical high risk?
Kan moderne pathologie (lees: Ki 67) MammaPrint vervangen?
Let s our mind act after MINDACT Ki-67 de goedkope oplossing?
Let s our mind act after MINDACT Ki-67 de goedkope oplossing?
HOE GAAN WE MAMMAPRINT DAN GEBRUIKEN?
Behandelstrategieën in adjuvante setting bij ER+/HER2- tumoren bij vrouwen 35-70 jaar - Tot 2cm, SN negatief, graad 1-2: geen MammaPrint, geen chemotherapie, HT - > 2cm graad1-2, > 1cm graad 3, (S)N 0-3 positief: MammaPrint + consequenties Wat als echo oksel negatief & SN macrometa? OKD of MP? Kans op N4+ is <8 % (Amaros): keus voor MP is te verdedigen
ALND results Amaros ALND (744 pts) Median number of all nodes removed (Q1-Q3) 15 (12-20) Number of additional positive nodes (besides SN) 0 1-3 4 67.1 % 25.0 % 7.8 %
HOE KLINISCH RISICO ZONDER ADJUVANTONLINE?
EN ONCOTYPE DX RS?
EN ONCOTYPE DX RS?
EN ONCOTYPE DX RS?
DFS: TAILOR X LOW RISK MINDACT LOW RISK
EN ONCOTYPE DX RS?
DANKWOORD ALLE MINDACT PATIENTEN!
DANK ALLE STUDIE GROEPEN Country Enrolled pts Netherlands (NKI) 2092 France (UCBG) 2065 Germany (WSG) 835 Belgium (EORTC) 828 Spain (SOLTI) 546 IOL Italy (GOIRC) 199 UK (NCRI-BCG ) 66 Slovenia (IOL) 37 Switzerland (EORTC) 25 Total 6693 L-R, from top: Emiel Rutgers (NL), Suzette Delaloge (FR), Mahasti Saghatchian (FR), Ulrike Nitz (DE), Isabel T. Rubio (ES), Rodolfo Passalacqua (IT), Alastair Thompson (UK), Erika Matos (SL), Khalil Zaman (CH)
Vragen?
Behandelstrategieën in neo-adjuvante setting bij ER+/HER2- tumoren bij vrouwen 35-70 jaar Work in progress De MRI is leidend bij het bepalen van het ct stadium. Bij een tumorgrootte < 5 cm (indien N0) en < 3 cm (indien N+) komt patiente in aanmerking voor een Mammaprint om te bepalen of (neo-)adjuvante chemotherapie achterwege gelaten kan worden. Indien downstaging primaire tumor gewenst: up front HT bij low risk MammaPrint. Downstaging axilla in onderzoeksverband. De N-status wordt bepaald met echo en met PET. Indien er > 1 PET-avide klier is (in aanwezigheid van een FDG-avide primaire tumor) wordt (neo-) adjuvante chemotherapie geadviseerd, onafhankelijk van de mammaprint Bij een bulky klier in de axilla waarbij twijfel bestaat of het meerdere klieren zou kunnen betreffen, wordt (neo-) adjuvante chemotherapie geadviseerd, onafhankelijk van de mmmaprint ct1cn0 en graad I /II en highly endocrine-sensitive (ER en PR >50%) wordt geen chemotherapie (en geen Mammaprint) geadviseerd
BACK-UP
Multivariate analysis Factor Levels Final model for DMFS (N=6643) (After backward selection) N Interaction terms with chemo Hazard Ratio (95% CI) P-value C-risk low 3325 1.00 0.026 high 3318 1.49 (1.05, 2.13) G-risk low 4273 1.00 <0.001 high 2370 2.41 (1.79, 3.26) LN status LN- 5253 1.00 0.063 LN+ 1390 1.28 (0.99,1.67) T status 1 cm 915 1.00 <0.001 CT and HER2 status interaction 1-2 cm 3853 1.18 (0.78, 1.79) 2-5 cm 1798 1.92 (1.20, 3.06) > 5cm 77 0.32 (0.04, 2.39) HER2 negative HER2 positive 5998 645 3654 No CT 1.00 2344 CT 0.56 (0.40, 0.78) 176 No CT 1.00 469 CT 0.24 (0.13,0.49) CT effect: <0.001 HER2 effect: 0.967 Interaction effect between HER2 and CT: 0.012 HR status negative 1436 1.00 0.114 positive 5207 0.82 (0.63, 1.05) grade 1 1487 1.00 0.060 2 3627 1.49 (1.04, 2.13) 3 1529 1.68 (1.08, 2.63) surgery Mastectomy 1205 1.00 0.015 Breast conserving surgery 5438 0.74 (0.58, 0.94)
DANKWOORD ALLE MINDACT PATIENTEN!