Moleculaire pathologie als leiddraad voor individuele kankerbehandeling Amersfoort 24 Maart 2015 Stefan Willems, MD PhD Pathologist, Depts of Pathology, UMC Utrecht and NKI-AvL Amsterdam Research fellow Division of Molecular Carcinogenesis, NKI, Amsterdam
Eerste targetted therapie in mammacarcinoom
HER2 komt tot overexpressie in een subset van borstkankers HER2 normale borstkanker HER2+++ borstkanker HER2 receptoren seinen dat cel moet delen Te veel HER2 receptoren zorgt voor ongeremde celgroei
HER2 bepaling door de patholoog eiwit gen kopieën
HER2 overexpressie als aangrijpingspunt voor behandeling HER2 normale borstkanker Hoe Herceptin werkt HER2 receptoren seinen dat cel moet delen Herceptin stopt de HER2 receptor
Targetted therapy in breast cancer
Is HER2 amplificatie de enige genetische afwijking die je wilt weten bij het mammacarcinoom?
Wat je dus eigenlijk wilt weten van ieder mammacarcinoom: HER2 amplification PI3K mutaties PTEN mutaties HER2 mutaties
Conventioneel Sequencing test 1 test 2 test 3 test 4 gen 1 gen 2 gen 3 gen 4
Next Generation Sequencing test gen 1 gen 2 gen 3 gen 4
Next generation sequencing: kijken naar vele genafwijkingen tegelijkertijd
NGS in pathologie diagnostiek 1,5 jarig jubileum!
Open eindjes 1. Panel/Whole exome/genome? 2. Centrale dataverzameling 3. Niet-genetische tumor cell markers (integromics) 4. immuuninfiltraat
Disaster BRAF V600 Dismissed
Een tumor bestaat uit verschillende soorten cellen
Een tumor bestaat uit verschillende soorten cellen kankercellen bloedvaatjes afweercellen
Meer lymfocyten in de tumor: betere overleving JCO 2014
Pathologieverslag integreert relevante data voor benadeling Histologie Klinische/radiologische data Protein EM Epigenetica Genetica (FISH, RT-PCR, NGS) Pathologie rapport Diagnose Prognose Predictie
De beste behandeling begint bij de beste diagnose Oncoloog Patholoog KMBP Bioinformaticus
Aantal en type mutaties per tumor type
Histopathology is eveneens richtinggevend voor systemische behandeling gen TP53 APC KRAS BRAF KDR FGFR3 HER2 mutatie c.273r>c c.4348c>t wt c.1799t>a c.335c>a wt wt Wat denkt u dat de beste behandeling is voor deze tumor?
Histopathology is eveneens richtinggevend voor systemische behandeling gen TP53 APC KRAS BRAF KDR FGFR3 HER2 mutatie c.273r>c c.4348c>t wt c.1799t>a c.335c>a wt wt Pathologie Therapie metastase * melanoom Vemurafenib * fibrosarcoom Excisie +/- chemo * coloncarcinoom (adeno) Cetuximab en Vemurafinib * IDC mamma Tamoxifen? Chemo * plaveiselcarcinoom Chemo lymfoom CHOP Keratine Vimentin CD45 S100 +, HMB45+ MelanA +
Belangrijkste platforms in de diagnostiek
Next Generation Sequencing
Activatie van PI3K pathway voorspelt respons op HER2 remmers
HER2 remmer + mtor remmer (BOLERO-3 studie)
Belangrijkste platforms in de diagnostiek
Type of analysis Full transcript Mutation hot spot analysis Copy number alterations Included genes CDH1 MDM2 TP53 EGFR PTEN VHL AKT1 ERCC1 GNAS NRAS ALK FGFR1 HRAS PDGFRA BRAF FGFR2 KDR PIK3CA CDKN2A FGFR3 KIT RET CTNNB1 FLT3 KRAS ERBB2 GNAQ MET AKT1 ERBB3 FLT3 MYCN ALK ERBB4 HRAS PDGFRA BRAF ESR1 KDR RUNX1 CCND1 FGFR1 KRAS TOP2A CDK4 FGFR2 MET CDK6 FGFR3 MTOR ERBB2 FGFR4 MYC
Defining molecular pathology H&E Genetics/ genomics Study of diseased tissue Proteomics Metabolomics Diagnosis (translocation/mutation/amplification) Predictive value (e.g. ER/HER2/EGFR/KRAS...) Prognostic value (e.g. BRAF.)
..showing the same genetic aberrations even between different sides of origin Janet E. Dancey et al, Cell 2011
Kanker is een uniforme ziekte die bestreden kan worden met 1 anti-kanker medicijn cancer bullet
Kanker is een heterogene groep van enititeiten
colon.ingedeeld naar het orgaan waarin ze primair ontstaan breast prostate
colon..en dus verschillende therapie vereisen naar gelang het orgaan waaruit ze ontstaan Drug A breast Drug B prostate Drug C
colon Cancers from the same organ are different entities. Drug X, Y, Z.. breast Drug A, B, C prostate Drug A, B, Y, Z
Targeted cancer therapy: a billion dollars industry Dana Farber/Harvard Cancer Center: postoperative NGS for 470 mutations in every tumour (10.000 cases/year) Center for Personalized Cancer Treatment: preoperative biopsy: NGS for 2000 genes
Disaster BRAF V600 Dismissed
Sanger sequencing
Cost/benefit analysis of small molecule inhibitors J Natl Cancer Inst 2009;101: 1044 104
Hoeveel hebben we er als maatschappij voor over?
Personalized medicine: niet alle patienten zijn hetzelde Patients with the same cancer type Drug toxic but beneficial Drug toxic but NOT beneficial Drug NOT toxic but NOT beneficial Drug NOT toxic and beneficial