Workshop DNA-schade. Erfelijkheidsonderzoek bij borstkanker: met welk doel? Dr. Jan C. Oosterwijk klinisch geneticus, UMCGroningen

Transcriptie

1 Workshop DNA-schade Erfelijkheidsonderzoek bij borstkanker: met welk doel? Dr. Jan C. Oosterwijk klinisch geneticus, UMCGroningen

2 Erfelijkheidsonderzoek ging over Down syndroom, Duchenne spierdystrofie, ziekte van Huntington, kinderwens en vruchtwaterpuncties. - zeldzame ziektes en syndromen - meestal geen therapie - meestal geen preventie - maar wel: genetic counselling - want ook: familie consequenties

3 voortschrijdend inzicht vroeger: waren erfelijke ziektes / kankers zeldzaam en onbekend nu geldt: elke ziekte / kanker heeft een erfelijke kant, groot of klein, alles = samenspel van genen en omgevingsfactoren in de praktijk: van de veelvoorkomende kankers is 5 à 10% van de gevallen hoofdzakelijk erfelijk bepaald (autosomaal dominant)

4 autosomaal dominante borstkanker

5 verwijscriteria borst/eierstokkanker 1 patiënt borstkanker < 35 jr, of triple negatieve borstkanker < 50 jr eierstokkanker < 50 jr, of tubacarcinoom ongeacht leeftijd bilateraal / multifoc borstkanker, 1e tumor < 50 jr borst (< 50jr) èn eierstokkanker man met borstkanker 2 patiënten (1 e graads: zussen of moeder- dochter) 1 borstkanker < 50 jr en 1 eierstokkanker beiden borstkanker van wie 1 < 50 jr beiden eierstokkanker prostaat ca < 60 jr en borstkanker < 50 jr in zelfde familietak 3 of meer 1 e - of 2 e graads verwanten met borst-/eierstok-/tubakanker

6 Welke genetisch diagnostiek? gewoon DNA-onderzoek in bloed: screening van het hele BRCA1- en BRCA2-gen gericht DNA-onderzoek in bloed bij verwanten alleen onderzoek naar familiaire mutatie aanvullend genoom-onderzoek tumorweefsel: array-cgh BRCA1 of BRCA2 profiel??? aanvullend onderzoek in zeldzame genen - STK11 (Peutz-Jeghers); PTEN (Cowden?), P53 (Li-Fraumeni), CDH1 (maagca) - nog niet: PALPB2, CHEK2, AR, AT,. - ook nog niet: tientallen low-risk polymorfismen die bijdragen tot borstkanker risico gewoon DNA onderzoek bij 2 e aangedaan familielid als bij de eerste patiënte niets te vinden was.

7 Huidige opbrengst BRCA1/2 (en de rest ) DNA-onderzoek o.b.v. verwijscriteria Na zorgvuldige counselling Opbrengst ca. 8% mutatie detectie bij index casus (range 5 40%) In ca. 5% onduidelijke uitslag (unclassified variants) In 85-90% geen aantoonbare erfelijke aanleg Onderzoek meestal pas ingezet na primaire behandeling Uitslag duurt ca 3 maanden (en de rest...)

8 Ondertussen op het PA lab Tumor genoom onderzoek t.b.v. behandeling immuno histochemie (mamma ca: ER, PR, Her2: triple negatief) gen diagnostiek (longca: EGFR, melanoom: BRAF, PML: RAR-α) expressie-profielen (mammaprint, ) borstkanker in het algemeen: ca 30% triple neg BRCA gerelateerde borstkanker: ca 70% triple neg

9 Ondertussen bij het behandelteam. Lumpectomie of ablatio? Contra-laterale preventieve mastectomie? Adnexa? Keuzes mbt adjuvante behandeling? PARP-inhibitors? Immuno-histochemie Mammaprint? DNA onderzoek patiënte!

10 Ondertussen in het research lab. Onderzoek van het tumor genoom High-throughput gen-sequencing Heel veel low risk genen Exome sequencing ( alle genen ) Steeds sneller (van 7 maanden naar paar weken) Steeds vollediger (van 2 genen naar oncopakket ) Steeds goedkoper ( 1000 genoom ) Snelle en complete genetische diagnostiek!

11 Huidige opbrengst BRCA1/2 (en de rest ) DNA-onderzoek o.b.v. verwijscriteria Na zorgvuldige counselling Opbrengst ca. 8% mutatie detectie bij index casus (range 5 40%) In ca. 5% onduidelijke uitslag (unclassified variants) In 85-90% geen aantoonbare erfelijke aanleg Onderzoek meestal pas ingezet na primaire behandeling Uitslag duurt ca 3 maanden (en de rest...)

12 Huidige opbrengst BRCA1/2 (en de rest) DNA-onderzoek obv verwijscriteria Na zorgvuldige counselling Opbrengst ca. 8% mutatie detectie bij index casus (range 5 40%) In ca. 5% onduidelijke uitslag (unclassified variants) In 85-90% geen aantoonbare erfelijke aanleg Onderzoek meestal ingezet na de primaire behandeling Uitslag duurt ca 3 maanden (en de rest...)

13 Test to treat: treatment driven genetische diagnostiek Tumor genoom (somatische mutaties) immuno histochemie (mamma ca: ER, PR, Her2, ) gen diagnostiek (longca: EGFR, melanoom: BRAF, PML: RAR-α) expressie-profielen (mammaprint, ) Patiënten genoom (kiembaan mutaties) retinoblastoom MEN2a juveniele poliposis mamma ca ovarium ca colon ca prostaat ca..

14 Dus: spoed DNA-oz bij (borst-eierstok)kanker Indien vooral tbv behandelplan: andere indicatiestelling? Speciale subgroep? Jongste leeftijd? Of iedereen? Hoewel de indicatie treatment driven is, gelden bij slechte DNA uitslag ook alle genetische, familiaire en psychosociale implicaties. Bij diagnostiek via een oncopakket / exome sequencing kunnen de bevindingen groots en onverwacht zijn. Zorgvuldige counselling ten tijde van diagnostisch traject! Zodra brede spoed DNA diagnostiek werkt,.. zal dat ook standaard zorg gaan worden

15 Enquêtevragen MPA erfelijke borstkanker Borstkanker is bijna altijd erfelijk 37% klopt (vrouwen 42%, mannen 31%) 45% klopt niet 18% weet niet Je kunt maar beter niet weten of je een erfelijk verhoogd risico op kanker hebt 29% eens 66% oneens (vrouwen en mannen 66%) 4% weet niet

16 Ondertussen de jongste zus van uw patiënte. DNA-onderzoek: ja / nee, wanneer?? controles: hoe vroeg beginnen, hoeveel straling?? relatie (sinds 2 maanden): wanneer vertel ik het hem? anticonceptie: pil, spiraaltje, sterilisatie?? gezinsvorming: überhaupt? zo vroeg mogelijk? prenatale diagnostiek, pre-implantatie genetische diagnostiek?? preventieve operaties: ja/nee/wanneer, reconstructie (hoe?), seksualiteit, kinderwens, borstvoeding, osteoporose, financiën: levensverzekeringen, aanstellingskeuringen, etc.

17 Het erfelijkheidsverhaal als bijproduct van de kanker diagnostiek? tumorgenoom patiëntengenoom counselling onderdeel van diagnostisch traject multidisciplinaire aanpak

18 Het erfelijkheidsverhaal als bijproduct van de kanker diagnostiek? tumorgenoom patiëntengenoom counselling onderdeel van diagnostisch traject multidisciplinaire aanpak Vragen?

19 SIG sept 2011 borst- eierstokkanker genen : BRCA1 en BRCA2 BRCA1 gen mutaties borstkanker 60-80% (itt ca 11%) tweede borstkanker ca 60% (itt ca 15%) eierstokkanker 25-60% (itt ca 1-2%) borstkanker bij man ca 1%, prostaatkanker licht verhoogd BRCA2 gen mutaties borstkanker 60-80% (itt ca 11%) tweede borstkanker ca 60% (itt ca 15%) eierstokkanker 5-25% (itt ca 1-2%) borstkanker bij man ca 6-8%, prostaatkanker matig verhoogd