MolPath meets Clinical Genetics

Transcriptie

1 MolPath meets Clinical Genetics Where Pathology Molecular Diagnostics and Clinical Genetics meet (merge?) Winand N.M. Dinjens Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie (KMBP) Hoofd Moleculaire Diagnostiek Afdeling Pathologie Week van de Pathologie april 2019, Hotel van der Valk, Veenendaal Donderdag 11 april 2019,

2 april 2019, Veenendaal Week Disclosure belangen spreker (Potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld (laboratorium) Honorarium of andere (financiële) vergoeding Geen / Zie hieronder Bedrijfsnamen AstraZeneca Bristol-Myers Squibb AbbVie Amgen Bayer Bristol-Myers Squibb Novartis Roche

3 Vraag 1 Pathologie moleculaire diagnostiek Tumor DNA mutatie analyse: 1. Is géén kiembaandiagnostiek (erfelijksheidsonderzoek) want 2. Is wél kiembaandiagnostiek (erfelijksonderzoek) want.

4 Vraag 2 Hoe vaak wordt bij mutatie-analyse van de meest voorkomende tumorgenen een pathogene kiembaanmutatie gedetecteerd? 1. > 1: Ong. 1: Ong. 1: < 1:

5 Vraag 3 Bepaling van mutaties heeft klinische toepassing NSCLC: CRC: Melanoma: GIST: Ovarium: EGFR, KRAS, BRAF, HER2, ALK, MET KRAS, NRAS, BRAF BRAF, NRAS, KIT KIT, PDGFRa, NRAS BRCA1, BRCA2, P53 Hierboven zijn 12 verschillende tumorgenen aangegeven. Bij hoeveel van deze genen komen pathogene kiembaanmutaties voor? 1: 3 2: 6 3: 9 4: 12

6 Sporadische tumor 2 somatisch mutaties

7 Sporadische tumor 2 somatische mutaties Erfelijke tumor (syndroom) 1 kiembaan en 1 somatische mutatie

8 Bepaling van mutaties heeft klinische toepassing NSCLC: CRC: Melanoom: GIST: Meerdere tumoren: EGFR, KRAS, BRAF, HER2 KRAS, NRAS, BRAF BRAF, NRAS, KIT KIT, PDGFRa, NRAS P53, P16, PTEN, VHL, BAP1, SUFU, POLE, POLD, BRCA1/2, ALK, MET, IDH1/2, TERT, RET, etc, etc. Kiembaanmutatie die leidt tot kanker syndroom (kanker predispositie) Kiembaanmutatie die leidt tot (niet-kanker) genetisch syndroom

9 Bepaling van mutaties heeft klinische toepassing NSCLC: CRC: Melanoom: GIST: Meerdere tumoren: EGFR, KRAS, BRAF, HER2 KRAS, NRAS, BRAF BRAF, NRAS, KIT KIT, PDGFRa, NRAS P53, P16, PTEN, VHL, BAP1, SUFU, POLE, POLD, BRCA1/2, ALK, MET, IDH1/2, TERT, RET, etc, etc. Kiembaanmutatie die leidt tot kanker syndroom (kanker predispositie) Kiembaanmutatie die leidt tot (niet-kanker) genetisch syndroom

10 Vraag 3 Bepaling van mutaties heeft klinische toepassing NSCLC: CRC: Melanoma: GIST: Ovarium: EGFR, KRAS, BRAF, HER2, ALK, MET KRAS, NRAS, BRAF BRAF, NRAS, KIT KIT, PDGFRa, NRAS BRCA1, BRCA2, P53 Hierboven zijn 12 verschillende tumorgenen aangegeven. Bij hoeveel van deze genen komen pathogene kiembaanmutaties voor? 1: 3 2: 6 3: 9 4: 12

11 Vraag 2 Hoe vaak wordt bij mutatie-analyse van de meest voorkomende tumorgenen een pathogene kiembaanmutatie gedetecteerd? 1. > 1: Ong. 1: Ong. 1: < 1: Huang et al., Cell, 2018, 173(2): tumoren, 8% Slavin et al., J Clin Oncol, 2018, 36(35): : cfdna, 1,4%

12 Pathology Molecular Diagnostics meets Clinical Genetics

13 Vrouw, 57 jaar, long cytologie: NSCLC, follow-up cfdna Cytologie 2010 lung brush 2,1 Cytologie 2014 lung brush 6,3 Bloed plasma augustus Bloed plasma oktober 2016 Bloed plasma november ,22 (27) 3,23 (62) 3,53 (58) 1,58 (26) 0,51 (12) 0,15 (2) 53 ng input DNA Aangegeven: Variant Allel Frequenties (VAF), (aantal unieke moleculen) van der Leest et al., JCO Precision Oncology 2018, DOI: /PO

14 NSCLC PCA geen ziekte

15 Clinical Genetics needs Pathology Molecular Diagnostics

16 Twee zussen overleden aan CRC, alleen Pathologie archief FFPE weefsels beschikbaar: 1. Beide CRC: MSI+, MSH2- en MSH kinderen kiembaan MSH2 analyse: geen pathogene mutatie geïdentificeerd Aanvraag van KGEN: somatische MMR gen mutatie analyse op beide tumoren Mensenkamp et al., Gastroenterology, 2014, 146(3): Harraldsdottir et al., Gastroenterology, 2014, 147(6): Geurts-Giele et al., J Pathol, 2014, 234(4):

17 MSH2 exon 7 c.1147c>t p.r383* sls-26t 39% VAF sls-25 T 86% VAF

18 Clinical Genetics meets Pathology Molecular Diagnostics

19 Trisomie: #21: Down, #18: Edwards, #13: Patau Whole Genome Shallow Sequencing: diepte 0,1

20 Non-Invasieve Prenatale Test: NIPT Indicatie voor clonale DNA afwijkingen: Maligniteit? Amant et al., JAMA Oncol, 2015, 1(6):

21 Twee mamma tumoren geïdentificeerd Tumor 1 Tumor 2

22 Clinical Genetics and Pathology Molecular Diagnostics merge

23 Platinum resistent ovarium carcinoom met homologe recombinatie defect (BRCA1 of BRCA2 mutatie): Behandeling met PARP inhibitor (olaparib) FFPE tumor BRCA1 en BRCA2 mutatie analyse

24 TP53: p.y205d (c.613t>g) 45% Somatische TP53 mutatie

25 BRCA1: p.r1699q (c.5096g>a) 72% Kiembaan (!?) BRCA1 mutatie

26 Vraag 4 Pathologie moleculaire diagnostiek, tumor DNA mutatie analyse: Is altijd óók kiembaandiagnostiek (erfelijksheidsonderzoek) 1. EENS 2. ONEENS

27 Bij analyse van DNA afwijkingen in klinische monsters (weefsel, cytologie, liquid biopsy) worden kiembaan mutaties onbedoeld maar onvermijdelijk gedetecteerd: Sporadisch (Somatisch) Erfelijk (Kiembaan) 1. Kiembaan mutaties aanwezig in de neoplastische cellen en 2. Kiembaan mutaties aanwezig in de normale cellen (aanwezig in tumor monster, liquid biopsy, analyse normaal DNA) 3. Mosaïcisme (zonder of met kiembaan transmissie)

28 J Clin Oncol, 2015, 33(31): ASCO supports the communication to patients of medically relevant incidental findings from somatic mutation profiling conducted in the clinical setting Oncology providers should communicate the potential for incidental findings and secondary germline information to patients before conducting somatic mutation profiling and should review the potential benefits, limitations, and risks before testing

29 Richtlijnen urgent nodig, collectief opgesteld door: Gezondheidszorgverleners Laboratorium professionals Ethici Patiëntenorganisaties Zorgjuristen Politiek Rol voor nationale en internationale verenigingen voor Pathologie en Klinische Genetica Harmonisatie op Europees niveau (inclusief het VK)

30 When performing DNA (mutation) analyses on clinical samples one should be aware that (unintentional) detection of germline mutations is possible and in practise (more than) occasionally wil occur. This raises ethical concerns: right not to know, privacy, duty to warn

31 Pathologie Moleculaire Diagnostiek Klinische Genetica Ina Geurts-Giele Isabelle Meijssen Dorine den Toom Erik Jan Dubbink Erasmus MC Femke de Vries Lutgarde Govaerts Ans van den Ouweland Rick van Minkelen Anja Wagner Margriet Collée Interne Geneeskunde André Uitterlinden