KANKER. Finish! kankercellen

Transcriptie

1 KANKER Kanker is een ziekte(in aanleg) veroorzaakt door afwijkingen in het erfelijkheidsmateriaal(= afwijkende genen = mutaties). Bijvoorbeeld: beschadigde genen, afwijkend aantal genen, foutief gereguleerde genen. Eigenschappen van het erfelijkheidsmateriaal en het ontstaan van mutaties(dna mutaties en epigenetische mutaties) Nog: Chromosoom-verkorting kankercellen Finish!

2 Telomeren: de uiteinden van chromosomen telomeer zich delend chromosoom Celdeling: 1cel 2 cellen telomeer één cel met 46 chromosomen één molecuul DNA per chromosoom telomeer DNA replicatie telomeer cel deling twee moleculen DNA per chromosoom twee cellen met elk 46 chromosomen met dezelfde genetische informatie Bij elke celdeling worden de telomeren en dus de chromosomen korter cel veroudering celdood

3 Chromosoom Chromosoom 1 molecuul DNA 2 moleculen DNA nieuwe streng oude streng DNA replicatie DNA polymerase

4 c c A T G DNA replicatie nieuwe streng Chromosoom DNA G G T c A oude streng oude streng nieuwe streng DNA polymerase Helicase

5 Start DNA polymerase aan dubbelstrengs nucleïne zuur: DNA of RNA DNA DNA RNA primer als begin = U in RNA

6 primer DNA polymerase wordt later vervangen door DNA RNA primer 6

7 DNA primase DNA streng RNA DNA T in DNA = U in RNA RNA primer

8 DNA primase 3` 3` RNA primer

9 Telomeer lengte van 400 personen van verschillende leeftijd drempel tot celdood

10 cel levend cel stopt met delen of gaat dood 10

11 cel levend cel dood 11

12 Telomerase = eiwit gemaakt door het telomerase gen telomerase verlengd telomeren, dus chromosomen DNA primase telomerase steiger Alle lichaamscellen hebben in principe dezelfde genetische informatie maar maken er per type weefsel een verschillend gebruik van: 1) In de meeste lichaamscellen staat het telomerase gen uit telomeerverkorting celdood. 2) In embryonale cellen en een aantal stamcellen bij de volwassene staat het telomerase gen aan telomerase telomeerverlenging continue celdeling. 3) Bij de meeste kankers(~90%) is in de kankercellen het telomerase gen gereactiveerd continue celdeling. (~10% ALT) + - compact

13 KANKER Kanker is een ziekte van afwijkende genen. Bijvoorbeeld: beschadigde genen, afwijkend aantal genen, foutief gereguleerde genen. Hoe leiden die afwijkingen tot kanker?

14 (t.g.v. een mutatie) 1 ste Mutaties in genen betrokken bij een correct verloop van de celcyclus en celdeling. Mutaties in cellen die het vermogen hebben zich te delen!

15 1 ste 2 de

16 normale cellen de Uiteraard treden er ook mutaties op die tot groei stilstand of tot celdood leiden! Positieve en negatieve selectie.

17 Kanker ontstaat door een opeenhoping van fouten in genen betrokken bij een correct verloop van de celcyclus en celdeling 1 normaal de Het accumulatie proces proberen te stoppen bij die kankers die vooral ontstaan t.g.v. je leefwijze! goedaardig kwaadaardig 17

18 Essentieel voor een kanker: 1) mutaties en vervolgens(voor de meeste): 3) angiogenese = bloedvat vorming 2) signalen van/tussen verschillende typen cellen, de micro omgeving van de tumor samenwerking tumorcellen en stroma cellen toevoer zuurstof en voedsel, afvoer co 2 en afval producten

19 Kanker ontstaat door een opeenhoping van fouten in genen betrokken bij een correct verloop van de celcyclus en celdeling /15 gangmaker mutaties 19

20 uitzaaiing metastase

21 Borstkanker 90% van de kankerpatiënten dood t.g.v. uitzaaiingen, dood door infectie, inwendige bloedingen, orgaandestructie, orgaan falen, cachexie

22 Borstkanker: prognose? Kans op uitzaaiingen te bepalen? Kanker is een ziekte van afwijkende genen. Bijvoorbeeld: foutief gereguleerde genen. De mate van ontregeling(is vaak een maat voor de agressiviteit van de kanker) is in een toenemend aantal gevallen van kanker te bepalen m.b.v. een moleculair profiel van de kanker.

23 DNA chip Micro rooster met in elk putje een(gedeelte van) een gen putjes

24 gen boodschapper RNA = mrna RNA polymerase kleuren mrna cdna

25 kleuren veel kopieën van bepaald gen in putje mrna gen actief mrna in putje rode kleur gen gen niet actief geen mrna in putje geen kleur

26 Gen activiteit patroon = moleculair profiel van een tumor + groene kleurstof + rode kleurstof bepaald gen in tumor actief niet actief Gen 1,2,3,4 etc. Robbins and Cotran: Pathologic Basis of Disease 2010 Gen 1,2,3, ,9, laser scanner patroon naar computer

27 Patroon van genactiviteit en prognose bij borstkanker Het activiteit patroon van 70 prognostische genen in de kankercellen van 295 vrouwen met borstkanker 295 patiënten patiënten gem. 7 jaar gevolgd 70 genen Mammaprint

28 10 jaar overleving van 151 borstkanker patiënten * * naar criteria vorige dia * moleculair profiel plus klinische en pathologische parameters

29 B cel lymfomen Overleving van patiënten na therapie: sterk verschillend Microscopisch beeld: gelijk Genexpressie profiel: 3 verschillende kankers

30 Therapie van kanker Chirurgie De tumor wegsnijden. Chemo- of radiotherapie De deling van kankercellen voorkomen of stoppen en/of de tumorcellen beschadigen of doden. Immuuntherapie Combinaties. Mensen zijn verschillend en hun tumoren ook. Op de persoon toegesneden therapie.

31 Kanker ontstaat ten gevolge van de opeenhoping van mutaties in(de nakomelingen van) één cel. Welke typen mutaties? Chromosomale verdeling fouten(genoom mutaties) Structurele chromosoom mutaties Gen mutaties Epigenetische mutaties(foutieve methylatie foutieve gen regulatie Aantal(spontane) mutaties Chromosomale verdelingsfouten: ~1 op de celdelingen Chromosomale structuurfouten: ~ 1 op de 1700 celdelingen Gen mutaties; basepaar mutaties: ~ 1 per celdeling Thompson&Thompson 2007 DNA structuur open compact ~3 miljoen celdelingen per seconde! Per dag sterven miljarden cellen. + -

32 Celdeling 1 cel 2 cellen 46 chromosomen één cel twee cellen 46 chromosomen 46 chromosomen 2 DNA moleculen per chromosoom! 46 chromosomen chromosomen chromosomen

33 Genoom mutaties(winst of verlies van chromosomen of gedeeltes daarvan) onbalans t.a.v. celgroei en celdeling regulerende genen. De tumorcellen hebben 47 chromosomen De normale cellen van deze persoon hebben 46 chromosomen!

34 zaadbalkanker Normaal chromosomenpatroon: 46,XY chromosomen

35 Structurele chromosoommutatie bij Burkitt s lymfoom t(8;14) chromosoom 8 14 Het myc-gen speelt een belangrijke rol bij de regulatie van o.a. celdeling 14 8 Ig H 35

36 Philadelphia chromosoom bij Chronische Myeloide Leukemie (CML) in de kankercel, niet in normale lichaamscel! fusie-gen fusie eiwit Mange & Mange Basic Human Genetics Ten gevolge van de translocatie ontstaat een fusie-gen dat codeert voor een fusie-eiwit met hogere groei stimulerende activiteit. Specifiek medicijn Imatinib gericht tegen het nieuw gevormde eiwit. Remt de werking van het eiwit.

37 Gen mutaties Normaal gen mutatie in een Ras gen (codeert voor een signaaloverbrengend eiwit) Gemuteerd gen = oncogen

38 Activatie van een gen Een gen wordt alleen actief als het een opdracht krijgt. signaal molecuul specifieke receptor signaal overdracht naar kern (+ P Ras actief, daarna: - P Ras inactief!) transcriptie factoren promotor + P Ras actief Ras inactief(-p) 38

39 Gelijktijdige stimulatie van een cel door meerdere verschillende signaal moleculen, elk met hun eigen specifieke receptor Integrale verwerking van meerdere signalen Gigantische schakelkast!

40

41 Gen amplificatie = kopie vermeerdering van een gen één kopie van een gen chromosoom meerdere, in serie geschakelde, kopieën van het gen ontstaan t.g.v. fouten tijdens de DNA replicatie. Bijv. in neuroblastoom wel tot 1000 kopieën van het gen NMYC. Event free survival (EFS)* bij kinderen met neuroblastoom bij ~ 30% van de kinderen met vergevorderd Neuroblastoom NMYC amplificatie veel genen te veel genproduct te veel celdelingen * zonder klinisch significante, aan kanker gerelateerde, symptomen

42 Borstkanker In ~20-30% van de patiënten amplificatie van het erbb2/ neu/her2 gen. Codeert voor groeifactor receptor. te veel antennes voor het groeisignaal te veel celdeling borstkanker Medicijn Herceptin (trastuzumab) blokkeert de receptor en derhalve de stimulatie van de celdeling. Signaal molecuul vermeerdering 42

43 Kanker ontstaat door de opeenhoping van fouten in celgroei en celdeling regulerende genen in(de nakomelingen van) één cel. Wanneer en waardoor treden deze veranderingen in het erfelijkheidsmateriaal op? Gewoon tijdens de celdeling en bij cellulaire processen Onder invloed van mutagene stoffen Kanker door opeenhoping van mutaties kost tijd latentietijd Medisch Handboek 2002

44 wereld, waargenomen wereld, waargenomen en geschat Latentietijd ca. 30 jaar NKI-AVL Ed Roos 2013 : patiënten met longkanker: vrouwen hadden gemiddeld 36 en mannen 48 pakjaren gerookt Pakjaren= aantal pakjes per dag maal het aantal jaren gerookt. 20 pakjaren = 20 jaar één pakje/dag of 10 jaar 2 pakjes/dag etc.

45 Kanker is een multistaps proces en daarom voornamelijk een ziekte van ouderen ~1% van alle kankers bij kinderen. Ned.: 1:700 kinderen tot 16 jaar zal kanker krijgen vdb1998 Meestal geen stapeling van mutaties maar? fout in differentiatie gen en/of minder fouten nodig in embryonale cellen 45

46 Kanker ten gevolge van een blokkade in de differentiatie ( = cel specialisatie) van cellen ophoping van onrijpe cellen, te grote aanmaak van cellen en/of te geringe sterfte van cellen. cel specialisatie blokkade ophoping > per dag sterven miljarden cellen te grote aanmaak van cellen te geringe sterfte van cellen

47 Kanker is voornamelijk een ziekte van oudere mensen aantal doden in den Relatie leeftijd dikke darmkanker Leeftijd leeftijd Toename van het aantal doden ten gevolge van kanker? Informatie Leefwijze (Ontwikkelings-)hulp Therapie nu volgende week