Uitzaaiing: de rol van tumorstamcellen

Transcriptie

1 Uitzaaiing: de rol van tumorstamcellen 19de Antoni van Leeuwenhoek symposium 13 juni 2013 Ed Roos 1

2 Kennis over uitzaaiing is nog beperkt Uitzaaiing is een ingewikkeld proces, met veel onwaarschijnlijke stappen 1 kankercellen normale cellen 2 4 bloedvatwandcellen 3 Waarschijnlijk is vermogen om tumor te vormen door één cel beslissend Dit is bij uitstek een eigenschap van tumorstamcellen

3 Uitzaaiing is ook normaal proces, vooral in embryo

4 RAS mutatie -> een schakelaar die altijd aan staat 1. Groeifactor activeert RAS 2. RAS schakelt zichzelf steeds uit, maar wordt weer aangezet zolang er nog groeifactor is groeifactor receptor RAS (inactief) RAS (actief) 3. Door mutatie kan RAS zichzelf niet uitschakelen. RAS staat constant aan, ook als er geen groeifactor is. RAS (actief)

5 Normale cellen overleven niet als ze niet gehecht zijn met uitzondering van bloedcellen In kankercellen is de balans tussen zelfmoord- en overlevingsignaal verstoord Daardoor kunnen kankercellen overleven in het bloed Toch gaat uiteindelijk meer dan 99% dood

6 Een tumor lijkt vaak op een wond die niet heelt receptor groeifactor ontstekingsfactoren kankercel RAS RAS (actief) RAS (actief) Ontregelde groeisignalen leiden tot productie van ontstekingsfactoren Daardoor worden bloedcellen (macrofagen) en bindweefselcellen aangetrokken Deze bevorderen groei en uitzaaiing Omdat de signalen nooit stoppen, wordt de ontsteking chronisch

7 Ontstekingsfactoren bevorderen onthechting en beweging Voorbeeld: scatter factor = hepatocyte growth factor (HGF) De HGF-receptor MET is vaak overmatig actief, een remmer is beschikbaar Gebrek aan zuurstof heeft ook dit effect: nadeel angiogenesetherapie!

8 Beweging is nodig voor wondheling korstje van bloedeiwitten hier delen huidcellen huidcellen bewegen om de wond te dichten Celdeling en beweging zijn ruimtelijk gescheiden Cellen die de wond binnengaan, delen niet meer Een belangrijke factor die dit regelt is TGFB

9 Onthechting vereist grote veranderingen van hechtingseiwitten Tumoren met ontbrekende onderlinge hechtingseiwitten: slechte prognose Ontbrekende hechtingsstructuren in tumoren bevorderen invasie

10 Belangrijke mediator: TGFB (transforming growth factor-beta) TGFB meestal niet meer in tumor nog wel intact in tumor remming celdeling bevordering bewegelijkheid onderdrukking immuunafweer TGFB bevordert ook de vorming van tumorstamcellen

11 Voor uitzaaiing belangrijke eigenschappen zijn tijdelijk en reversibel originele tumor uitzaaiende cel micrometastase Dit maakt het moeilijk de uitzaaiende cel te bestuderen

12 Kanker is ook ontsporing van specialisatie Lymfomen hebben eigenschappen van stadium waarin ze geblokkeerd zijn stamcel lymfoom B-cel lymfoom T-cel Specialisatie is als een treinreis naar een eindstation over een aantal wissels Met eiwitten die de wissels bedienen is vaak iets mis in kanker

13 Bij kanker wordt specialisatie geblokkeerd maar ook teruggedraaid stamcel delende cellen, verschillende stadia gespecialiseerde cellen, delen niet meer Normaal gebeurt dit ook, b.v. bij ontsteking in pancreas: vorming stamcellen! Dit wordt bevorderd door ontstekingsfactoren (TGFB, HGF) en zuurstofgebrek

14 Een tumor is een mislukt stuk weefsel en bevat, hoe ontregeld ook, een soort stamcellen en meer gespecialiseerde cellen Darm Darmkanker De tumorstamcel is de enige cel waaruit een nieuwe tumor kan ontstaan Het is dan ook waarschijnlijk de enige cel die een uitzaaiing kan vormen

15 Tumorstamcellen zijn minder gevoelig voor chemo- en radiotherapie Tumorstamcellen hebben bijzondere eiwitten en eigen overlevingsignalen Er zijn aanwijzingen dat die selectief geblokkeerd kunnen worden Na verwijdering tumorstamcellen worden ze echter opnieuw gevormd Meer gespecialiseerde cellen moeten dus gelijk gedood met chemotherapie

16 Uitzaaingen naar bot Borst- en prostaatkanker zaait vaak uit naar bot De kankercellen bevorderen botafbraak; dit bevordert hun groei kankercellen bot groeifactoren botafbrekende cel Proces te blokkeren door remming activatie en/of activiteit van botafbrekende cel

17 Kun je voorspellen of er uitzaaiingen zijn? Voor borstkanker wel (met meer dan 90% zekerheid) Tumoren van individuele patiënten Wit: uitzaaiingen Zwart: geen uitzaaiingen Activiteit 70 informatieve genen: hoog = rood, laag = groen

18 Voor aanvullingen: