Nederlandse samenvatting CHAPTER 7
|
|
- Michiel de Jonge
- 8 jaren geleden
- Aantal bezoeken:
Transcriptie
1 Nederlandse samenvatting CHAPTER 7
2 Chapter 7 Chemotherapie is naast operatieve verwijdering en/of bestraling van tumoren de meeste toegepaste methode voor de behandeling van kanker bij kinderen. Hoewel chemotherapie voor bepaalde typen kanker de enige of meest effectieve behandelmethode is, kleven er ook ernstige nadelen aan. Ten eerste hebben de meeste chemotherapeutica ernstige bijwerkingen, aangezien ze niet specifiek zijn voor tumorcellen, maar ook gezonde cellen aantasten. Ten tweede kunnen tumorcellen resistent zijn/worden voor chemotherapeutica, hetgeen betekent dat ze niet langer gevoelig zijn voor de medicatie en dus ongehinderd verder kunnen groeien. Een van de mechanismen die een rol spelen bij het ontstaan van resistentie is het verhoogde transport van toxische verbindingen uit de kankercel (efflux). Het transport van deze verbindingen wordt mogelijk gemaakt door zogenaamde ABC transporteiwitten. Deze eiwitten transporteren actief, dat wil zeggen ten koste van een zekere hoeveelheid energie, bepaalde verbindingen over het plasmamembraan. Het plasmamembraan is een dubbele laag van verschillende soorten lipiden met daarin een grote verscheidenheid aan eiwitten. Het probleem van de aanwezigheid van ABC transporteiwitten is dat ze niet alleen de reeds gebruikte chemotherapeutica de cel uit transporteren, maar ook niet eerder gebruikte functioneel en structureel verschillende chemotherapeutica. Dit verschijnsel wordt multidrug resistentie (MDR) genoemd en betekent in de praktijk dat de tumor ongevoelig is geworden voor de meeste chemotherapeutica. In de meeste gevallen zijn de ABC transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en MRP1 (multidrug resitentie-gerelateerde proteïne 1) verantwoordelijk voor het transport van chemotherapeutica. Pgp en MRP1 zijn membraaneiwitten en komen met name tot expressie in het plasmamembraan. In tegenstelling tot wat vroeger werd gedacht, is het plasmamembraan geen homogeen statisch geheel. Lipiden en eiwitten blijken in staat te clusteren tot domeinen met een specifieke samenstelling. Uit verscheidene experimenten is gebleken dat vooral cholesterol en een subgroep van lipiden, de sfingolipiden (Fig. 1), zijn geconcentreerd in deze membraandomeinen. Door de aanwezigheid van cholesterol en sfingolipiden hebben membraandomeinen andere fysische eigenschappen dan het omliggende membraan. Dankzij de specifieke fysische eigenschappen vormen membraandomeinen de ideale omgeving voor belangrijke membraaneiwitten, waaronder onder andere receptoreiwitten. De ABC transporteiwitten Pgp en MRP1 blijken ook geconcentreerd te zijn in membraandomeinen, zoals onder meer uit eerder onderzoek in ons laboratorium is gebleken. Om onderzoek te doen naar MDR in kanker hebben verschillende onderzoeksgroepen kankercellen voorzien van extra Pgp of MRP1. Daarvoor hebben ze DNA in cellen geplaatst (transfectie) dat codeert voor Pgp of MRP1. Dit DNA zorgt ervoor dat extra ABC 108
3 Nederlandse samenvatting Figuur 1. Schematische weergave van het sfingolipidenmetabolisme transporteiwitten worden gemaakt. In andere studies zijn kankercellen resistent gemaakt door ze over een lange periode bloot te stellen aan een steeds hogere concentratie van een chemotherapeuticum. Op deze manier verkrijgt men door selectie kankercellen die resistent zijn en waarin vaak meer Pgp of MRP1 tot expressie komt. Een opvallende waarneming in MDR kankercellen is dat het sfingolipide glucosylceramide verhoogd aanwezig is. Verklaringen voor dit verschijnsel worden onder meer gezocht in: het feit dat zowel glucosylceramide als ABC transporteiwitten verrijkt zijn in membraandomeinen. de beschermende werking van de omzetting van ceramide een sfingolipide dat celdood kan bewerkstelligen - tot glucosylceramide door glucosylceramide synthase. De gelijktijdige toename in expressie van ABC transporteiwitten en glucosylceramide in membraandomeinen kan erop duiden dat er een relatie bestaat tussen deze eiwitten en dit sfingolipid. Mogelijkerwijs zorgt de aanwezigheid van een bepaalde hoeveelheid glucosylceramide voor de juiste omstandigheden voor de lokalisatie en/of activiteit van ABC transporteiwitten in membraandomeinen. Aan de andere kant heeft de synthese van glucosylceramide tevens een gunstig effect op de ceramide niveaus in de cel. Ceramide is het meest eenvoudige sfingolipide en verhoogde niveaus van dit molecuul zijn geassocieerd met een toename van geprogrammeerde celdood (apoptose). Stress situaties, zoals de aanwezigheid van chemotherapeutica, kunnen ervoor zorgen dat de ceramide niveaus in een cel toenemen. De omzetting van ceramide tot glucosylceramide kan dus gunstig zijn voor de overlevingskansen van een kankercel, aangezien ceramide niveaus laag blijven en meer glucosylceramide beschikbaar is voor ABC transporteiwitten in membraandomeinen. 109
4 Chapter 7 Omgekeerd zou het remmen van glucosylceramide synthase dus een manier kunnen zijn om kankercellen gevoeliger te maken voor stress/chemotherapie. Het centrale thema van het onderzoek dat staat beschreven in de hoofdstukken 2 tot en met 5 van dit proefschrift, is het gevoeliger maken van kankercellen voor chemotherapie door middel van modulatie van het sfingolipidenmetabolisme. Dat wil zeggen dat de synthese van bepaalde sfingolipiden werd geremd of juist verhoogd om te onderzoeken of: dit de activiteit van ABC transporter eiwitten kon beïnvloeden (hoofdstukken 2-4). dit kon leiden tot ceramide-geïnduceerde geprogrammeerde celdood (hoofdstuk 5). Alle experimenten werden verricht in humane en muize-neuroblastoomcellen die geschikt zijn gemaakt om in een kweekschaaltje te groeien (in vitro, cellijnen). Het neuroblastoom is na hersentumoren de meest voorkomende solide tumor bij kinderen. Het overgrote deel van de kinderen met een neuroblastoom is niet ouder dan 5 jaar en het neuroblastoom komt zelden voor bij kinderen ouder dan 10 jaar. Het neuroblastoom is een kwaadaardige tumor dat ontstaat uit cellen van het autonome zenuwstelsel. Hoewel het neuroblastoom op elke willekeurige plaats van het autonome zenuwstelsel kan ontstaan, ontwikkelt deze tumor zich vaak in de bijnierregio. De prognose en de daarop gebaseerde behandeling is sterk afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en de uitgebreidheid (stadium) van de ziekte. Met name kinderen ouder dan 1 jaar en met een ziekte in een vergevorderd stadium (met metastasen op afstand) hebben een slechte prognose, ondanks een intensieve behandeling. Een van de oorzaken van het falen van intensieve chemotherapie bij deze patiënten is MDR. De expressie van de MDR eiwitten Pgp en MRP1 is daarom een van de negatieve prognostische factoren, evenals enkele tumorbiologische kenmerken (o.a. histologische differentiatie en amplificatie van het N-myc oncogen). Het neuroblastoom wordt verder gekenmerkt door een specifieke sfingolipidensamenstelling, wat aangeeft dat deze moleculen mogelijk een rol spelen in deze ziekte. Gezien de unieke sfingolipidensamenstelling van het neuroblastoom en de ogenschijnlijke relatie tussen sfingolipiden en ABC transporteiwitten, zou modulatie van het sfingolipidenmetabolisme juist in dit type tumoren kunnen leiden tot een nieuwe of verbeterde therapie. Hieronder volgt per hoofdstuk een korte samenvatting van de opzet en resultaten van de uitgevoerde studies. Hoofdstuk 2 beschrijft de karakterisering van de sfingolipidensamenstelling en MDR status van drie humane neuroblastoom cellijnen met verschillende Pgp en MRP1 expressie niveaus. Deze cellijnen zijn afkomstig uit patiënten en hebben in vivo hun MDR eiwit 110
5 Nederlandse samenvatting expressie niveaus verkregen. De hoogste Pgp en MRP1 expressie en effluxactiviteit werden gevonden in respectievelijk de SK-N-FI cellijn en de SK-N-AS cellijn. In vergelijking tot de SK-N-DZ cellijn brachten deze twee cellijnen ook de hoogste sfingolipiden niveaus tot expressie, waarbij vooral de SK-N-AS cellijn rijk was aan sfingomyeline. Alledrie de cellijnen waren relatief rijk aan gangliosiden (complexe sfingolipiden), waarbij de cellijnen SK-N-FI en SK-N-AS voornamelijk a-serie gangliosiden tot expressie brachten en de SK-N- DZ cellijn b-serie gangliosiden. Door deze eigenschappen bieden zij een goed modelsysteem om verbanden tussen het sfingolipidmetabolisme en de activiteit van ABC transporteiwitten te bestuderen, in aanvulling op modelsystemen waarin Pgp of MRP1 tot overexpressie zijn gebracht met behulp van transfectie of selectie met een cytostaticum in vitro. De vraagstelling van de studie beschreven in hoofdstuk 3 was: Welke bijdrage leveren gangliosiden ten aanzien van de werking van de ABC transporteiwitten Pgp en MRP1 in neuroblastoomcellen?. Om deze vraag te beantwoorden verlaagden we de hoeveelheid gangliosiden in de humane neuroblastoomcellen SK-N-FI en SK-N-AS door gebruik te maken van de glucosylceramide synthaseremmers t-pppp en NB-dNJ. De totale hoeveelheid gangliosiden in de cellen, en tevens de hoeveelheid in membraandomeinen, daalde hierdoor met minimaal 80%. Deze sterke afname resulteerde echter in marginale effecten op de Pgp en MRP1 activiteit, zeker in vergelijking met de effecten gevestigde remmers van Pgp en MRP1, zoals respectievelijk cyclosporine A en MK571. Bovendien waren de effecten van de afname van de hoeveelheid gangliosiden op de celoverleving zeer klein en deze vielen niet samen met de effecten op de effluxactiviteit. Deze resultaten kwamen overeen met de waarnemingen dat: lokalisatie van MRP1 in membraandomeinen niet werd beïnvloed door de afname van de hoeveelheid gangliosiden. MRP1 en gangliosiden in verschillende subsets van membraandomeinen leken te zitten. Deze resultaten zijn in tegenspraak met eerder gepubliceerde resultaten van Plo et al. (2002), die aantoonden dat specifieke gangliosiden, GM3 en GD3, de Pgp activiteit stimuleren in acute myeloïde leukemie cellen. Onze studie toont aan dat interacties tussen gangliosiden en ABC transporteiwitten celtype-afhankelijk lijken te zijn en vanuit therapeutisch oogpunt geen interessant aangrijpingspunt vormen MDR tegen te gaan. Zoals eerder is aangegeven zijn cholesterol en sfingolipiden geconcentreerd in membraandomeinen. Deze bevindingen zijn het resultaat van experimenten waarin met behulp van detergentia membraandomeinen uit cellen zijn geïsoleerd en vervolgens zijn geanalyseerd. Er bestaat enige discussie over deze isolatiemethode en het staat niet vast of de geïsoleerde membraandomeinen dezelfde samenstelling hebben als die in de cel. Vandaar dat 111
6 Chapter 7 geïsoleerde membraandomeinen vaak met een andere naam worden aangeduid, zoals detergent-resistant membrane domains (DRMs) (membraandomeinen onoplosbaar in detergentia). In de studie beschreven in hoofdstuk 3 hebben we gebruik gemaakt van deze detergent isolatiemethode om de effecten van verlaging van de gangliosiden niveaus op de lokalisatie van onder meer Pgp en MRP1 in membraandomeinen, of eigenlijk dus in DRMs, te onderzoeken. Aangezien we voor de verlaging van de gangliosiden niveaus de glucosylceramide synthaseremmers t-pppp en NB-dNJ hebben gebruikt, werden daardoor tevens de lactosylceramide en glucosylceramide niveaus verlaagd, dus de gehele glycolipiden pool. Ondanks deze gereduceerde sfingolipidensamenstelling konden DRMs nog altijd worden geïsoleerd. Deze bevinding leidde tot de vraag hoe belangrijk sfingolipiden eigenlijk zijn voor de integriteit van membraandomeinen/drms en voor de lokalisatie van specifieke eiwitten in die domeinen. Het uitgangspunt van hoofdstuk 4 was om te onderzoeken welke rol sfingolipiden en cholesterol spelen met betrekking tot de integriteit van membraandomeinen/drms en in hoeverre lokalisatie van eiwitten - in het bijzonder MRP1 - in die domeinen afhankelijk is van sfingolipiden en/of cholesterol. In dit hoofdstuk tonen we aan dat verlagen van de totale sfingolipiden hoeveelheid met 80% in Neuro-2a muizeneuroblastoomcellen geen effect heeft op de integriteit van membraandomeinen/drms en op de lokalisatie van onder andere MRP1 in die domeinen. Echter, wanneer de hoeveelheid cholesterol drastisch werd verlaagd was een verschuiving zichtbaar van MRP1 uit de fractie waar membraandomeinen/drms zich bevinden. Tevens toonde MRP1 een verminderde effluxactiviteit als gevolg van de verlaging van de hoeveelheid cholesterol. De integriteit van membraandomeinen/drms leek echter onaangetast door de verlaging van de hoeveelheid cholesterol in de Neuro-2a cellen. Niettegenstaande het resultaat dat cholesterol belangrijk leek te zijn voor de MDR status van kankercellen, kan uit deze resultaten worden opgemaakt dat zowel cholesterol als sfingolipiden niet essentieel zijn voor de integriteit van membraandomeinen/drms (of dat DRMs artefacten zijn gecreëerd tijdens en door de detergent isolatiemethode). Tenslotte tonen we in hoofdstuk 5 aan dat verhoging van de ceramide niveaus in een cel niet automatisch leidt tot geprogrammeerde celdood. Hoewel we in een eerdere studie hebben aangetoond dat een behandeling van Neuro-2a cellen met het chemotherapeuticum paclitaxel in combinatie met de glucosylceramide synthaseremmer t-pdmp resulteerde in verhoogde ceramide niveaus enerzijds en een synergistische afname van de celoverleving anderzijds, tonen we in deze studie aan dat het laatste niet het gevolg was van ceramidegeïnduceerde celdood. Wat uit onze resultaten blijkt is dat behandeling van Neuro-2a cellen 112
7 Nederlandse samenvatting met de combinatie van paclitaxel en t-pdmp leidt tot hyperploïdie. Dat wil zeggen dat tijdens het proces van celdeling wel het DNA wordt verdubbeld, maar dat deling van de moedercel in twee dochtercellen niet plaatsvindt. Hierdoor ontstaan cellen met te veel chromosomaal DNA. In feite was er dus geen afname van de celoverleving, maar in plaats daarvan het uitblijven van toename van de hoeveelheid cellen. Echter, dat onderscheid kon niet worden gemaakt met de gebruikte methode. Verdere experimenten wezen uit dat het ontstaan van hyperploïde cellen het gevolg is van een paclitaxel/t-pdmp specifiek effect op eiwitten die betrokken zijn bij de celdeling, dat onafhankelijk is van het sfingolipidenmetabolisme. Kortom, deze studie toont aan dat verhoogde ceramide niveaus niet als zodanig leiden tot geprogrammeerde celdood en dat resultaten verkregen met behulp van t-pdmp, of andere glucosylceramide synthase remmers, in dit opzicht kritisch moeten worden bekeken. Samenvattend kunnen we concluderen dat sfingolipiden niet essentieel zijn voor het functioneren van Pgp en MRP1 en voor de integriteit van membraandomeinen/drms. Verder zijn de getoonde effecten van t-pdmp niet afhankelijk van het sfingolipidenmetabolisme, maar heeft deze remmer effect op de werking van eiwitten die betrokken zijn bij de celdeling. 113
8
Samenvatting CHAPTER9
Samenvatting CHAPTER9 Samenvatting Primaire hooggradige hersentumoren vormen een ernstig probleem voor zowel volwassenen als kinderen. Ondanks de multimodale behandeling van deze hersentumoren, bestaande
Nadere informatieCover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/38737 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Goeij, Bart E.C.G. de Title: Antibody-drug conjugates in cancer Issue Date: 2016-04-13
Nadere informatieSphingolipids, rafts and multidrug resistance Hinrichs, Joann Wilhelm Jakob
Sphingolipids, rafts and multidrug resistance Hinrichs, Joann Wilhelm Jakob IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check
Nadere informatieChapter 9. Nederlandse samenvatting en vooruitblik
Chapter 9 Nederlandse samenvatting en vooruitblik 137 Chapter 9 Samenvatting voor minder ingewijden Drug resistentie vormt een groot probleem in de behandeling van kanker. Tumoren kunnen van zichzelf resistent
Nadere informatiehttp://www.lymmcare.nl/
http://www.lymmcare.nl/ Hoe krijgen we kankercellen dood Eric Eldering, afdeling Experimentele Immunologie, AMC 1. Het verschil tussen normaal weefsel en kankercellen 2. Met medicijnen willen we dit verschil
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING In dit proefschrift worden zowel farmaceutische aspecten als ook anti-tumor activiteit en cardiotoxiciteit van het cytostaticum cyclopentenyl cytosine (CPEC) onderzocht. CPEC is
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting 105 Nederlandse Samenvatting Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift is het bestuderen van de relatie tussen de expressie van potentieel prognostische tumormarkers
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 157 N ederlandse samenvatting Nederlandse Samenvatting 158 Nederlandse samenvatting Het aantal gevallen van huidkanker, waaronder melanoom, neemt nog steeds toe in de westerse
Nadere informatieCHAPTER 10. Nederlandse samenvatting
CHAPTER 10 Nederlandse samenvatting Om uit te groeien tot een kwaadaardige tumor met uitzaaiïngen moeten kankercellen een aantal karakteristieken verwerven. Eén daarvan is het vermogen om angiogenese,
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Krens, Lisanne Title: Refining EGFR-monoclonal antibody treatment in colorectal
Nadere informatieNK cellen of Natural Killer cellen bieden een aangeboren bescherming tegen
Nederlandse samenvatting NK cellen of Natural Killer cellen bieden een aangeboren bescherming tegen ziekteverwekkende indringers zoals virussen maar ook tegen kankercellen. In patiënten met kanker functioneren
Nadere informatiehoofdstuk 3 hoofdstuk 4 hoofdstuk 5
Samenvatting Samenvatting De lever heeft een aantal belangrijke functies, waaronder het produceren van gal en het verwerken en afbreken van schadelijke verbindingen. Zij bestaat uit verschillende soorten
Nadere informatiePhospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune
Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune Nederlandse samenvatting Het menselijk lichaam bestaat uit meer dan 100.000 miljard cellen die we in grote groepen
Nadere informatieSamenvatting. Samenvatting
Om een meercellig organisme goed te kunnen laten functioneren is het essentieel dat cellen met elkaar communiceren. Intercellulaire communicatie kan plaatsvinden via de uitscheiding van hormonen en groeifactoren
Nadere informatieNederlandse samenvatting
8 Nederlandse samenvatting maligniteit. Van de ruim 81.000 nieuwe gevallen van kanker in 2005 waren het er 2650 in het hoofd-halsgebied. In vergelijking met andere landen vaak mond- keelholte en strottenhoofdkanker
Nadere informatieInleiding. Chapter 11. Achtergrond en doel van het onderzoek
Chapter 11 Inleiding Achtergrond en doel van het onderzoek Kanker is na hart en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland. Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer 70.000 mensen kanker vastgesteld
Nadere informatieSamenvatting 95 SAMENVATTING
Samenvatting Samenvatting 95 SAMENVATTING Tijdens de ontwikkeling en groei van een solide tumor, staan de tumorcellen bloot aan een gebrek aan zuurstof (hypoxie). Dit is het gevolg van de snelle groei
Nadere informatieCover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/18929 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Lange, Job de Title: A sight for sore eyes : assessing oncogenic functions of
Nadere informatiehttp://www.lymmcare.nl/ Nieuwe medicijnen voor CLL; alleen maar zonneschijn of ook donkere wolken? Eric Eldering, afdeling Experimentele Immunologie, AMC 1. Het verschil tussen normaal weefsel en kankercellen
Nadere informatieNederlandse samenvatting voor niet-ingewijden. Achtergrond
Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden Achtergrond Het immuunsysteem beschermt ons tegen gevaarlijke virussen en bacteriën en is in staat om bedreigende veranderingen in het lichaam te detecteren.
Nadere informatieSAMENVATTING IN HET NEDERLANDS
SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS Een organisme bestaat uit verschillende weefsels, die opgebouwd zijn uit cellen. Cellen zijn dus de bouwblokken van elk levend organisme. De ontwikkeling van slechts een
Nadere informatieNederlandse samenvatting voor niet-ingewijden
voor niet-ingewijden SAMENVATTING Kanker is een belangrijke doodsoorzaak in Westerse landen. Kwaadaardige aandoeningen zijn verantwoordelijk voor 30% van de sterfte in Nederland, alleen nog overtroffen
Nadere informatieNederlandse samenvatting. Baarmoederhalskanker en het humaan papillomavirus
Nederlandse samenvatting Baarmoederhalskanker en het humaan papillomavirus Baarmoederhalskanker is de op een na meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Elk jaar krijgen wereldwijd ongeveer 500.000
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING Nederlandse samenvatting Longkanker is een ziekte waaraan jaarlijks in Nederland ongeveer evenveel mensen overlijden als borst-, prostaat- en darmkanker bij elkaar. Ondanks de
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nieuwe vooruitzichten in de karakterisering en behandeling van acute myeloïde leukemie Nederlandse samenvatting 134 Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker, een kwaadaardige aandoening
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Chapter 8: Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Colorectale kanker (kanker aan de dikke darm of endeldarm) is de belangrijkste oorzaak van uitzaaiingen (metastasen)
Nadere informatieTeveel centrosomen in kankercellen
Teveel centrosomen in kankercellen Ongecoördineerde celdeling zorgt ervoor dat kankercellen steeds verder ontsporen, denkt een onderzoeksgroep van oncologen uit Boston. Kankercellen zijn vaak aneuploïd:
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Om te kunnen overleven moeten micro-organismen voedingsstoffen opnemen uit hun omgeving en afvalstoffen uitscheiden. Het inwendige van een cel is gescheiden
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING Analyse van chromosomale afwijkingen in gastrointestinale tumoren In het ontstaan van kanker spelen vele moleculaire processen een rol. Deze processen worden in gang gezet door
Nadere informatieDutch Summary. Nederlandse Samenvatting
Dutch Summary Nederlandse Samenvatting Nederlandse samenvatting Voor het goed functioneren van een cel is het van groot belang dat de erfelijke informatie intact blijft. De integriteit van het DNA wordt
Nadere informatie157 De ontdekking van de natuurlijke aanwezigheid van antisense oligonucleotiden in eukaryote cellen, die de expressie van specifieke eiwitten kunnen reguleren, heeft in de afgelopen tientallen jaren gezorgd
Nadere informatieSummary in Dutch (Nederlandse samenvatting voor leken)
Summary in Dutch (Nederlandse samenvatting voor leken) 13_Smakman.indd 173 10-02-2006 11:30:37 Het menselijk lichaam bestaat uit een groot aantal organen en weefsels die zijn opgebouwd uit miljarden cellen.
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING ACHTERGROND Klinische aspecten van dikke darmkanker Dikke darmkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker in de westerse wereld. Als we kijken naar aan kanker gerelateerde
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting Chapter 8 112 Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Insulin induceert complexe responsen in perifere weefsel zoals de skeletspier, vet, hart, lever en het brein om
Nadere informatieAppendices. Nederlandse samenvatting
Appendices Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR LEKEN Met behulp van de toenemende kennis in de biotechnologie en moleculaire biologie van de laatste jaren zijn
Nadere informatieCHAPTER XII. Nederlandse Samenvatting
CHAPTER XII Nederlandse Samenvatting Dit proefschrift behelst een aantal klinische en translationele studies met betrekking tot de behandeling van het primair operabel mammacarcinoom. Zowel aspecten van
Nadere informatieKANKER EN KANKERONDERZOEK
DE GEMENE DELER KANKER EN KANKERONDERZOEK Naam: Klas: Datum: INLEIDING Kanker is een veelvoorkomende ziekte. Bijna een derde van de Nederlanders krijgt er vroeg of laat zelf mee te maken. Op dit moment
Nadere informatieSamenvatting in het Nederlands. Jeroen Hagendoorn
Samenvatting in het Nederlands Jeroen Hagendoorn 159 Summary in Dutch Een uitgebreid netwerk van kleine vaten, die vloeistof en (afweer)cellen in één richting vervoeren, vormt het lymfesysteem. In een
Nadere informatieNederlandse samenvatting / Dutch summary
Eiwitbiomarkers voor klinische toepassingen in dikkedarmkanker Kanker van de dikke darm en de endeldarm (colorectaal carcinoom; CRC) vormt wereldwijd een belangrijk gezondheidsprobleem vanwege de hoge
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/23854 holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/23854 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Marel, Sander van der Title: Gene and cell therapy based treatment strategies
Nadere informatieMYCOBACTERIËLE FACTOREN BETROKKEN BIJ GRANULOOMVORMING
Nederlandse samenvatting MYCOBACTERIËLE FACTOREN BETROKKEN BIJ GRANULOOMVORMING Tuberculose Tuberculose (TBC) is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Infectie
Nadere informatieSamenvatting. Chapter 8
Samenvatting Chapter 8 154 Het dopaminerge systeem is betrokken bij de controle over een heel scala aan fysiologische functies, variërend van motorische activiteit tot de productie van hormonen en het
Nadere informatieSamenvatting. Nederlandse
Samenvatting NL Nederlandse Samenvatting De eerste levende cel is waarschijnlijk rond 3,5 miljard jaar geleden op de aarde ontstaan door spontane reacties van moleculen in een chemisch labiel milieu. Een
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
2 NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET-INGEWIJDEN In gezonde personen is er een goede balans tussen cellen die delen en cellen die doodgaan. In sommige gevallen wordt deze balans verstoord en delen cellen
Nadere informatieDocentenhandleiding. Niveau: expert. Lees de taal van de tumor Organisatieniveaus
Docentenhandleiding Niveau: expert Lees de taal van de tumor Organisatieniveaus Ontwikkeld door het Cancer Genomics Centre in samenwerking met het Freudenthal Instituut voor Didactiek van Wiskunde en Natuurwetenschappen
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Alle levende wezens zijn opgebouwd uit cellen en elke cel bevat de volledige genetische informatie van het organisme, het genoom, opgeslagen in het DNA. De coderende delen van het DNA worden genen genoemd,
Nadere informatieNederlandse samenvatting. Inleiding
Nederlandse samenvatting 157 Inleiding Het immuunsysteem (afweersysteem) is een systeem in het lichaam dat werkt om infecties en ziekten af te weren. Het Latijnse woord immunis betekent vrijgesteld, een
Nadere informatie199 Hoofdstuk 2 In Hoofdstuk 3 Hoofdstuk 4 en 5
197 Samenvatting 198 Samenvatting Samenvatting 199 Veroudering gaat gepaard met het verlies van spiermassa en spierkracht, ook wel sarcopenie genoemd. Dit leidt tot beperkingen in het dagelijkse leven,
Nadere informatieCHAPTER 10 NEDERLANDSE SAMENVATTING
CHAPTER 10 NEDERLANDSE SAMENVATTING Chapter 10 156 Dit proefschrift bestaat uit een aantal studies waarin de veranderingen in het vermogen van plasma om de uitstroom (efflux) van cholesterol uit cellen
Nadere informatieNederlandse samenvatting voor niet-ingewijden
Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden 1 Inleiding 2 Doel 3 Resultaten 4 Conclusies 5 Klinische en therapeutische implicaties - 189 - 1 Inleiding Kanker is tegenwoordig tweede meest voorkomende
Nadere informatieNederlandse samenvatting.
. 10 Nederlands samenvatting Uit cijfers van de Hartstichting blijkt dat bijna 1 op de 3 Nederlanders sterft aan een hart- of vaatziekte (HVZ). Daarmee is het een van de voornaamste doodsoorzaken in Nederland.
Nadere informatieUvA-DARE (Digital Academic Repository) The role of ceramide in apoptosis Tepper, A.D. Link to publication
UvA-DARE (Digital Academic Repository) The role of ceramide in apoptosis Tepper, A.D. Link to publication Citation for published version (APA): Tepper, A. D. (2000). The role of ceramide in apoptosis General
Nadere informatieNederlandse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 145 Nederlandse samenvatting De nieren hebben een belangrijke functie in het menselijk lichaam: ze zijn onder andere verantwoordelijk voor het zuiveren
Nadere informatieIntermezzo, De expressie van een eiwit.
Samenvatting Bacteriën leven in een omgeving die voortdurend en snel verandert. Om adequaat te kunnen reageren op deze veranderingen beschikken bacteriën over tal van sensor systemen die de omgeving in
Nadere informatieChapter 7. Algemene Discussie en Samenvatting
Algemene Discussie en Samenvatting 75 76 Algemene Discussie en Samenvatting Plaveiselcelcarcinoom van het oog bij runderen (BOSCC) en het vulva papilloma en carcinoma complex bij runderen (BVPCC) zijn
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 147 148 Maligne lymfomen zijn kwaadaardige woekeringen van verschillende typen witte bloedcellen. Deze aandoeningen ontstaan meestal in lymfklieren, maar in ongeveer 40% van de
Nadere informatieKANKER EN KANKERONDERZOEK
DE GEMENE DELER KANKER EN KANKERONDERZOEK Naam: Klas: Datum: INLEIDING Kanker is een veelvoorkomende ziekte. Bijna een derde van de Nederlanders krijgt er vroeg of laat zelf mee te maken. Op dit moment
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting In dit proefschrift zijn de veranderingen in cellulaire functie en structuur in hartfalen met verschillende onderliggende oorzaken en fenotype bestudeerd. Dit om inzicht te krijgen
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Wanneer in een gesprek het onderwerp gentherapie wordt aangesneden, wordt vrijwel onmiddelijk stier Herman van stal gehaald. Dit gebeurt ten onrechte. Stier Herman is een kloon en kloneren is niet hetzelfde
Nadere informatieSAMENVATTING. Tuberculose
SAMENVATTING Tuberculose Tuberculose (TBC) is een infectieziekte die veroorzaakt wordt door bacteriën van het Mycobacterium tuberculosis complex, waaronder M.tuberculosisde belangrijkste veroorzaker is
Nadere informatieSamenvatting voor niet-ingewijden
Het immuun systeem Het immuun systeem is erg complex en vele celtypes dragen bij aan de bescherming tegen virussen en bacteriën. Voor het begrip van dit proefschrift zijn vooral de T cellen van belang.
Nadere informatieSamenvat ting en Conclusies
Samenvat ting en Conclusies Samenvatting en Conclusies 125 SAMENVAT TING EN CONCLUSIES In dit proefschrift werd de invloed van viscerale obesitas en daarmee samenhangende metabole ontregelingen, en het
Nadere informatieHyperthermia and protein aggregation Stege, Gerardus Johannes Jozef
Hyperthermia and protein aggregation Stege, Gerardus Johannes Jozef IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document
Nadere informatieSAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE
SAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE Acute leukemie omvat ongeveer 30% van alle kanker bij kinderen. In Nederland worden ongeveer 120 kinderen per jaar met acute lymfatische leukemie (ALL)
Nadere informatieChapter 6. Nederlandse samenvatting
Chapter 6 Nederlandse samenvatting Chapter 6 122 Nederlandse samenvatting Het immuunsysteem Het immuunsysteem (of afweersysteem) beschermt het lichaam tegen lichaamsvreemde en ziekmakende organismen zoals
Nadere informatieNieuwe strategieën voor de behandeling van chondrosarcomen. Nederlandse samenvatting
Nieuwe strategieën voor de behandeling van chondrosarcomen Nederlandse samenvatting Inhoud Chondrosarcomen: entiteit, gradering, behandeling en prognose Benigne versus maligne kraakbeenvormende tumoren
Nadere informatieCover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/66268 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Heijkants, R.C. Title: Novel functions of MDMX and innovative therapeutic strategies
Nadere informatieChapter 7. Nederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Veel mensen kennen in hun omgeving wel iemand die lijdt aan multiple sclerose (MS). Het is een ernstige ziekte met een grillig verloop, waarbij perioden
Nadere informatieNederlandse Samenvatting. Acknowledgements Curriculum Vitae
Nederlandse Samenvatting Acknowledgements Curriculum Vitae 109 109 110 110 Nederlandse samenvatting Kwaadaardige aandoeningen in de lever zijn onder te verdelen in primaire en secundaire tumoren. Secundaire
Nadere informatieSamenvatting. Samenvatting
Samenvatting Introductie Wat zijn T cellen? T cellen zijn witte bloedcellen die een cruciale rol spelen bij het beschermen tegen ziekteverwekkers zoals virussen en bacteriën. Dit doen zij door middel van
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Chapter 8 122 Samenvatting Nederlandse samenvatting Microbellen zijn hele kleine gasbelletjes (~2.5 μm) ingekapseld door een schilletje dat kan bestaan uit fosfolipiden (waar ook
Nadere informatieChapter 9. Nederlandse samenvatting
Chapter 9 Nederlandse samenvatting 150 Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING De natuurlijke afweer van het lichaam wordt verzorgd door het immuunsysteem. Zonder immuunsysteem zouden pathogenen zoals virussen
Nadere informatieLYMMCARE symposium. Het remmen van hechting van kankercellen in de lymfeklier als therapie. Hildo Lantermans
LYMMCARE symposium Het remmen van hechting van kankercellen in de lymfeklier als therapie Hildo Lantermans Marie José Kersten, Steven Pals & Marcel Spaargaren Mens bestaat uit meer dan 3 biljoen cellen
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting In dit proefschrift worden diagnostische en therapeutische aspecten van acute leukemie bij kinderen beschreven, o.a. cyto-immunologische en farmacologische aspecten en allogene
Nadere informatieFolliculair Lymfoom graad 3B (FL3B)
Nederlandse samenvatting Folliculair Lymfoom graad 3B (FL3B) Inleiding Een maligne lymfoom is een kwaadaardige woekering van witte bloedcellen die zich meestal manifesteert in lymfeklieren en zich verspreidt
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
112 NEDERLANDSE SAMENVATTING Immuunsysteem Het immuunsysteem bestaat uit een samenwerkingsverband tussen verschillende cellen in het lichaam die samenwerken om schadelijke cellen en organismen (kankercellen,
Nadere informatieSamenvatting voor niet ingewijden
Samenvatting voor niet ingewijden Samenvatting voor niet ingewijden Hematopoïese Bloedcellen worden in het beenmerg gevormd waar de moedercellen, de zogenaamde stamcellen, zich bevinden. Deze stamcel kan
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Fibrose, oftewel verlittekening van weefsels, is een proces dat tot uitval van belangrijke organen kan leiden, met de dood tot gevolg. In feite ligt het aantal sterfgevallen veroorzaakt door fibrose hoger
Nadere informatieChapter 10. Nederlandse samenvatting voor niet- ingewijden
Nederlandse samenvatting voor niet- ingewijden Inleiding Dikke darmkanker (colorectaal carcinoom, CRC) is een ziekte die veel voorkomt en ook veel slachtoffers maakt in de Westerse wereld. De behandeling
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/35942 holds various files of this Leiden University dissertation
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/35942 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Ent, Wietske van der Title: In vivo modelling of Ewing sarcoma in zebrafish Issue
Nadere informatieMoleculaire mechanismen. De connectie tussen interacties van eiwitten en activiteiten van cellen
Moleculaire mechanismen De connectie tussen interacties van eiwitten en activiteiten van cellen The Hallmarks of Cancer Hanahan and Weinberg, Cell 2000 Niet afhankelijk van groei signalen Apoptose ontwijken
Nadere informatieDysregulation of survival and apoptosis pathways in acute myeloid leukemia Bosman, Matthieu Cornelis Johannes
Dysregulation of survival and apoptosis pathways in acute myeloid leukemia Bosman, Matthieu Cornelis Johannes IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you
Nadere informatieKANKER. Finish! kankercellen
KANKER Kanker is een ziekte(in aanleg) veroorzaakt door afwijkingen in het erfelijkheidsmateriaal(= afwijkende genen = mutaties). Bijvoorbeeld: beschadigde genen, afwijkend aantal genen, foutief gereguleerde
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21043 holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/21043 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Kuijjer, Marieke Lydia Title: A systems biology approach to study high-grade osteosarcoma
Nadere informatieSamenvatting. Galectines als targets voor anti-angiogene kankertherapie
Samenvatting Galectines als targets voor anti-angiogene kankertherapie Galectines vormen een familie van eiwitten die bestaan uit een geconserveerd domein waarmee suikerketens herkend kunnen worden op
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Het multipel myeloom of de ziekte van Kahler is een kwaadaardige celwoekering van plasmacellen in het beenmerg die een monoklonale zware of lichte keten immunoglobuline produceren.
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 101 Chapter 7 SAMENVATTING Maligne tumoren van de larynx en hypopharynx ( keelkanker ) zijn de zesde meest voorkomende type kankers van het hele lichaam, en de meest voorkomende
Nadere informatieZONDER CELDELING GEEN KANKER
DE GEMENE DELER ZONDER CELDELING GEEN KANKER Naam: Klas: Datum: ZONDER CELDELING GEEN KANKER HAVO Celdeling is cruciaal voor het leven van organismen, en wordt dan ook heel nauwkeurig gereguleerd. Wanneer
Nadere informatieNederlandse samenvatting
169 Nederlandse samenvatting Het aantal ouderen boven de 70 jaar is de laatste jaren toegenomen. Dit komt door een significante reductie van sterfte op alle leeftijden waardoor een toename van de gemiddelde
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/37134 holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/37134 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Zhang, Yu Title: Functional analysis of Dof transcription factors controlling
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Eukaryotische cellen bevatten een celkern welke in hoge mate georganiseerd is. De celkern bevat naast genetische informatie,
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting Proteasomen en aminopeptidases zijn verantwoordelijk voor de afbraak van intracellulaire eiwitten die verkeerd gevouwen, beschadigd of overbodig zijn. Deze eiwitten kunnen vervolgens
Nadere informatieDutch summary. Mitochondriaal dysfunctioneren in multiple sclerosis
Mitochondriaal dysfunctioneren in multiple sclerosis Multiple sclerose (MS) is een ingrijpende aandoening van het centraal zenuwstelsel en de meest voorkomende oorzaak van niet-trauma gerelateerde invaliditeit
Nadere informatieS A M E N V A T T I N G
186 187 S A M E N V A T T I N G Voor de behandeling van tumoren worden verschillende kleine organische moleculen gebruikt. Veel van deze moleculen zijn afkomstig van levende organismen. Etoposide en paclitaxel
Nadere informatieKanker. Inleiding. Wat is kanker. Hoe ontstaat kanker
Kanker Inleiding Ik heb dit onderwerp gekozen omdat veel mensen niet weten wat kanker precies inhoud en ik zelf er ook meer van wil weten omdat mijn oma er in de zomervakantie aan gestorven is. Dat je
Nadere informatieDe ziekte van Alzheimer. Diagnose
De ziekte van Alzheimer Bij dementie is er sprake van een globale achteruitgang van de cognitieve functies, zoals het geheugen of de taalfuncties. Deze achteruitgang leidt tot functionele beperkingen in
Nadere informatieCover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/45885 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Kersten, K. Title: Pulling the strings on anti-cancer immunity Issue Date: 2017-02-07
Nadere informatieHet is een ziekte die jarenlang door verschillende factoren zich ontwikkeld. Sommige factoren kun je zelf voorkomen, een paar niet.
Werkstuk door een scholier 1583 woorden 23 april 2011 4,9 12 keer beoordeeld Vak Zorg en welzijn KANKER: Ik ga vandaag mijn spreekbeurt houden over kanker om twee redenen. De eerste is dat iedereen kanker
Nadere informatieNederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Hart- en vaatziekten zijn één van de meest voorkomende doodsoorzaken in Nederland en andere westerse landen. Een belangrijke oorzaak van hart- en vaatziekten
Nadere informatieDe achilleshiel van CLL
De achilleshiel van CLL Dr. S.H. Tonino 22 november 2012 Afdeling Hematologie AMC, Amsterdam Chronische lymfatische leukemie 1. wat is chronische lymfatische leukemie (CLL?) 2. behandeling anno 2012 3.
Nadere informatie