De behandeling van het hepatocellulair carcinoom NIEUWE ONTWIKKELINGEN

STAND VAN ZAKEN De behandeling van het hepatocellulair carcinoom NIEUWE ONTWIKKELINGEN Sjoerd D. Kuiken, Otto M. van Delden, Dick J. Richel en Peter L.M. Jansen Hoewel de incidentie van het hepatocellulair carcinoom (HCC) in Nederland laag is, is het wereldwijd gezien de vijfde meest voorkomende vorm van kanker. De prognose van het HCC is slecht, slechts 30% van de patiënten komt in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. De criteria voor radicale, curatieve behandeling zijn goed omschreven en het laatste decennium onveranderd. Chemo-embolisatie verbetert de overleving van een kleine, geselecteerde groep met een HCC in een gevorderd stadium, en heeft inmiddels een vaste plaats in het behandelschema voor HCC. Systemische therapie was tot voor kort niet effectief bij HCC. Recent zijn echter overtuigende resultaten gepresenteerd voor behandeling met sorafenib van patiënten met gevorderd HCC. De plaats van sorafenib in het huidige behandelschema voor HCC wordt besproken. Academisch Medisch Centrum/ Universiteit van Amsterdam. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: dr. S.D. Kuiken, arts in opleiding tot maag-darmleverarts. Afd. Radiologie: dr. O.M. van Delden, radioloog. Afd. Medische Oncologie: prof.dr. D.J. Richel, oncoloog. Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: prof.dr. P.L.M. Jansen, hepatoloog. Contactpersoon: dr. S.D. Kuiken (s.d.kuiken@amc.nl). Hepatocellulair carcinoom (HCC) is, wereldwijd gezien, de vijfde meest voorkomende vorm van kanker en komt op de derde plaats wanneer we kijken naar sterfte door kanker. 1 De incidentie is vooral hoog in ontwikkelingslanden; dit hangt grotendeels samen met een hoge prevalentie van hepatitis B. 2 In Japan en sommige regio s in Europa gaat het vóórkomen van hepatitis C gepaard met een toegenomen incidentie van het HCC. Andere oorzaken zijn met alcoholgebruik samenhangende cirrose en hemochromatose. 2,3 Vaak, maar niet altijd, is er bij patiënten met HCC sprake van cirrose. Cirrose is een predisponerende factor bij 80% van alle patiënten met HCC. 1 In Nederland is de incidentie van HCC laag: 1,7 en 0,5 per 100.000 personen per jaar voor respectievelijk mannen en vrouwen. 4 Deze getallen zijn de afgelopen 20 jaar gelijk gebleven. 4 In andere westerse landen lijkt er in dezelfde periode sprake van een stijging van de incidentie, ondanks preventie en de verbeterde behandeling van hepatitis B en C. 1,5,6 Gezien deze trend, de toegenomen mobiliteit en immigratie uit endemische gebieden met virale hepatitis kan ook in ons land een stijgende incidentie worden verwacht. Men noemt HCC ook wel het weeskind van de oncologie, omdat er weinig klinisch onderzoek naar gedaan wordt: tussen 1978 en 2005 verschenen slechts 77 gerandomiseerde trials. 7 Richtlijnen voor behandeling berusten dan ook grotendeels op de opvatting en ervaring van gespecialiseerde centra. Het meest gebruikte en breedst geaccepteerde behandelschema is wereldwijd dat van de Barcelona Clínic Liver Cancer(BCLC)-groep; dit wordt ook in Nederland aangehouden (figuur). 1 Hoewel de prognose nog steeds somber is, is er sinds het NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B151 1

hepatocellulair carcinoom (HCC) zeer vroeg stadium (0) PS 0, child-pugh A 1 HCC < 2 cm carcinoma in situ vroeg stadium (A) PS 0, child-pugh A-B 1 HCC < 5 cm of 3 noduli < 3 cm intermediair stadium (B) PS 0, child-pugh A-B 1 HCC > 5 cm of multinodulair HCC gevorderd stadium (C) PS 0-2, child-pugh A-B eindstadium (D) PS > 2, child-pugh C portale druk/bilirubine portale invasie, N1, M1 verhoogd comorbiditeit nee ja normaal nee In de curatieve mogelijkheden is er het laatste decennium weinig veranderd. Patiënten bij wie HCC in een vroeg stadium gediagnosticeerd is, komen in aanmerking voor radicale, in opzet curatieve behandeling. Daarbij gaat het om partiële hepatectomie, levertransplantatie of lokale ablatie met percutane ethanolinjectie direct in de tumor, dan wel percutane radiofrequente ablatie. Bij patiënten met een HCC in een niet-cirrotische lever, en in het bijzonder fibrolamellair HCC (een zeldzame histologische variant met een presentatie op jonge leeftijd), is de behandeling van eerste keuze partiële hepatecja evt. bridge to transplantation : RFA, PEI, TACE child-pugh A child-pugh B resectie transplantatie PEI, RFA TACE sorafenib symptomatisch FIGUUR Voorgesteld behandelschema voor het hepatocellulair carcinoom (aangepast). 1 Stadiëring (0, A-D) volgens de Barcelona Clínic Liver Cancergroep. PS = performancestatus, ook wel WHO-gezondheidsstatus, waarbij 0 = volledig gezond, 1 = symptomatisch maar ambulant, 2 = < 50% van de tijd overdag bedlegerig, 3 = > 50% van de tijd overdag bedlegerig, 4 = volledig bedlegerig, en 5 = overleden; N = lymfklierbetrokkenheid; M = metastasen; PEI = percutane ethanol injectie; RFA = radiofrequente ablatie; TACE = transarteriële chemo-embolisatie. laatst gepubliceerde overzicht in dit tijdschrift (1996), vooruitgang geboekt in de behandeling van de meer gevorderde vormen van HCC. 8 Dat is de reden dat wij de recente therapeutische ontwikkelingen en de gevolgen hiervan voor de bestaande richtlijnen bespreken. METHODE UITLEG Downstaging: het doen dalen van het TNM-stadium voor een operatie, waardoor de operabiliteit van de tumor stijgt. Wij verrichtten een literatuuronderzoek met de elektronische databases PubMed, Science Citation Index via Web of Science, Google Wetenschap en middels verwijzingen binnen de gevonden bronnen (referenties en via de link related articles in PubMed). De gebruikte zoektermen waren: HCC, hepatocellular carcinoma, sorafenib, Nexavar, TACE, chemoembolization, en combinaties daarvan met: treatment protocol, survival, OLT, surgery en chemotherapy. Wij selecteerden de referenties zo nodig met de zoekopties Recente artikelen (Google Wetenschap), Sort by latest date of Sort by relevance ( Web of Science ) en Core clinical journals (Pubmed). Verdere informatie werd verzameld via persoonlijke communicatie met experts uit het veld en op wetenschappelijke conferenties. CURATIEVE BEHANDELMOGELIJKHEDEN EN BEPERKINGEN 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B151

TABEL Child-pugh-classificatie voor de ernst van de levercirrose 31 parameter child-pugh-punten 1 2 3 bilirubine (μmol/l) bij ongestoorde galafvloed < 35 35-51 > 51 bij PBC of PSC < 70 70-170 > 170 albumine (g/l) > 35 28-35 < 28 protrombinetijd verlenging (s) 1-3 4-6 > 6 of: INR-waarde < 1,7 1,7-2,3 > 2,3 ascites geen matig ernstig encefalopathie geen graad I/II graad III/IV PBC = primaire biliaire cirrose, PSC = primaire scleroserende cholangitis, INR = international normalized ratio. De optelsom van de punten per parameter geeft de child-pugh-score: A: 5-6 (100% 1-jaarsoverleving); B: 7-9 (80% 1-jaarsoverleving); C: 10-15 punten (45% 1-jaarsoverleving). tomie. 9,10 Succesvolle resecties tot een restlever met 2 functionele segmenten worden beschreven. 9 Patiënten met onderliggende cirrose die in aanmerking komen voor lokale resectie moeten een goede restfunctie van de lever hebben (child-pugh-score A, tabel). Verder moet de solitaire HCC-afwijking kleiner zijn dan 2 cm (zie figuur). Overigens zijn voor deze patiëntengroep gegevens beschikbaar waaruit blijkt dat radiofrequente ablatie net zo effectief zou kunnen zijn. 1,11 Bij patiënten met een kleine solitaire tumor die vanwege comorbiditeit niet in aanmerking komen voor resectie heeft lokale ablatie zeker de voorkeur. Voor levertransplantatie geldt een child-pugh-score A of B en daarbij 1 solitaire afwijking van minder dan 5 cm in diameter, óf: minder dan 3 noduli van ieder minder dan 3 cm in diameter. Bij strikte toepassing van deze criteria wordt een 5-jaarsoverleving bereikt van 70%. 1,12 Vaak kan men deze grenzen in individuele gevallen wel oprekken, bijvoorbeeld door downstaging met percutane technieken alvorens men een patiënt in aanmerking kan laten komen voor transplantatie of resectie. 1,12 Hier staat tegenover dat patiënten die op de wachtlijst staan voor transplantatie tijdens de wachttijd kunnen verslechteren zodat zij in een incurabel stadium komen. 1,13 Om patiënten die in principe voor transplantatie in aanmerking komen toch een reële kans te geven, paste men het puntensysteem aan waarmee de prioriteit op de wachtlijst wordt bepaald. Patiënten met HCC krijgen extra punten waardoor de wachttijd korter wordt. Daarnaast bestaat er de mogelijkheid om de tumorgroei te controleren met lokale ablatie om de periode te overbruggen tot er een donorlever beschikbaar komt (ook wel bridge to transplantation genoemd). 1 Eén en ander onderstreept nog eens de noodzaak van een multidisciplinaire aanpak bij het tot stand komen van een behandelplan bij patiënten met een potentieel curabel HCC, waarbij de inbreng van een chirurg met expertise op het gebied van leverchirurgie, en bij voorkeur levertransplantaties, onontbeerlijk is. De meerderheid van de patiënten komt op het moment dat HCC bij hen gediagnosticeerd wordt niet meer voor curatieve behandeling in aanmerking. In gespecialiseerde centra komt slechts 30% van de patiënten in aanmerking voor radicale therapie. 13 In Nederland blijkt dit zelfs maar bij 12% mogelijk. 4 Daarnaast is de kans op een intrahepatisch tumorrecidief na resectie of ablatie hoog. Percentages van meer dan 80 worden hiervoor opgegeven. 14,15 Veel patiënten komen dus uiteindelijk in aanmerking voor aanvullende, palliatieve behandeling. NIET-CURATIEVE BEHANDELMOGELIJKHEDEN CHEMO-EMBOLISATIE Van transarteriële chemo-embolisatie (TACE) is aangetoond dat het de overleving van een selecte groep incurabele HCC-patiënten significant verbetert. Meta-analyse van de beschikbare studies laat een verbetering zien van de 2-jaarsoverleving in het voordeel van TACE ten opzichte van conservatieve behandeling. 16 In de 2 belangrijkste studies uit deze analyse betekent dit concreet een toename van de 2-jaarsoverleving, respectievelijk van 27 naar 63% en van 11 naar 31%. 17,18 Slechts een beperkt aantal interventieradiologen heeft voldoende ervaring met TACE. De behandeling is evenwel mogelijk in alle grote levercentra in Nederland, eventueel door gerichte verwijzing naar een geaffilieerd interventiecentrum. De techniek bestaat uit het aanprikken van de A. femoralis, gevolgd door selectieve katheterisatie van de truncus coeliacus en superselectieve katheterisatie van de aanvoerende arterietak van de tumor. Hierna wordt een emulsie van een cytostaticum (doxorubicine, epirubicine of cisplatine) met lipiodol (gejodeerd vetzuurester) direct in de tumor geïnjecteerd. Vervolgens wordt de aanvoerende arterietak afgesloten met synthetische partikels en/of sponsmateriaal ( gelfoam ). 16 Het HCC is een zeer goed gevasculariseerde tumor die vrijwel volledig arterieel gevoed wordt. Wegens de unieke dubbele vascularisatie van de lever treedt geen acute infarcering van het betrokken leversegment op, mits er geen sprake is van trombose of tumorinvasie in de V. portae. 19,20 Betrokkenheid van de V. portae is dan ook een bepalend selectiecriterium voor TACE. Daarnaast dient er voldoende restfunctie van de lever te zijn (child-pugh- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B151 3

LEERPUNTEN In Nederland is de incidentie van het hepatocellulair carcinoom (HCC) laag. Maximaal 30% van de patiënten komt in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. De prognose is slecht. Chemo-embolisatie en de multikinaseremmer sorafenib bieden hoop voor een geselecteerde groep patiënten. score A of B) en moet extrahepatische metastasering zijn uitgesloten (zie de figuur). 16,19 Op grond van deze criteria blijkt uiteindelijk maar 12% patiënten bij wie HCC gediagnosticeerd is in aanmerking te komen voor TACE. 17 Ondanks de genoemde bezwaren en de evident ongunstige prognose, groeit inmiddels de hoeveelheid literatuur die suggereert dat TACE ook veilig en effectief kan zijn bij patiënten met (partiële) portatrombose. 21,22 Zolang echter gerandomiseerde studies ontbreken, blijft betrokkenheid van de V. portae een contra-indicatie voor TACE. TRADITIONELE SYSTEMISCHE THERAPIE Systemische behandeling van HCC in een gevorderd stadium (> 5 cm in diameter; > 3 afwijkingen; of extrahepatisch uitbreiding) is altijd teleurstellend geweest. In vroege studies leek er nog enig effect van antioestrogene therapie met tamoxifen te zijn, maar dit kon niet bewezen worden in een recente meta-analyse. 23 Cytostatica zoals doxorubicine en cisplatine zijn niet effectief, terwijl combinatiebehandelingen met interferon alfa, adriamycine en fluorouracil zeer toxisch zijn gebleken bij deze patiëntengroep. 24 SORAFENIB Recent zijn de resultaten gepresenteerd van een grote fase III-studie met sorafenib bij gevorderd HCC. 25 Sorafenib is een oraal in te nemen proteïnekinaseremmer met activiteit tegen zowel receptor-tyrosinekinasen als receptor-serine/threoninekinasen, die een rol kunnen spelen bij tumorgroei en -vascularisatie. 26 Sinds 2006 is het middel reeds geregistreerd voor de behandeling van niercelcarcinoom 27 en per 1 april 2008 ook voor de behandeling van gevorderd HCC. Van belang voor HCC lijkt vooral het remmend effect op de Raf-kinase (een onderdeel van de intracellulaire signaaltransductieroute) en de receptor-tyrosinekinasen van de vasculair-endotheliale groeifactor(vegf)- en de plaatjesgroeifactor(pdgf)-receptor. 28 Het ligt buiten de doelstelling van dit overzicht om dieper in te gaan op de onderliggende moleculaire mechanismen, maar duidelijk is dat sorafenib zowel de tumorproliferatie als de angiogenese van deze sterk gevasculariseerde tumoren remt. 28,29 In de genoemde fase III-studie 25 werden 602 patiënten geïncludeerd met gevorderd HCC, te weten met multinodulaire ziekte, vasculaire betrokkenheid of extrahepatische metastasering. Patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met sorafenib (400 mg 2 dd) of placebo. De mediane overleving, de primaire uitkomstmaat, voor de behandelde groep was 10,7 tegenover 7,9 maanden in de controlegroep. Secundair waren er gunstige effecten aantoonbaar op de tumorprogressie. Een tweede studie werd vervroegd afgebroken nadat gebleken was dat er bij de sorafenibgroep een mediane overleving was van 14 maanden tegenover 5,6 maanden bij met placebo behandelde patiënten. 30 Als bijwerking werd vooral diarree (39%, tegenover 11% in de placebogroep) en huidreacties van handen of voeten (21%; placebogroep: 2%) gemeld. 29,31 Het middel werd verder goed verdragen. 25 Belangrijk is te vermelden dat, ondanks het gevorderde HCC-stadium, in beide genoemde studies opnieuw een strenge patiëntenselectie werd gehanteerd, met hoofdzakelijk (> 95%) cirrose in stadium A volgens de child-pughindeling. 25,30 Een goed bewaarde leverfunctie is voorlopig dus een vereiste voor behandeling met sorafenib. De waarde van sorafenib bij meer gevorderde cirrose of als adjuvans bij andere vormen van therapie moet nog worden uitgezocht, evenals de mogelijk potentiërende effecten van andere chemotherapeutica, zoals doxorubicine, op de werking van sorafenib. 29 De plaats van sorafenib in het behandelschema van het HCC wordt in de figuur weergegeven. Zoals gezegd, is sorafenib inmiddels ook in Nederland geregistreerd en het middel wordt daarom ook vergoed. Dit neemt niet weg dat de kosten hoog zijn, te weten ruim 100 euro per dag, en dat het middel juist in endemische gebieden voorlopig niet beschikbaar zal zijn. CONCLUSIE HCC is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak. In Nederland is de incidentie stabiel laag, maar gezien de veranderende demografische situatie en de toegenomen mobiliteit moeten we rekening houden met een toename van het HCC in Nederland. Nog steeds is slechts bij een minderheid (maximaal 30%) van patiënten met een HCC een in opzet curatieve behandeling mogelijk. Hoewel de prognose van HCC nog steeds uitgesproken slecht is, zijn er voor geselecteerde groepen behandelmogelijkheden met een bewezen gunstig effect op de overleving. Dit geldt vooral voor patiënten bij wie chemo-embolisatie mogelijk is. Daarnaast zijn zeer recent voor het eerst hoopvolle resultaten gepresenteerd van systemische therapie in de vorm van sorafenib, een multikinaseremmer. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B151

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B151 Aanvaard op 27 juni 2008 LITERATUUR 1 Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003;362:1907-17. 2 Bosch FX, Ribes J, Borràs J. Epidemiology of primary liver cancer. Semin Liver Dis. 1999;19:271-85. 3 Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, Nakao M, Yabuuchi T, Kitamura T, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med. 1993;328:1797-801. 4 Verhoef C, Visser O, Man RA de, Wilt JH de, IJzermans JN, Janssen- Heijnen ML. Hepatocellular carcinoma in the Netherlands incidence, treatment and survival patterns. Eur J Cancer. 2004;40:1530-8. 5 El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med. 1999;340:745-50. 6 Taylor-Robinson SD, Foster GR, Arora S, Hargreaves S, Thomas HC. Increase in primary liver cancer in the UK, 1979-94. Lancet. 1997;350:1142-3. 7 Lopez PM, Villanueva A, Llovet JM. Systematic review: evidence-based management of hepatocellular carcinoma-an updated analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1535-47. 8 Nieuwkerk CM van, Rauws EA, Tytgat GN, Reeders JW, Jones AE, Gouma DJ. Veranderde diagnostiek en behandeling van hepatocellulair carcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140:922-6. 9 Song TJ, Ip EW, Fong Y. Hepatocellular carcinoma: current surgical management. Gastroenterology. 2004;127:S248-60. 10 Stipa F, Yoon SS, Liau KH, Fong Y, Jarnagin WR, D Angelica M, et al. Outcome of patients with fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Cancer. 2006;106:1331-8. 11 Sutherland LM, Williams JA, Padbury RT, Gotley DC, Stokes B, Maddern GJ. Radiofrequency ablation of liver tumors: a systematic review. Arch Surg. 2006;141:181-90. 12 Bruix J, Hessheimer AJ, Forner A, Boix L, Vilana R, Llovet JM. New aspects of diagnosis and therapy of hepatocellular carcinoma. Oncogene. 2006;25:3848-56. 13 Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002;35:519-24. 14 Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, Ohkubo T, Hasegawa K, Miyagawa S, et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol. 2003;38:200-7. 15 Koda M, Murawaki Y, Mitsuda A, Ohyama K, Horie Y, Suou T, et al. Predictive factors for intrahepatic recurrence after percutaneous ethanol injection therapy for small hepatocellular carcinoma. Cancer. 2000;88:529-37. 16 Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology. 2003;37:429-42. 17 Llovet JM, Real MI, Montaña X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Barcelona Liver Group. Lancet. 2002;359:1734-9. > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk 18 Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002;35:1164-71. 19 Bruix J, Sala M, Llovet JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2004;127:S179-88. 20 Minagawa M, Makuuchi M. Treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombus. World J Gastroenterol. 2006;12:7561-7. 21 Georgiades CS, Hong K, D'Angelo M, Geschwind JF. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol. 2005;16:1653-9. 22 Takayasu K, Arii S, Ikai I, Omata M, Okita K, Ichida T, et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients. Liver Cancer Study Group of Japan. Gastroenterology. 2006;131:461-9. 23 Nowak AK, Stockler MR, Chow PK, Findlay M. Use of tamoxifen in advanced-stage hepatocellular carcinoma. A systematic review. Cancer. 2005;103:1408-14. 24 Carr BI. Hepatocellular carcinoma: current management and future trends. Gastroenterology. 2004;127:S218-24. 25 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378-90. 26 Van Bronswijk H, Dubois EA, Osanto S, Cohen AF. Nieuwe geneesmiddelen; sunitinib en sorafenib. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151;2888-90. 27 Garcia JA, Rini BI. Recent progress in the management of advanced renal cell carcinoma. CA Cancer J Clin. 2007;57:112-25. 28 Liu L, Cao Y, Chen C, Zhang X, McNabola A, Wilkie D, et al. Sorafenib blocks the RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor angiogenesis, and induces tumor cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/ PRF/5. Cancer Res. 2006;66:11851-8. 29 Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S, Amadori D, Santoro A, Figer A, et al. Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24:4293-300. 30 Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox J, Lacava J, Leung T, Mori A, et al. Preliminary results from a phase II, randomized, double-blind study of sorafenib plus doxorubicin versus placebo plus doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:259. 31 Furuse J, Ishii H, Nakachi K, Suzuki E, Shimizu S, Nakajima K. Phase I study of sorafenib in Japanese patients with hepatocellular carcinoma. Cancer Sci. 2008;99:159-65. 32 Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973;60:646-9. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B151 5