Hepatocellulair carcinoom: diagnostiek en behandeling

Transcriptie

1 Hepatocellulair carcinoom: diagnostiek en behandeling Trends in Nederland in de periode Suzanne van Meer, Karel J. van Erpecum, G.H. (Janina) Schrier, Cees Verhoef, Joanne Verheij, Robert A. de Man en Lydia G.M. van der Geest Doel Onderzoeken wat de trends in distributie van zorg voor patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) waren gedurende het afgelopen decennium. Opzet Retrospectief onderzoek. Methode We verzamelden gegevens over de diagnostiek en initiële behandeling van patiënten met HCC in de periode uit de Nederlandse Kankerregistratie. Resultaten In de periode werd de diagnose HCC gesteld bij 2915 patiënten. Het percentage palliatief behandelde patiënten nam significant toe, maar het percentage patiënten met een resectie bleef gelijk (ongeveer 10). Tumorbiopsie werd in vrijwel alle ziekenhuizen verricht. Ondanks een significante daling in de onderzochte periode werd tumorbiopsie bij ruim de helft van alle patiënten verricht. Ook was er een significante stijging van het aantal ziekenhuizen waar enige behandeling plaatsvond (van 33 naar 62% van alle ziekenhuizen) en een significante daling van de bijdrage van academische ziekenhuizen (van 83 naar 75% van alle behandelingen). Transarteriële chemoembolisatie (TACE), radiofrequente ablatie (RFA) en resectie werden voornamelijk in academische ziekenhuizen verricht (respectievelijk 99, 95 en 79%), terwijl ongeveer de helft van de initiële sorafenibbehandelingen in nietacademische ziekenhuizen werd gegeven. Slechts in enkele academische ziekenhuizen vonden minstens 5 resecties per jaar plaats en startten alleen in de laatste periode minstens 5 patiënten per jaar direct na diagnose met sorafenib. Er waren significante verschillen tussen regio s in het gebruik van RFA en TACE (beide p < 0,001 na casemix -correctie). Conclusie Gedurende het afgelopen decennium was er geen trend tot centralisatie van diagnostiek en behandeling van patiënten met HCC. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Maag- Darm- en Leverziekten, Utrecht. Drs. S. van Meer, arts-onderzoeker; dr. K.J. van Erpecum, maag-darm-leverarts. Integraal Kankercentrum Nederland. G.H. Schrier, MSc, verplegingswetenschapper; drs. L.G.M. van der Geest, MSc, epidemioloog. Erasmus Medisch Centrum, afd. Chirurgie, Rotterdam. Dr. C. Verhoef, chirurg; dr. R.A. de Man, maag-darm-leverarts. Academisch Medisch Centrum, afd. Pathologie, Amsterdam. Dr. J. Verheij, patholoog. Contactpersoon: drs. L.G.M. van der Geest, MSc (L.vanderGeest@iknl.nl). Primaire leverkanker is wereldwijd de 6e meest voorkomende vorm van kanker en de 3e meest voorkomende oorzaak van overlijden door kanker. 90% van de tumoren is een hepatocellulair carcinoom (HCC); meestal betreft het patiënten met levercirrose. In Nederland komt HCC weliswaar weinig voor, maar de incidentie ervan neemt wel toe. 1 Bij tumoren groter dan 1 cm kan de diagnose gesteld worden met een 3-fasen-CT- of MRI-scan, als de afwijking hypervasculair is in de arteriële fase en washout vertoont in de laat-veneuze fase. 2-4 Meestal is een tumorbiopt daarom niet nodig. Levertransplantatie en resectie zijn de belangrijkste curatieve behandelingsmogelijkheden. De laatste jaren zijn er nieuwe therapieën geïntroduceerd, meest in de palliatieve setting. Met radiofrequente ablatie (RFA) wordt onder echografische controle meestal percutaan een dunne elektrode in de tumor geplaatst en destructie verkregen door verhitting tot C. 5 Bij transarteriële chemo-embolisatie (TACE) wordt een katheter via de A. hepatica direct in de voedende arterie naar de tumor geplaatst. Vervolgens wordt chemotherapie toegediend in combinatie met embolisatie. 6 Soms is genezing mogelijk met RFA of TACE. Ten slotte bleek systemische behandeling met de multikinaseremmer sorafenib bij patiënten met voornamelijk gecompenseerde cirrose NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7074 1

2 (Child-Pugh-klasse A) en een gevorderd stadium van HCC (tumorinvasie in de vena porta en/of afstandsmetastasen) een overlevingsvoordeel op te leveren; dit voordeel varieerde van 2 tot 7 maanden in vergelijking met een placebo. 7 Niet alleen de tumorkenmerken maar ook de ernst van het onderliggend leverlijden zijn bepalend voor de therapiekeuze. In de recent gepubliceerde eerste Nederlandse richtlijn Hepatocellulair carcinoom wordt aanbevolen diagnostiek en behandeling van HCC in expertisecentra uit te voeren. 4 In dit artikel beschrijven wij trends in de diagnostiek en behandeling van patiënten met HCC in Nederland in het afgelopen decennium. Patiënten en methoden We verkregen data over de incidentie en behandeling van HCC in de periode uit de database van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) door selectie van de diagnose invasieve maligniteiten primair gelokaliseerd in de lever (C22.0). 8 Exclusiecriteria waren patiënten 18 jaar; patiënten woonachtig in het buitenland; diagnose tijdens obductie; en bewezen niet-hcc (bijvoorbeeld cholangiocarcinoom, hepatoblastoom, lymfoom). De belangrijkste signaleringsbron voor de NKR is het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA), aangevuld met ontslagdiagnoses na klinische opnames via de Landelijke Medische Registratie. De dekking van de NKR is ten minste 95%. 9,10 Overlijdensdata werden verkregen door jaarlijkse koppeling met de Gemeentelijke Basisadministratie voor persoonsgegevens. We berekenden de overlevingsduur vanaf de datum van diagnose tot de datum van overlijden, met 1 januari 2013 als sluitdatum voor follow-up. Het stadium van histologisch bevestigde HCC s is in de NKR-database geregistreerd volgens de Tumour-node-metastasis (TNM)-classificatie en ingedeeld volgens de 7e editie. 11 Voor HCC-diagnoses zonder histologische bevestiging werd het stadium geregistreerd volgens de eendimensionale Extent of disease (EoD)-classificatie. De NKR registreert uitsluitend op de tumor gerichte behandelingen uitgevoerd volgens het initiële behandelplan na primaire diagnostiek, gedurende ongeveer 9 maanden na de diagnose. De in dit artikel weergegeven behandelingen zijn: resectie, locoregionale therapie (RFA, TACE), gerichte ( targeted ) systemische therapie en overige systemische chemotherapie (bijvoorbeeld doxorubicine, eventueel in combinatie met thalidomide). Gerichte systemische therapie bestond uit sorafenib, dat in Nederland in juli 2006 geregistreerd werd voor niercelcarcinoom en in oktober 2007 voor hepatocellulair carcinoom, en sporadisch linifanib. Traditioneel worden patiënten met HCC vaak in academische ziekenhuizen behandeld wegens de optie van levertransplantatie. De ziekenhuizen werden daarom ingedeeld in academische en niet-academische ziekenhuizen (peiljaar 2013: respectievelijk 8 en 85). Levertransplantaties werden buiten beschouwing gelaten, omdat deze uitsluitend in academische ziekenhuizen plaatsvinden. Het ziekenhuisvolume werd berekend op basis van respectievelijk het aantal resecties en het aantal initieel gestarte sorafenibbehandelingen (laagvolume: < 5 per jaar; of hoogvolume: 5 per jaar). De voormalige Integraal Kankercentrum(IKC)-regio s werden ingedeeld op basis van de postcode van de patiënt. Statistische analyse De diagnosejaren werden verdeeld in periodes van 3 jaar. Voor het bepalen van de trend gebruikten we χ 2 -toetsen. Voor een vergelijking van de regio s werden gestandaardiseerde percentages ([geobserveerd/verwacht] x landelijk percentage) berekend met casemix - correctie op basis van geslacht, leeftijd, sociaal-economische status en tumorstadium. De gestandaardiseerde percentages zijn weergegeven in een spindiagram, waarin elke spaak een regio representeert. Statistische toetsing van variatie tussen regio s vond plaats met likelihood - ratio-toetsen. Een p-waarde < 0,05 werd als significant beschouwd. Statistische analyses werden uitgevoerd met STATA versie 12. Resultaten De diagnosejaren werden verdeeld in de periodes , en In totaal werd bij 2915 patiënten de diagnose HCC gesteld. Patiënt- en tumorkenmerken zijn weergegeven in tabel 1. Drie kwart van alle patiënten was man en 44% viel in de leeftijdscategorie jaar. Ten tijde van de diagnose had 7% van alle patiënten uitbreiding in regionale lymfklieren (TNM- en EoD-classificaties) en 19% had afstandsmetastasen. Bij 45% van alle patiënten met afstandsmetastasen bevonden deze zich in de long, bij 23% in extra-regionale lymfklieren, bij 20% in het bot en bij 14% in het peritoneum of retroperitoneum. Overigens is in recentere jaren vaker duidelijkheid verkregen over de afstandsmetastasen: in de eerste periode was de aanwezigheid van metastasen onbekend voor 25% van de patiënten en in de laatste periode gold dit voor 7%. In de 3 periodes was voor de totale groep patiënten de 1-jaarsoverleving respectievelijk 31, 37 en 38% (p = 0,004), de 3-jaarsoverleving respectievelijk 15, 19 en 18% (p = 0,006) en de 5-jaarsoverleving (alleen voor de eerste 2 periodes te berekenen) respectievelijk 10 en 14% (p = 0,009). 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7074

3 TABEL 1 Patiënt- en tumorkenmerken van 2915 patiënten met hepatocellulair carcinoom in Nederland in de periode kenmerk n % periode leeftijd; jaren < sociaal-economische status hoog (1e-3e deciel) medium (4e-7e deciel) laag (8e-10e deciel) basis voor diagnose klinisch of beeldvormend onderzoek cytologische bevestiging 77 3 histologische bevestiging TNM-stadium als PA-bevestigd* I (T1N0M0) II (T2N0M0) III (T3ab-4N0M0) IV-A (N1) IV-B (M1) X (onbekend) EoD-stadium als niet-pa-bevestigd 1-2 (lokaal) (uitgebreid) (afstandsmetastasen) (onbekend) metastasen op afstand nee ja onbekend differentiatiegraad goed-matig gedifferentieerd slecht gedifferentieerd onbekend daalde in de periode , werd deze procedure toch nog bij ruim de helft van alle patiënten verricht (respectievelijk 61, 56 en 52% van alle patiënten in de 3 periodes) (tabel 2). Bij 54% van alle patiënten van wie PAmateriaal was onderzocht na resectie, was de differentiatiegraad van de tumor niet bekend. Er was een significante stijging van behandelingen in het algemeen (respectievelijk 25, 36 en 47 van alle patiënten in de 3 periodes). Het percentage patiënten met een resectie bleef echter gelijk (respectievelijk 11, 11 en 13%). Het percentage patiënten dat werd behandeld met RFA, TACE of sorafenib nam significant toe, terwijl behandeling met overige systemische chemotherapie significant afnam (zie tabel 2). Van de patiënten zonder PA-bevestiging van de diagnose ontving in de 3 periodes respectievelijk 17, 26 en 34% een op de tumor gerichte behandeling, zoals RFA, TACE of sorafenib. Zo kreeg in de laatste periode 15% van de patiënten zonder PA-bevestiging RFA, 12% TACE en 7% sorafenib. Trends in aantal ziekenhuizen In de periode werden diagnostische puncties in vrijwel alle ziekenhuizen verricht. Er was een lichte stijging van het percentage ziekenhuizen waar resectie werd verricht (respectievelijk 18, 22 en 27% van alle ziekenhuizen in de 3 periodes). Daarnaast viel een significante stijging op in het percentage ziekenhuizen waar behandeling met sorafenib werd gegeven (respectievelijk 1, 28 en 53% van alle ziekenhuizen in de 3 periodes) en waar TACE werd verricht (respectievelijk 1, 4 en 10%). Overigens werden in de eerste periode slechts enkele patiënten met sorafenib of TACE behandeld. Het percentage ziekenhuizen waar RFA of overige systemische chemotherapie werd gegeven, veranderde niet (zie tabel 2). Variatie tussen regio s Figuur 1 laat de variatie tussen regio s zien wat betreft de onderzochte behandelingen in de laatste periode ( ). Er waren significante verschillen tussen regio s in het gebruik van RFA en TACE (beide p < 0,001 na casemix-correctie). * Totaal 1890 patienten. Gebaseerd op Tumour-node-metastasis (TNM)- classificatie 7e editie: ptnm, aangevuld met ctnm in geval van X of geen resectie. NX en MX zijn geclassificeerd als N0 en M0. Totaal 1025 patienten. Voor diagnoses zonder PA-bevestiging stadiumindeling volgens de Extent of disease (EoD)-classificatie. Trends in diagnostiek en behandeling Hoewel het aantal diagnostische puncties significant Trends in ziekenhuistype en -volume Hoewel het merendeel van de patiënten in academische ziekenhuizen werd behandeld, was er een significante daling van het percentage in de periode RFA, TACE en in mindere mate resectie werden voornamelijk in academische ziekenhuizen uitgevoerd, terwijl in de laatste 2 periodes de helft van de sorafenibbehandelingen in niet-academische ziekenhuizen plaatsvond (zie tabel 2). In figuur 2 is per periode het aantal ziekenhuizen weerge- NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7074 3

4 TABEL 2 Locatie van diagnostiek en initiële behandelingen bij 2915 patiënten met hepatocellulair carcinoom in Nederland in de periode * variabele patiënten betrokken ziekenhuizen patiënten in academische centra periode (n = 780) (n = 956) (n = 1179) (n = 780) (n = 956) (n = 1179) diagnose punctie behandeling resectie RFA TACE sorafenib < chemotherapie, overig RFA = radiofrequente ablatie; TACE = transarteriële chemo-embolisatie. * Percentages van het totaal zijn weergegeven. χ 2 -toets voor trend; significante p-waarden aangegeven in rood. Het ziekenhuis van diagnose is gedefinieerd als het ziekenhuis waar de klinische diagnose hepatocellulair carcinoom werd gesteld. PA-diagnose zonder chirurgische behandeling of PA-diagnose niet op dezelfde datum als een chirurgische behandeling. Operatiedatum vóór 2005 niet beschikbaar. Ten opzichte van het totaal aantal ziekenhuizen in Nederland (n = 93). Exclusief 17 patiënten vanwege resectie in het buitenland of ziekenhuis onbekend. regio 8 regio 7 regio 9 regio 6 regio 1 25% 20% 15% 10% 5% 0% regio 5 regio 2 regio 4 regio 3 FIGUUR 1 Spindiagram met gestandaardiseerde percentages patiënten per regio in de periode , die werden behandeld met respectievelijk resectie of transplantatie ( ), radiofrequente ablatie (RFA) ( ), transarteriële chemo-embolisatie (TACE) ( ), gerichte ( targeted ) therapie (sorafenib) ( ) en overige systemische chemotherapie ( ). De percentages patiënten werden per behandeling gestandaardiseerd voor casemix -verschillen tussen regio s (geslacht, leeftijd, sociaal-economische status op basis van de postcode van de patiënt, en tumorstadium). Elke spaak van het spindiagram representeert een regio. Regio s werden gedefinieerd op basis van de postcode van de patiënt. geven waar gemiddeld minder dan 1, 1 of 2, 3 of 4, of ten minste 5 resecties per jaar werden verricht. Slechts in enkele academische ziekenhuizen vonden 5 of meer resecties per jaar plaats. Van de 321 resecties in werd 60% uitgevoerd in academische hoogvolumeziekenhuizen ( 5 resecties per jaar), 18% in academische laagvolumeziekenhuizen (< 5 resecties per jaar) en 22% in niet-academische laagvolumeziekenhuizen. Er was geen significant verschil tussen academische en niet-academische ziekenhuizen in het aandeel van laparoscopisch verrichte resecties of de uitgebreidheid van de resecties. De mediane overleving na resectie was 47 maanden. In de periodes , en was de 1-jaarsoverleving na resectie respectievelijk 75, 86 en 83% (p = 0,11) en de 3-jaarsoverleving respectievelijk 55, 61 en 58% (p = 0,52). In figuur 3 is per periode het aantal ziekenhuizen weergegeven waar gemiddeld minder dan 1, 1 of 2, 3 of 4 of ten minste 5 initiële sorafenibbehandelingen per jaar werden gestart. Slechts in enkele academische ziekenhuizen zijn, in de laatste periode, minstens 5 patiënten per jaar kort na diagnose hiermee gestart. Van de 227 sorafenibbehandelingen in werd 25% uitgevoerd in academische hoogvolumeziekenhuizen ( 5 initiële sorafenibbehandelingen per jaar), 23% in academische laagvolumeziekenhuizen (< 5 initiële sorafenibbehandelingen per jaar) en 52% in niet-academische laagvolume- 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7074

5 aantal ziekenhuizen periode aantal ziekenhuizen periode FIGUUR 2 Het aantal ziekenhuizen waar gemiddeld minder dan 1 ( ), 1 of 2 ( ), 3 of 4 ( ), of ten minste 5 ( ) resecties per jaar werden verricht in de periodes , en FIGUUR 3 Het aantal ziekenhuizen waar gemiddeld minder dan 1 ( ), 1 of 2 ( ), 3 of 4 ( ), of ten minste 5 ( ) initiële sorafenibbehandelingen per jaar werden verricht in de periodes , en ziekenhuizen. De mediane overleving van patiënten die waren behandeld met sorafenib was 7 maanden. In de periodes en was de 1-jaarsoverleving na behandeling met sorafenib respectievelijk 42 en 25% (p = 0,05) en de 3-jaarsoverleving 5 en 4% (p = 0,03). De met sorafenib behandelde patiënten waren echter significant ouder in de laatste periode. Beschouwing In dit artikel brachten wij de trends in diagnostiek en behandeling van patiënten met hepatocellulair carcinoom in Nederland gedurende het afgelopen decennium in kaart. Sinds 2005 wordt in internationale richtlijnen echografische surveillance gepropageerd van patiënten met levercirrose en een hoog risico op HCC. 2,3,12 Als het HCC daardoor eerder ontdekt wordt, is de tumor vaak kleiner, met meer kans op curatieve behandeling en mogelijk een betere overleving. 13 Hoewel er geen gegevens zijn over surveillance voor HCC in Nederland, laten onze data geen toename van resecties met curatieve opzet zien. Het aantal getransplanteerde patiënten met HCC is echter wel toegenomen (respectievelijk 10, 49 en 67 levertransplantaties in de 3 periodes) (bron: Eurotransplant-database). Uit een Nederlandse publicatie uit 2012 blijkt dat het percentage patiënten met een chirurgische behandeling (gedefinieerd als tumorresectie, transplantatie en/of radiofrequente ablatie) is gestegen in de periode , 1 maar sindsdien is dit niet verder toegenomen (respectievelijk 18, 24 en 24% in onze 3 studieperiodes). Het percentage patiënten dat met transarteriële chemoembolisatie, RFA en vooral sorafenib behandeld werd, nam wel significant toe. Opvallend was daarbij het ontbreken van enige centralisatietendens. Hoewel resectie en locoregionale therapie nog steeds voornamelijk in academische ziekenhuizen gegeven worden, wordt slechts de helft van de sorafenibbehandelingen in academische ziekenhuizen gegeven. Voorts varieerde het gebruik van locoregionale therapie significant tussen de voormalige IKC-regio s. Mogelijk zijn deze nieuwe behandelingen niet overal tegelijk in de klinische praktijk opgenomen ( early vs. late adopters ). Het is opmerkelijk dat bij meer dan de helft van de patiënten een tumorbiopt verricht lijkt te zijn, ondanks een lichte daling in de periode Ook bleek de differentiatiegraad van de tumor na resectie bij slechts de helft van de patiënten bekend. In de Nederlandse richtlijn Hepatocellulair carcinoom wordt aanbevolen slechts op indicatie een tumorbiopt te verrichten en om de differentiatiegraad op te nemen in het verslag van resectiepreparaten door de patholoog. 4 Voor diverse tumoren is aangetoond dat het type ziekenhuis en het patiëntvolume een duidelijke invloed hebben op het resultaat van behandeling. 14,15 Voorstanders van centralisatie wijzen daarnaast op de mogelijkheid tot verdere kennisontwikkeling. Aan de andere kant is uitkomst-gestuurde centralisatie mogelijk beter voor de kwaliteit van de zorg dan volume-gestuurde centralisatie. 16 Bovendien zal door centralisatie kennis en ervaring in niet-expertisecentra afnemen en de reisafstand voor patiënten toenemen. In een multivariate analyse vonden wij dat het type ziekenhuis een voorspeller was voor de postoperatieve mortaliteit (binnen 30 dagen na operatie) en langeretermijnmortaliteit na resectie alsmede bij sorafenibbehandeling (resultaten niet getoond). Ook al waren de resultaten in de multivariate analyse gecorrigeerd voor beschikbare casemixfactoren, toch konden wij niet helemaal uitsluiten dat dit kwam door verschillen in patiëntpopulaties. De belangrijkste tekortkoming van onze database is dat NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7074 5

6 Leerpunten De recent gepubliceerde Nederlandse richtlijn Hepatocellulair carcinoom (HCC) adviseert centralisatie van diagnostiek en behandeling van deze relatief zeldzame tumor. Ondanks een significante daling in de periode werd tumorbiopsie toch bij ruim de helft van alle patiënten met HCC verricht. Het aantal resecties, een belangrijke curatieve optie voor HCC, is niet toegenomen in het afgelopen decennium, in tegenstelling tot het aantal palliatieve behandelingen zoals radiofrequente ablatie (RFA), transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en sorafenib. Er was in de onderzochte periode een significante stijging van het aantal ziekenhuizen waar enige vorm van behandeling van patiënten met HCC plaatsvond en een significante daling van de bijdrage van academische ziekenhuizen. Slechts in enkele ziekenhuizen vonden minstens 5 resecties per jaar plaats en zijn, alleen in de laatste periode, minstens 5 patiënten per jaar na de diagnose HCC met sorafenib gestart. Er waren significante verschillen tussen regio s in het gebruik van RFA en TACE voor patiënten met HCC. informatie over belangrijke prognostische factoren niet beschikbaar was, zoals de aard en ernst van de onderliggende leverziekte en de conditie van de patiënt ( performance status ). De Barcelona clinic of liver cancer -stagering combineert de uitgebreidheid van HCC, de Child-Pugh-classificering van de leverziekte en de performance-status, en is tegenwoordig de stagering van keuze, niet de TNM-classificatie. 2-4 Ook zouden patiënten met HCC in de NKR-database kunnen ontbreken als er geen histologische diagnose verkregen is en ook geen klinische opname heeft plaatsgevonden. Verder zijn in de NKRdatabase alleen de initiële behandelingen geregistreerd. Conclusie In de Nederlandse richtlijn Hepatocellulair carcinoom wordt centralisatie van diagnostiek en behandeling in expertisecentra geadviseerd, maar gedurende het afgelopen decennium was er geen trend tot centralisatie. Een aanpassing van de huidige praktijk is dan ook vereist hiervoor. Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met belangenverklaring zijn beschikbaar bij dit artikel op (zoeken op A7074; klik op Belangenverstrengeling ). Aanvaard op 8 januari 2014 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7074 > Kijk ook op Literatuur 1 Witjes CD, Karim-Kos HE, Visser O, et al. Hepatocellular carcinoma in a low-endemic area: rising incidence and improved survival. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012;24: Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011;53: European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56: Landelijke richtlijn Hepatocellulair carcinoom, versie 1.0. Utrecht: Integraal Kankercentrum Nederland; Germani G, Pleguezuelo M, Gurusamy K, Meyer T, Isgro G, Burroughs AK. Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: a meta-analysis. J Hepatol. 2010;52: Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359: Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359: Fritz A, Percy C, Jack A, et al. International Classification of Diseases for Oncology (3th edition). Genève: WHO; Schouten LJ, Hoppener P, van den Brandt PA, Knottnerus JA, Jager JJ. Completeness of cancer registration in Limburg, The Netherlands. Int J Epidemiol. 1993;22: Berkel J. General practitioners and completeness of cancer registry. J Epidemiol Community Health. 1990;44: Sobin LH, Gospodarowicz ML, Wittekind CH; UICC International Union Against Cancer. TNM Classification of Malignant Tumours (7th edition). Oxford: Wiley-Blackwell; Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005;42: Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130: Dikken JL, Wouters MW, Lemmens VE, et al. Influence of hospital type on outcomes after oesophageal and gastric cancer surgery. Br J Surg. 2012;99: De Wilde RF, Besselink MGH, van der Tweel I, et al. Centralisatie pancreaschirurgie reduceert postoperatieve sterfte in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A Wouters MW, Krijnen P, Le Cessie S, et al. Volume- or outcome-based referral to improve quality of care for esophageal cancer surgery in The Netherlands. J Surg Oncol. 2009;99: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2014;158: A7074