Titel: Good Clinical Practice & Monitoring Initiation Investigator Driven Studies
Inhoud Wet- en regelgeving/declaration of Helsinki Good Clinical Practice Patiënteninformatie/ informed consent Basisvereisten dataverzameling Non-compliance Drug Safety Basisvereisten onderzoeker Essentiële Documenten Amendementen Monitoring 2
Wet- en regelgeving (Inter)nationale wet- en regelgeving Declaration of Helsinki Code of Federal Regulations 21CFR ICH/GCP Guidelines ISO Standards (Medical Devices) Europese wet- en regelgeving European Union Clinical Trial Directive EU CTD Law on Data Protection European medicines law Nationale wet- en regelgeving WMO, Wbp, WGBO, KWZ, Geneesmiddelenwet, BIG, Archiefwet Intern UMCU DIGD Standard Operating Procedures (SOP s) 3
Declaration of Helsinki Ontwikkeld door de World Medical Association (WMA) in 1964 en regelmatig geupdate. Enkele belangrijke principes zijn: Het is de plicht van de arts om de gezondheid van patiënten te bevorderen en te waarborgen, inclusief degene die betrokken is in medisch onderzoek Het welbevinden van de individuele proefpersoon dient boven alle andere belangen te gaan Goede afweging van de risico s en belasting t.o.v. de verwachte voordelen Patiënten moeten geïnformeerd worden over alle aspecten van het onderzoek en weigering tot deelname mag de arts- patiënt relatie niet beïnvloeden 4
Good Clinical Practice Good Clinical Practice (GCP) is een internationale ethische en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard die is opgenomen in de Nederlandse wetgeving. Het is een kwaliteitsstandaard voor het opzetten, uitvoeren en het vastleggen van klinisch wetenschappelijk onderzoek waarbij sprake is van deelname door proefpersonen. Alle principes zijn gebaseerd op de 2 pijlers van GCP: Bescherming van de proefpersoon: vrijwillig, zonder druk, mondelinge en schriftelijke instemming, bescherming van de privacy Kwaliteit van data 5
Patiënteninformatie/ informed consent Informed Consent procedure: Mondeling informeren Tijd geven om zich te beraden en alle vragen te kunnen stellen Tekenen van het Informed Consent formulier bij voorkeur samen met de patiënt en controleren of alle gegevens ingevuld zijn Patiënt een kopie geven óf 2 ICF s tekenen Documenteren van Informed Consent proces in de status of EPD 6
Aandachtspunten IC procedure Let op! Degene die de IC procedure afneemt, moet hiervoor geautoriseerd zijn door de PI De patiënt tekent altijd eerst De juiste, door de METC goedgekeurde versie moet getekend worden Patiënt dient zelf zijn/haar naam en datum in te vullen Studiehandelingen mogen niet verricht worden vóór tekenen van ICF Als de procedure anders verloopt dan dient dit te worden vastgelegd in een beschrijving van de procedure of Note to File 7
Patiënteninformatie/ informed consent #1 audit findings! Geen handtekening onderzoeker of stempel Datum ondertekening mist, is incompleet of verschillend Ontbrekende Informed Consent Forms Informed Consent Proces niet gedocumenteerd Getekend na de eerste studiehandelingen Getekend door een niet geautoriseerd persoon Incorrecte versie gebruikt Patiënten informatie en informed consent zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden en dienen ook zo gefiled te worden 8
Basis vereisten dataverzameling (1) Niet te identificeren verzameling van patiënten data: geen naam en patiëntnummer en geboortedatum op CRF en eventuele correspondentie Alleen verzamelen van die data die nodig zijn voor het specifieke doel zoals vermeld in het protocol Alle CRF gegevens moeten in brondocumenten vermeld staan (papier of elektronisch) tenzij anders in protocol of studiehandleiding omschreven 9
Basis vereisten dataverzameling (2) Indien data gecorrigeerd dienen te worden, dan de oorspronkelijke tekst doorhalen (zodat deze nog wel zichtbaar blijft) en juiste antwoord vermelden met paraaf en datum (reden) Gelimiteerde toegang tot brongegevens van de geïncludeerde patiënten voor de CRA regelen 10
Brondocumentatie : eisen Herleidbaar Traceerbaar naar de persoon die de data geobserveerd en gerapporteerd heeft, door handtekening (of paraaf) en datum Leesbaar Tijdig Leesbaar en gerapporteerd op een permanent medium Gerapporteerd op het tijdstip van de observatie. Indien later source toegevoegd wordt deze dateren en paraferen Origineel De 1e observaties Accuraat Accuraat en compleet weergeven van de observatie 11
Non-compliance (1) = Niet voldoen aan de vereisten van ICH GCP, landelijke wetgeving en richtlijnen en/of studieprotocol De ernst van de non-compliance kan onderverdeeld worden in deviation of violation 12
Non-compliance (2) Protocol deviation: De risico s of voordelen voor de patiënt zijn niet beïnvloed De waarde van de verzamelde data is niet beïnvloed Betrof een onbewuste fout van de onderzoeksstaf Protocol violation: De bevinding heeft geleid tot een risico voor de patiënt of De bevinding heeft de wetenschappelijke waarde van de data beïnvloed of Er is bewijs dat er een bewuste fout is gemaakt waarvan de consequenties niet werden overzien 13
Documenteren van een deviation (1) Schrijf een Note to File tenzij de afwijking op een ander document toegelicht kan worden 14
Documenteren van een deviation (2) Geef op de Note to File aan: Description of the issue: Een beschrijving van wat is gebeurd, en wat de impact is op de studie. Ook als er geen impact is op de studie, dan moet dat ook vermeld zijn. Action taken: Wat gedaan is om het probleem op te lossen en wat gedaan wordt, om soortgelijke problemen in de toekomst te voorkomen 15
Documenteren van een violation Noteer de violation in de brondocumenten en/of ecrf Overleg met de sponsor welke stappen ondernomen moeten worden Vul een Protocol Violaton formulier in en geef aan welke stappen ondernomen worden om het probleem op te lossen en in de toekomst te voorkomen Stuur een kopie naar de sponsor en file het origineel in ISF 16
Drug safety (1) Adverse Event (AE) Elk ongewenst medisch voorval bij een patiënt of proefpersoon aan wie een product is toegediend binnen studieverband, ongeacht het oorzakelijke verband met de behandeling. 17
Drug safety (2) Serious Adverse Event (SAE) Elk ongewenst medisch voorval ongeacht het oorzakelijke verband met de (dosis van de)behandeling dat: De dood tot gevolg heeft Levensbedreigend is (ten tijde van het voorval) Ziekenhuisopname of verlenging van opname Een aangeboren afwijking van het nageslacht tot gevolg heeft Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit / ongeschiktheid Uitzonderingen moeten protocollair zijn vastgelegd! 18
Drug safety (3) Procedure SAE reporting Raadpleeg de procedure in protocol of studiehandleiding Vul het SAE formulier in en fax of mail (ingescand) dit formulier binnen 24 uur na kennisname naar de Sponsor (als sponsor niet coördinerend onderzoeker is) Sponsor meldt de SAE in ToetsingOnline Stuur additionele documenten of informatie via een follow up formulier 19
Drug safety (4) (SUSAR) Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction Suspected - mogelijk gerelateerd aan de studie behandeling Unexpected - de aard of ernst van de aandoening is niet in overeenstemming met de beschikbare productinformatie 20
Drug safety (5) Expedited reporting SUSAR (WMO) aan CBG Wanneer het voorval in jouw protocol plaatsvindt Binnen 15 dagen nadat de sponsor de initiële informatie ontving over het voorval Voor fatale of levensbedreigende voorvallen rapportage binnen 7 dagen Wanneer het voorval in een ander protocol plaatsvindt 6 maandelijkse line listing Wanneer het voorval vergaande gevolgen heeft voor de veiligheid dienen de expedited timelines in acht te worden genomen. SUSAR s dienen ook aan de IRB/IEC,CA en onderzoekers gemeld te worden binnen deze tijdslijnen 21
Drug safety (6) Annual safety report (WMO) door sponsor Gedurende het gehele onderzoek 1x per jaar, samen met de voortgangsrapportage Overzicht van alle SAE s en SUSAR s in het onderzoek 22
Basis vereisten onderzoeker Volgens de NFU richtlijn dient de onderzoeker in Academische centra BROK gecertificeerd te zijn en in overige centra over aantoonbare GCP kennis te beschikken (Certificaten van GCP training toevoegen aan CV) Overig research personeel dient door de PI geautoriseerd te worden vóór start van de studie De PI dient ervoor te zorgen dat alle personen die meewerken aan het onderzoek voldoende getraind zijn in het protocol, het onderzoeksproduct en de verplichtingen/taken De PI dient garant te staan voor het feit dat de betrokkenen gekwalificeerd zijn voor de aan hen gedelegeerde taken 23
Essentiële documenten Investigator Site File (ISF) Een file van de onderzoeker welke alle documenten voor die specifieke onderzoekslocatie bevat én alle algemene documenten die van toepassing zijn. De onderzoeker of gedelegeerde is verantwoordelijk voor het bijhouden van de ISF (o.a. Screening en enrolment log, Subject ID log en Document Referral Note). Archiveren van de files, CRF s en medische dossiers Standaard: 20 jaar in Academische ziekenhuizen (volgens archiefwet) en 15 jaar in de periferie na afloop studie (volgens GCP) 24
Amendementen Alle wijzigingen die doorgevoerd worden in bijvoorbeeld het studieprotocol moeten vooraf aan implementatie zijn goedgekeurd door de METC Wijzigingen worden als substantiële of niet-substantiële (slechts administratieve wijzigingen) amendementen ingediend bij de METC 25
Monitoring (1) Het bewaken van de voortgang, de uitvoering en het vastleggen van een klinisch onderzoek conform het protocol, de Standaard Werkvoorschriften (SOP s), Good Clinical Practice (GCP), en de relevante wettelijke vereisten 26
Monitoring (2) Doel van monitoring Verifiëren of de rechten en het welzijn van de proefpersonen worden gewaarborgd Verifiëren of de gerapporteerde data accuraat, compleet en verifieerbaar zijn met de brondocumenten (source data verification) Verifiëren of de uitvoering van de studie in overeenstemming is met het huidige goedgekeurde protocol/amendment(s), GCP, en alle relevante wet- en regelgeving. 27
Monitoring (3) NFU richtlijnen Julius Clinical wordt ingeschakeld voor UMCU studies met een matig en hoog risico. Alle ICF s worden 100% gecontroleerd De data van studies (in/exclusiecriteria, SAE s, visite gegevens) met een hoog risico worden 100% gemonitord 28
Monitoring (4) De CRA stuurt de sponsor na ieder bezoek binnen 3 weken een rapport, brief en actielijst. In het rapport worden de bevindingen, afwijkingen, conclusies en de genomen of te nemen maatregelen en/of aanbevelingen beschreven. Overige deelnemende centra ontvangen een brief en een actielijst. We vragen de sites om de actiepunten binnen 1 à 1,5 maand na het bezoek op te volgen. 29
Monitoring (5) Aan het einde van de studie vindt de close-out visite plaats Doel: Officiële beëindiging van alle studie gerelateerde activiteiten op een onderzoekslocatie Bespreken van de verantwoordelijkheden van de onderzoeker na de studie Bespreken archivering Over het algemeen wordt een close-out visite gedaan wanneer alle data clean zijn ( database lock ). 30
Veel succes! Contact: Karin Groot E. karin.groot@juliusclinical.com Senior Clinical Research Associate M. 0638059972 T. 0306569125 Broederplein 41-43 3703 CD Zeist Nederland 31