Standard Operating Procedure

Transcriptie

1 Standard Operating Procedure STZ SOP: U8 Melding van (Serious) Adverse Events en SUSARs Distributielijst : STZ Datum : Revisiedatum : Veranderingen ten opzichte van eerdere versies Versiedatum Opmerkingen Versiedatum Opmerkingen Jaarlijkse revisie, administratieve wijzigingen. Versiedatum Pagina 1 van 9

2 1. Doel Het beschrijven van de procedure voor het op de juiste wijze melden van een (Serious) Adverse Event (SAE) en/of een Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR). 2. Afkortingen, definities en termen AE CBG CCMO EMEA IB IMPD METC SAE SOP SUSAR Adverse Event College van Beoordeling Geneesmiddelen Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek European Agency for the evaluation of medicinal products Investigator s Brochure Investigational Medicinal Product Dossier Medisch Ethische Toetsingscommissie Serious Adverse Event Standard Operating Procedure Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction Adverse Event / Ongewenst voorval: Elk ongewenst voorval bij een patiënt of proefpersoon aan wie een farmaceutisch product is toegediend dat niet noodzakelijk een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een adverse event (AE) kan daarom zijn elk ongunstig en onbedoeld verschijnsel (waaronder ook abnormale laboratoriumwaarden), elk symptoom dat / elke ziekte die in tijdsverband gebracht wordt met het gebruik van een (onderzoeks)product, al dan niet verband houdend met het (onderzoeks)product. Brondocumentatie: Dit zijn documenten die individuele of collectieve evaluatie van de uitvoeringswijze van het onderzoeksprotocol mogelijk maken en mede de kwaliteit van de data verbeteren dan wel waarborgen. Dat zijn o.a. originele documenten, gegevens en registraties (bv. ziekenhuisdossiers, klinische en administratieve grafieken, laboratoriumaantekeningen, memoranda, dagboeken of evaluatielijsten van proefpersonen, uitgifteregistratie van de apotheek, vastgelegde gegevens van geautomatiseerde instrumenten, kopieën of afschriften die gewaarmerkt zijn nadat is vastgesteld dat het exacte kopieën zijn, microfiches, negatieven, microfilm of magnetische media, röntgenfoto s, dossiers van proefpersonen, en gegevens die bewaard worden in de apotheek, in laboratoria en op medisch-technische afdelingen die bij het klinisch onderzoek betrokken zijn) waarvan geen eerdere geschreven of elektronisch vastgelegde gegevens bestaan. Brondocumenten blijven te allen tijde op de onderzoekssite aanwezig. CCMO: De CCMO is het overkoepelende orgaan van alle Medisch Ethische Toetsingscommissies in Nederland en de bevoegde instantie (competent authority) voor geneesmiddelenonderzoek. De CCMO waarborgt de bescherming van proefpersonen betrokken bij medisch-wetenschappelijk onderzoek, middels toetsing aan de daarvoor vastgestelde wettelijke bepalingen en met inachtneming van de voortgang van de medische wetenschap. Tevens fungeren zij als centraal toetsende commissie in specifieke gevallen. Competent authority: bevoegde instantie. Persoon of organisatie die de wettelijke gedelegeerde autoriteit, capaciteit en/of macht heeft de aangewezen functie uit te voeren. In Nederland is de CCMO de nationale bevoegde instantie. In Europa is de EMEA de bevoegde instantie. Essential Documents / Essentiële documenten: documenten die het elk afzonderlijk en als geheel mogelijk maken de uitvoering van een klinisch onderzoek en de kwaliteit van de verkregen gegevens te evalueren. Good Clinical Practice (GCP): Een standaard voor het ontwerpen, opzetten, uitvoeren, monitoren, auditen, vastleggen, analyseren en rapporteren van klinisch onderzoek, die Versiedatum Pagina 2 van 9

3 zeker stelt dat de gegevens en de gerapporteerde resultaten betrouwbaar en nauwkeurig zijn en dat de rechten, integriteit en vertrouwelijkheid van proefpersonen beschermd worden. Investigators Brochure: Een samenvattend overzicht van klinische en preklinische gegevens betreffende het/de onderzoeksproducten(en) dat relevant is voor de bestudering van het /de onderzoeksproduct(en) bij proefpersonen. Investigator-initiated onderzoek: Een klinisch onderzoek dat geïnitieerd, opgezet en uitgevoerd wordt door de onderzoeker(s) zelf. Investigator Site File: een hoofddossier voor alle Essentiële documenten (ICH-GCP Richtsnoer Hoofdstuk 8) dat aangelegd dient te worden aan het begin van elk onderzoek en dat aanwezig moet zijn zowel op de locatie van het onderzoek/instelling als ten kantore van de sponsor (dat kan dezelfde locatie zijn wanneer de sponsor tevens de hoofdonderzoeker is). Investigator / onderzoeker: De persoon die verantwoordelijk is voor de uitvoering van een klinisch onderzoek op één onderzoekslocatie. De onderzoeker die landelijk verantwoordelijk is voor de studie wordt de CCI (country co-ordinating investigator) genoemd. Als een klinisch onderzoek op één onderzoekslocatie door één team van personen wordt uitgevoerd dan is de onderzoeker de verantwoordelijke teamleider en kan deze als hoofdonderzoeker (principal investigator; PI) worden aangeduid. Protocol: Een document waarin doelstelling(en), opzet, methodologie, statistische overwegingen en organisatie van een onderzoek staan beschreven. Het protocol beschrijft doorgaans ook de achtergrond van en de verantwoording voor het onderzoeksproject, maar deze kunnen ook in de andere documenten, waarnaar in het protocol wordt verwezen, zijn opgenomen. In het ICH GCP richtsnoer verwijst de term protocol zowel naar protocol als naar protocolamendementen. Protocolamendement: Een schriftelijke beschrijving van een wijziging of een formele verduidelijking van het protocol. SAE / Ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking: Elk ongewenst medisch voorval dat (bij ongeacht welke dosis): - de dood tot gevolg heeft; - levensbedreigend is; - ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt; - tot blijvende of ernstige invaliditeit/arbeidsongeschiktheid leidt; - een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is. Of andere belangrijke medische voorvallen die niet hierboven worden genoemd maar die de proefpersoon in gevaar kunnen brengen of interventie vereisen om één van bovengenoemde voorvallen te voorkomen. Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR): Vermoeden van een onverwachte ernstige bijwerking die tevens voldoet aan de volgende criteria: 1) SAE en 2) het is naar alle waarschijnlijkheid een bijwerking van het te onderzoeken product en 3) de bijwerking moet onverwacht zijn en staat dus niet beschreven in de IB tekst (bijsluiter) of de IB van het te onderzoeken product. Dit geldt alleen voor geneesmiddelenstudies. Standard Operating Procedure (SOP): Dit zijn gedetailleerde schriftelijke instructies om uniformiteit te bereiken in de uitvoering van een bepaalde taak. Sponsor/verrichter: Een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid neemt voor het initiëren, organiseren en/of financieren van een klinisch onderzoek. In de WMO spreekt men van verrichter als zijnde diegene die opdracht heeft gegeven voor de organisatie en/of uitvoering van een klinisch onderzoek. 3. Verantwoordelijkheden Hieronder worden de verantwoordelijkheden van de verschillende partijen met betrekking tot deze STZ SOP U8 Melden van (Serious) Adverse Events en SUSARs benoemd. Versiedatum Pagina 3 van 9

4 Investigator is eindverantwoordelijk voor: Het onmiddellijk (binnen 24 uur na het optreden of ontdekken) melden van SAEs of SUSARs aan de sponsor, behalve die SAEs/SUSARs waarvan in het protocol of een ander document (bijvoorbeeld de investigators brochure) wordt beschreven dat deze niet onmiddellijk hoeven te worden gerapporteerd; Opstellen en naar de sponsor versturen van een gedetailleerd, schriftelijk rapport na melding van de SAE/SUSAR; Beoordeling causaliteit; Het volgens de in het protocol gespecificeerde wijze rapporteren van SAEs/SUSARs en/of afwijkende laboratoriumwaarden aan de sponsor binnen het door de sponsor aangegeven tijdsbestek; De sponsor en METC voorzien van alle gevraagde aanvullende informatie (bijvoorbeeld autopsierapporten en overlijdensverklaringen) bij een rapportage van een sterfgeval; Waarborgen privacy: coderen van meldingen; Archiveren van rapportages in Investigator Site File inclusief de communicatie met sponsor, METC en bevoegde autoriteit(en) hieromtrent. In bronducument rapporteren van melding en afhandeling ervan. Sponsor / verrichter is eindverantwoordelijk voor: Opstellen procedure voor melding SAEs /SUSARs; Voortgaande evaluatie van de veiligheid van de onderzoeksproducten; Het beschikbaar stellen van een standaardrapport voor het melden van SAEs/SUSARs; Rapporteren van een SAE/SUSAR die dodelijk is of levensgevaar oplevert voor de proefpersoon binnen 7 dagen via de website van ToetsingOnline (verplichting melding ToetsingOnline geldt alleen voor investigator-initiated onderzoek). Voor de overige SAE s/susars geldt dat deze binnen 15 dagen gemeld dienen te worden; Het onmiddellijk op de hoogte brengen van alle betrokken investigators, de METC en bevoegde autoriteiten van bevindingen die de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het onderzoek nadelig kunnen beïnvloeden; Opstellen van jaarlijkse veiligheidsrapportage SAEs/SUSARs; In het geval van geneesmiddelenonderzoek: - gedeblindeerde rapportage van SAEs/SUSARs. Investigator(s) en staf blijven blind. Bepaling of sprake is van een SUSAR is alleen mogelijk indien deblindering wordt toegepast anders blijft event een SAE; - opstellen van halfjaarlijkse line-listing van alle SAEs/SUSARS van het onderzoeksgeneesmiddel ter beoordeling door de METC; - SUSARs opnemen in IB/IMPD. METC is eindverantwoordelijk voor: Goedkeuring van de procedure voor melding van SAEs/SUSARs; Opstellen eisen SAE/SUSAR rapportage; Beoordeling veiligheidsrapportages (SAE en SUSAR meldingen). Versiedatum Pagina 4 van 9

5 4. Stroomdiagram 5.1 SAE volgens GCP? nee 5.3 Rapportage AE in CRF ja 5.2 SAE volgens protocol nee 5.3 Rapportage AE in CRF ja 5.4 Melding SAE/ SUSAR aan sponsor < 24 uur 5.5 Door de Sponsor rapporteren van SAE/SUSAR binnen de gestelde termijnen 5.6 Beoodeling SAE/SUSARS door oordelende METC en bevoegde autoriteiten. Versiedatum Pagina 5 van 9

6 5. Werkwijze 5.1. Ga na of het voorval volgens de definitie van GCP een SAE/SUSAR is. Een SAE is elk ongewenst medisch voorval dat bij ongeacht welke dosis: - de dood tot gevolg heeft; - levensbedreigend is; - ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt; - tot blijvende of ernstige invaliditeit/arbeidsongeschiktheid leidt; - een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is. Of andere belangrijke medische voorvallen die de proefpersoon in gevaar kunnen brengen of een interventie vereisen om één van bovengenoemde voorvallen te voorkomen. Een SUSAR is het vermoeden van een onverwachte ernstige bijwerking die tevens voldoet aan de volgende criteria: 1) SAE en 2) het is naar alle waarschijnlijkheid een bijwerking van het te onderzoeken product en 3) de bijwerking moet onverwacht zijn en staat dus niet beschreven in de IB tekst (bijsluiter) of de IB van het te onderzoeken product. Dit geldt alleen voor geneesmiddelenstudies Betreft het een SAE/SUSAR volgens de definitie van GCP, ga dan na of het ook volgens de criteria van het protocol een SAE/SUSAR betreft. Het kan zijn dat in het protocol of een ander document wordt beschreven dat deze voorvallen niet of niet onmiddellijk hoeven te worden gerapporteerd als SAE/SUSAR Als het voorval niet als SAE/SUSAR beschouwd hoeft te worden, betreft het een AE. Noteer de AE in de status en het CRF. Voor een voorbeeld van een AE formulier bij een CRF wordt verwezen naar STZ SOP VC3 Ontwikkelen Case Report Form (CRF). Een AE kan naar aanleiding van 3 mogelijkheden worden gerapporteerd: a. Spontaan door de proefpersoon. Indien de proefpersoon een klacht spontaan meldt, wordt de klacht door de dienstdoende arts of verpleegkundige genoteerd op het brondocument (patiëntenstatus), volgens de daarvoor gestelde voorschriften. b. Naar aanleiding van observatie door de verpleegkundige of arts. Indien een AE wordt geobserveerd door de bij het onderzoek betrokken verpleegkundige of de betrokken arts wordt de observatie beschreven in het brondocument (patiëntenstatus), volgens de daarvoor gestelde voorschriften. c. Naar aanleiding van vragen tijdens visite. Volgens de voorschriften in het protocol zal de dienstdoende arts of verpleegkundige een AE navragen. Dit wordt gedaan door middel van een open vraag bijv. Hoe voelt u zich? In het brondocument (patiëntenstatus) worden alle AEs (ook afwezigheid van klachten) genoteerd en op een later tijdstip overgenomen in het CRF. Aandachtspunten: Indien de proefpersoon geen klachten aangeeft, wordt nagekeken in de patiëntenstatus of eerder genoteerde klachten van de desbetreffende proefpersoon nog actueel zijn. Indien eerder gemelde klachten nog actueel zijn, wordt er aan de proefpersoon gevraagd hoe de situatie op dat moment is. Dit wordt genoteerd in de patiëntenstatus. Indien eerder gemelde klachten niet meer actueel zijn, moet dit ook in de patiëntenstatus vermeld worden. Indien een correctie gemaakt moet worden dient elke correctie te worden voorzien van datum en paraaf, zodanig genoteerd dat duidelijk is waar de correctie betrekking op heeft Indien het voorval volgens GCP een SAE/SUSAR betreft moet een SAE/SUSAR melding gedaan worden. Voor een voorbeeld van een SAE formulier wordt u verwezen naar STZ SOP VC3 Ontwikkelen Case Report Form (CRF). Versiedatum Pagina 6 van 9

7 De arts die de SAE/SUSAR signaleert of de patiënt opneemt (is niet per se de investigator) moet dit melden aan de onderzoeker. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het invullen van het SAE/SUSAR formulier en het binnen 24 uur na kennis te hebben genomen van de SAE/SUSAR, versturen van de informatie naar de sponsor. Blanco SAE/SUSAR formulieren worden bewaard in de investigator file van betreffende studie en eventueel op een andere afgesproken plaats, bijvoorbeeld in de status van elke patiënt die deelneemt aan het onderzoek. Directe SAE /SUSAR meldingen: - Vul SAE/SUSAR formulier zo volledig als op dat moment mogelijk is in, in ieder geval aanduiding van proefpersoon middels uniek proefpersoonnummer en het voorval (indien bijlagen meegestuurd worden daarop dezelfde proefpersoonaanduiding noteren); - Verzend de rapportage binnen 24 uur naar de sponsor. Vervolg rapportage SAE/SUSAR: - Zodra er meer informatie bekend is na de eerste directe melding moet het SAE/SUSAR formulier verder (gedetailleerder) worden ingevuld voor de vervolgrapportage SAE/SUSAR melding door sponsor. Melding in Nederland: sinds januari 2010 moeten de SUSARs en SAEs die optreden in investigator initiated onderzoek ook direct via ToetsingOnline gemeld worden aan de CCMO ( Melding SAEs In Nederland rapporteert de sponsor SAEs in ToetsingOnline. Uitgangspunt hierbij is dat alle individuele SAEs worden gemeld. In het onderzoeksprotocol kunnen procedures zijn vastgelegd dat bepaalde SAEs niet direct worden gemeld, maar worden opgenomen in de periodieke SAE overzichtslijsten. De oordelende METC dient deze procedures vooraf te hebben goedgekeurd. Voor reeds lopende studies kan de procedure opgenomen worden in een substantieel amendement dat ter beoordeling wordt voorgelegd aan de oordelende METC. Analoog aan de wettelijke termijn voor de SUSAR melding, moet een SAE die dodelijk is of levensgevaar oplevert voor de proefpersoon binnen 7 dagen gemeld worden via ToetsingOnline. Voor de overige SAEs geldt dat deze binnen 15 dagen gemeld dienen te worden. Melding SUSARS In het geval van een geneesmiddelenstudie bepaalt de sponsor eventueel in overleg met de onderzoeker de causaliteit. Hiervoor is deblindering nodig. Voorkomen moet worden dat de deblindering de waarde van de studie verminderd. Van belang is dat de blindering gehandhaafd blijft voor hen die verantwoordelijk zijn voor de analyse en interpretatie van de studieresultaten. Levensbedreigende SUSARs of SUSARs die tot de dood hebben geleid dienen binnen 7 dagen te worden gemeld met een vervolg rapportage binnen een termijn van nog eens 8 dagen. Dit geldt voor SUSARs die: zijn opgetreden in het onderzoek dat door die toetsingscommissie is beoordeeld; zijn opgetreden in andere studies van dezelfde verrichter/opdrachtgever en met hetzelfde geneesmiddel, en die gevolgen kunnen hebben voor de veiligheid van de proefpersonen die deelnemen aan onderzoek dat door die toetsingscommissie is beoordeeld. Alle overige SUSARs dienen binnen 15 dagen te worden gemeld. Bij melden via ToetsingOnline wordt een SUSAR automatisch doorgestuurd naar alle in Nederland betrokken instanties: de oordelende toetsingscommissie (METC of CCMO), de Versiedatum Pagina 7 van 9

8 bevoegde instantie (CCMO of Ministerie van VWS) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Indien er bij het beoordelen van de SAE is besloten de code niet te verbreken kan de SAE niet worden gerapporteerd als SUSAR. Op het moment van verbreken van de code (voor analyse en na database lock) begint dan de termijn voor het rapporteren van de overige SUSARs. Periodieke rapportages De sponsor stelt een halfjaarlijkse line-listing van alle SAEs/SUSARs van het onderzoeksgeneesmiddel op ter beoordeling door de METC. Daarnaast verzorgt de sponsor een jaarlijkse veiligheidsrapportage van SAEs en SUSARs (eventueel gedeblindeerd) ter beoordeling door de METC De bevoegde autoriteit en oordelende METC zullen de SAE en SUSAR rapportages beoordelen en indien nodig het eerdere positieve oordeel herzien. Indien het oordeel wordt gewijzigd worden alle betrokken instanties en onderzoekers hierover geïnformeerd. 6. Archiveren De volgende documenten dienen gearchiveerd te worden in de Investigator site file (zie STZ SOP VL4 Investigator Site File ): archiveren van alle SAE en SUSAR rapportages inclusief de communicatie met de sponsor, METC en de bevoegde autoriteit(en) hieromtrent; in brondocument rapporteren van melding en afhandeling ervan; ingevulde, getekende en van een datum voorziene CRF (op de onderzoekslocatie alleen kopie). 7. Referenties Richtsnoer voor Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95), officiële Nederlandse vertaling Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen Website van de CCMO ( STZ SOP VC3: Ontwikkelen Case Report Form (CRF) STZ SOP VL4: Investigator Site File 8. Literatuur Richtsnoer voor Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95), officiële Nederlandse vertaling Website van de CCMO ( 9. Bijlage(n) 9.1 Onderdelen Standaard SAE/SUSAR rapportage 10. MGG specifiek n.v.t. Versiedatum Pagina 8 van 9

9 9.1 Onderdelen Standaard SAE/SUSAR rapportage Het standaard SAE/SUSAR rapport bevat de volgende elementen: Eerste melding / follow-up rapport Gegevens over de proefpersoon Demografische gegevens van de proefpersoon Medische voorgeschiedenis van de proefpersoon Gegevens over de trial en het onderzoeksproduct Beschrijving van de SAE/SUSAR Gebruik van het onderzoeksproduct tijdens de SAE/SUSAR Causaliteit SAE/SUSAR onderzoeksproduct Gevolgen voor de proefpersoon Gegevens van de rapporteur (onderzoeker of gedelegeerde) De verrichter van het onderzoek is verplicht om alle ernstige bijwerkingen en voorvallen (SUSAR s en SAE s) te rapporteren aan alle in Nederland betrokken instanties: de oordelende toetsingscommissie (METC of CCMO), de bevoegde instantie (CCMO of Ministerie van VWS) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Daarnaast dienen de SAE s en SUSARs geregistreerd te worden in de EudraVigilance Database. Bij melden via ToetsingOnline worden SUSAR s en SAE s automatisch doorgestuurd naar alle in Nederland betrokken instanties: de oordelende toetsingscommissie (METC of CCMO), de bevoegde instantie (CCMO of Ministerie van VWS) en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Vanaf 1 januari 2010 zijn PI s van investigator-initiated onderzoek verplicht om zelf ook alle ernstige bijwerkingen en voorvallen (SUSARs en SAEs) te melden via ToetsingOnline. Bij investigator initiated onderzoek zorgt het Lareb ervoor dat de SAE s en SUSARs geregistreerd worden in de EudraVigilance Database. Bij industry initiated onderzoek is de verrichter zelf verantwoordelijk voor rapportage van de SAE s en SUSARs in de EudraVigilance Database. Versiedatum Pagina 9 van 9