GOOD CLINICAL PRACTICE

Transcriptie

1 INTERNATIONAAL RICHTSNOER VOOR GOOD CLINICAL PRACTICE VOOR HET ONDERZOEK MET GENEESMIDDELEN VERTALING NAAR DE NEDERLANDSE PRAKTIJK eerste versie: september 1993 herziene versie: maart 1995 compleet herziene versie: maart 1998 herziene versie: augustus 2002 herziene versie: maart 2003 ISBN: De nadere toelichting voor de Nederlandse praktijk is tot stand gekomen met medewerking van de volgende organisaties: Koninklijke Nederlandse Maatschappij tot bevordering der Geneeskunst (KNMG) Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) / Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) Landelijke Huisartsen Vereniging (LHV) Orde van Medisch Specialisten Nederlandse Vereniging van Farmaceutisch Geneeskundigen (NVFG; voorheen FIA) Nederlandse Patiënten/Consumenten Federatie (NP/CF) / Consumentenbond (CB) Nederlandse Vereniging van de research-georiënteerde Farmaceutische Industrie (Nefarma) Nederlandse Vereniging voor Medisch-Ethische Toetsingscommissies (NVMETC) Nederlandse Vereniging voor Klinische Farmacologie en Biofarmacie Nederlandse Zorgfederatie (NZf)

2

3 Index Index...3 Inleiding...5 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving...9 Artikel 55 BBA bij de wet op de geneesmiddelenvoorziening (WOG)...9 Nederlandse vertaling van het ICH richtsnoer voor GCP...13 Verschillen tussen het ICH en het EU richtsnoer voor GCP...67 Deel 3 Goede Klinische Praktijken: Vertaling naar de Nederlandse Praktijk...71 Algemeen...71 Medisch-ethische toetsingscommissies...73 De onderzoeker...77 De sponsor...90 Deel 4 Aanpalende Nederlandse Wet- en Regelgeving...97 Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen (WMO)...97 Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO)...99 Van Wet persoonsregistraties (WPR) naar Wet Bescherming Persoonsgegevens Kwaliteitswet Zorginstellingen (KWZ) Wet op de Beroepen in de Individuele Gezondheidszorg (BIG) Archiefwet Wet Bijzondere Opnemingen in Psychiatrische Ziekenhuizen (BOPZ) Deel 5 Toekomstige Wet- en Regelgeving Directive on clinicl trials Bijlagen Afkortingenlijst Samenstelling GCP-Begeleidingscommissie Index Deel 2 Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 3

4

5 Inleiding 1. Inleiding Richtsnoer voor GCP Op het gebied van het klinisch geneesmiddelonderzoek hebben zich vooral door de introductie van de zogenaamde controlled clinical trial de afgelopen vijf decennia belangrijke ontwikkelingen voltrokken. Een belangrijke bijdrage aan deze ontwikkelingen werd geleverd door bij dit onderwerp betrokken organisaties en instellingen. Afzonderlijk, en later ook gemeenschappelijk, hebben zij zich ingespannen om een kader te schetsen waarbinnen klinisch geneesmiddelonderzoek zich zou dienen af te spelen. Uitgangspunten hierbij waren steeds de waarborging van de grondrechten en de bescherming van de proefpersoon, de verbetering van de kwaliteit van het onderzoek en de onderzoeksresultaten, en de mogelijkheid tot controle achteraf. In 1988 waren deze ontwikkelingen in het veld voor de Commissie van de Europese Gemeenschap mede aanleiding een en ander een meer algemeen geldend en vooral ook meer bindend karakter te geven. Met het toevoegen van het richtsnoer voor Good Clinical Practice voor onderzoek met geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap (EGIII/3976/88/FINAL) aan de reeks Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap kreeg dit zijn definitieve beslag. Daarna volgde met Richtlijn 91/507/EEG in juli 1991 een verankering in de Europese wet- en regelgeving (PbEG L270). Met de Regeling proeven op farmaceutische produkten werd voor Nederland uitvoering gegeven aan het grootste deel van laatstgenoemde Richtlijn en Richtlijn 75/318/EEG. Deze richtlijnen beogen de onderlinge aanpassing van de wetgeving van de lidstaten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op farmaceutische specialiteiten. In september 1994 werd bij Algemene Maatregel van Bestuur artikel 55 van het Besluit Bereiding en Aflevering (art. 55 BBA) bij de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (WOG) gewijzigd. Daarmee werd het richtsnoer voor Good Clinical Practice voor onderzoek met geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap in de Nederlandse wetgeving verankerd. De in de praktijk in gang gezette ontwikkeling verkreeg hiermee een verplichtend karakter. Ook werden de onderscheiden verantwoordelijkheden bij diegenen gelegd die deze behoren te dragen. Voorbereidingscommissie GCP De genoemde regelgeving had tot gevolg dat bij de uitvoering van onderzoek voor de klinische documentatie in een registratiedossier rekening moet worden gehouden met het richtsnoer voor Good Clinical Practice voor onderzoek met geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap (EU richtsnoer voor GCP). Elk van de bij het klinisch geneesmiddelonderzoek betrokken partijen geeft hieraan invulling vanuit een eigen referentiekader, expertise en verantwoordelijkheid. Door individuele afwegingen en interpretaties zouden uiteenlopende standpunten kunnen ontstaan. Dit zou aanleiding kunnen geven tot moeilijk oplosbare meningsverschillen. Beoogde doelen zouden daardoor uit het oog verloren kunnen worden. Deze overwegingen lagen begin jaren negentig ten grondslag aan de oprichting van de GCP Voorbereidingscommissie. Deze commissie heeft zich gebogen over het EU richtsnoer voor GCP om de praktische consequenties hiervan voor de Nederlandse situatie te bespreken. Dit binnen de Europese Gemeenschap unieke initiatief heeft geresulteerd in het alom bekende rood-wit-blauwe-boekje : Good Clinical Practice voor het onderzoek met geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap. Het boekje bevat naast de integrale officiële Nederlandstalige tekst van het Europese richtsnoer voor GCP een aantal toelichtingen en adviezen van de Voorbereidingscommissie bij passages die bij implementatie van het richtsnoer tot misverstanden of verschil van mening aanleiding zouden kunnen geven. Belangrijk is dat alle partijen de intentie uitspraken deze toelichtingen en adviezen als een Inleiding Deel 2 Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 5

6 Inleiding gedragscode te beschouwen. Dit is een initiatief dat goed aansloot bij door de overheid gehanteerde uitgangspunten voor beleidsontwikkeling op het gebied van klinisch (geneesmiddel)onderzoek: zelfregulering door het veld en toezicht op afstand. Van Voorbereidingscommissie naar Begeleidingscommissie Bij verschijning van het boekje sprak de GCP Voorbereidingscommissie het voornemen uit het richtsnoer ook na implementatie regelmatig te evalueren. De naam van de commissie werd daarom gewijzigd in GCP Begeleidingscommissie. De commissie heeft ruim tweehonderd vragen en opmerkingen van organisaties en instellingen van zeer divers pluimage ontvangen. Deze overweldigende reactie bevestigt enerzijds de overwegingen die aan de instelling van de Commissie ten grondslag lagen, anderzijds geeft zij een indicatie omtrent de status die inmiddels aan de Commissie is toegekend. De Begeleidingscommissie heeft zich in 1995 en 1996 over de beantwoording van de vragen gebogen. Soms kon worden volstaan met een verwijzing naar de betreffende passage in het richtsnoer voor GCP. De andere keer betrof een vraag de interpretatie van (soms onderling conflicterende) wet- en regelgeving en gaf aanleiding tot een diepgaande discussie binnen de commissie. Meestal was het mogelijk een eenduidige reactie te formuleren die door de voltallige commissie werd gedragen. In enkele gevallen was een dergelijke eenduidigheid in gezichtspunt niet mogelijk omdat een antwoord op een dergelijke vraag teveel afhing van een specifieke situatie. In zo'n geval werd volstaan met het schetsen van de geest waarin naar de mening van de commissie diende te worden gehandeld. De Begeleidingscommissie was van mening dat het resultaat van haar evaluatie toegankelijk diende te zijn voor allen die bij het geneesmiddelonderzoek betrokken zijn. Daarom heeft de commissie besloten een geheel herziene versie van het rood-wit-blauwe-boekje uit te geven. Herziene uitgave van het rood-wit-blauwe boekje Inmiddels was ook de zogenaamde International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) van start gegaan. Dit initiatief van met name Japan, Noord-Amerika en Europa heeft tot doel een mondiale harmonisatie van weten regelgeving inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op farmaceutische specialiteiten. In dit kader werd gewerkt aan een internationaal richtsnoer voor GCP. In juli 1996 werd voor het richtsnoer GCP Step 5 van het ICH proces genomen. Bij haar evaluatie heeft de Begeleidingscommissie geconstateerd dat de officiële Nederlandstalige vertaling van het Europese richtsnoer de Engelse brontekst qua strekking niet overal ondubbelzinnig volgt. Het verheugt de Begeleidingscommissie dan ook zeer dat haar de mogelijkheid is geboden om in een vroeg stadium commentaar te leveren op de concept Nederlandse vertaling van het ICH richtsnoer voor GCP. De toelichtingen van de GCP Begeleidingscommissie zijn verwerkt in een separate sectie van dit boekje. Gekozen is voor een vorm die het midden houdt tussen een Memorie van Toelichting en een Memorie van Antwoord. Relevante vragen en antwoorden zijn daarin verwerkt. Grofweg is daarbij de indeling van de tekst van het ICH richtsnoer voor GCP gevolgd. Dit hoofdstuk plaatst het ICH richtsnoer voor GCP in een nationaal perspectief. In het daarop volgende hoofdstuk wordt ingegaan op aanpalende wet- en regelgeving met consequenties voor de implementatie van het richtsnoer. In het laatste hoofdstuk van het boekje treft u tenslotte een vooruitblik aan op ontwikkelingen die op het gebied van wet- en regelgeving op ons afko- 6

7 Inleiding men: de Clinical Trial Directive. Afgesloten wordt met een opsomming van die personen en organisaties die aan de totstandkoming van dit document hebben meegewerkt. Voor U ligt een compleet herziene versie van het rood-wit-blauwe-boekje : Internationaal richtsnoer voor Good Clinical Practice voor het onderzoek met geneesmiddelen. De GCP Begeleidingscommissie (GCP Bcom) heeft getracht bij de concipiëring ervan de toegankelijkheid van de informatie van de vorige versie van dit boekje te behouden. Zij hoopt in dit voornemen te zijn geslaagd en spreekt hierbij de wens uit dat ook dit boekje een zinvolle bijdrage zal leveren aan medisch-ethisch en medisch-wetenschappelijk verantwoord klinisch (geneesmiddel)onderzoek. Gezien de grote belangstelling voor dit boekje is besloten een herziene versie uit te geven. Met het in werking treden van de Clinical Trial Directive, uiterlijk 1 mei 2004, zal het noodzakelijk zijn een compleet herziene versie uit te geven. De vertegenwoordigers van de bij de GCP Begeleidingscommissie betrokken instanties zijn geraadpleegd over de opgenomen wijzigingen. Den Haag, augustus 2002 Inleiding Deel 2 Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 7

8

9 2. Wet op de Geneesmiddelenvoorziening Hierna volgt de officiële, doorlopende tekst van artikel 55 van het Besluit Bereiding en Aflevering van farmaceutische producten (BBA) bij de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (WOG). Hierin zijn verwerkt de wijzigingsbesluiten op grond waarvan het ICH richtsnoer voor GCP in de Nederlandse wetgeving is verankerd. Dit volgt uit artikel 4c. 2.1 Besluit bereiding en aflevering van farmaceutische producten Artikel Aflevering van zich nog in het stadium van proefneming bevindende ongeregistreerde farmaceutische producten, andere dan bedoeld in het derde lid, mag slechts geschieden indien door degeen die aflevert aan het tweede lid wordt voldaan. 2. Een aflevering mag niet geschieden alvorens de hoofdinspecteur in kennis gesteld is van: a. de naam en het adres van de persoon aan wie het farmaceutische product zal worden afgeleverd; b. de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het farmaceutische product of, indien dit niet mogelijk is, van de gebruikte grondstoffen en de bewerkingen welke deze hebben ondergaan, een en ander onder aanwijzing van de werkzame bestanddelen; c. de verwachte werking van het farmaceutische product; d. de eventuele bijwerkingen en contra-indicaties van het farmaceutische product. 3. De aflevering van zich nog in het stadium van proefneming bevindende ongeregistreerde farmaceutische producten ten behoeve van het verrichten van onderzoekingen aan de mens, mag slechts geschieden indien door degene die aflevert aan de navolgende bepalingen van dit artikel wordt voldaan. 4. De betrokken apotheker, dan wel de fabrikant of importeur, moet er zich van vergewissen dat: a. het ontwerp, de uitvoering en de rapportage van alle fasen van het klinisch onderzoek, met inbegrip van het onderzoek naar de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie, in overeenstemming met de beginselen van Good Clinical Practice geschieden; b. al het klinische onderzoek in overeenstemming met de in de huidige herziening van de Verklaring van Helsinki vastgelegde ethische beginselen wordt uitgevoerd, waarbij als regel elke proefpersoon, na te zijn voorgelicht, uit vrije wil toestemming heeft gegeven, welke toestemming is vastgelegd; c. bij het onderzoek rekening wordt gehouden met het richtsnoer inzake Good clinical practice voor het onderzoek met geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap, waarvan de Nederlandse vertaling is geplaatst in de Staatscourant van 11 februari 1998, nr 28; d. het protocol, de procedures, met inbegrip van de statistische opzet, en de documentatie van het onderzoek door de opdrachtgever of de onderzoeker voor advies zijn voorgelegd aan de desbetreffende medisch-ethische commissie; e. het onderzoek niet begint, voordat het schriftelijk advies van deze commissie is ontvangen; f. er vooraf vastgestelde, systematisch schriftelijk vastgelegde procedures zijn voor de organisatie, de uitvoering, de verzameling van de gegevens, de documentatie en de verificatie bij klinisch onderzoek; g. in het geval van radiofarmaceutica, klinisch onderzoek wordt uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van een arts met een vergunning voor het gebruik van radionucliden voor medische doeleinden. 5. De betrokken apotheker, dan wel de fabrikant of importeur, moet voorzieningen treffen voor de archivering van documentatie, een en ander overeenkomstig het volgende: Deel 1 WOG Art 55 BBA Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 9

10 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving a. de onderzoeker zorgt ervoor dat de identificatiecodes van de patiënt gedurende tenminste vijftien jaar na de voltooiing of stopzetting van het onderzoek worden bewaard; b. patiëntenbestanden en andere brongegevens worden bewaard gedurende de maximale periode die in het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk wordt toegestaan; c. de opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle andere documentatie over het onderzoek zolang het product in de handel is; d. het eindrapport wordt door de opdrachtgever of de latere eigenaar gedurende vijf jaar nadat het product niet meer in de handel is, bewaard. 6. Het in het zesde lid, sub c, bepaalde geldt voor: a. het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het voor het onderzoek gebruikte product, het farmaceutische product dat als referentie werd gebruikt of de placebo; b. de standaard-werkvoorschriften; c. alle schriftelijke adviezen over het protocol en de procedures; d. het onderzoekersdossier; e. statussen voor alle proefpersonen; f. het eindrapport; g. indien beschikbaar, het audit-certificaat (de audit-certificaten). 7. Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens moet worden gedocumenteerd. Alle gegevens en documenten moeten op verzoek ter beschikking van het College ter beoordeling van geneesmiddelen, genoemd in artikel 29, eerste lid, van de wet worden gesteld. 8. Degene die het farmaceutische product heeft afgeleverd, draagt er zorg voor dat alle documenten die met het onderzoek samenhangen ter beschikking worden gehouden van de hoofdinspecteur. 9. Op de verpakking waarin het farmaceutische product wordt afgeleverd moet, tenzij het dubbelblind of een soortgelijk onderzoek betreft, duidelijk leesbaar: a. een zo nauwkeurig mogelijke omschrijving van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het betrokken farmaceutisch product worden gegeven; b. zijn vermeld dat het betrokken farmaceutisch product zich nog in het stadium van proefneming bevindt. 10

11

12 De Nederlandse vertaling van het ICH richtsnoer voor GCP Hierbij volgt de tekst van de Nederlandse vertaling van het ICH richtsnoer voor GCP. Dit is niet de officiële Nederlandse vertaling. De tekst wijkt in essentie niet af van de Nederlandse vertaling die is aangekondigd en opvraagbaar is gesteld in de Staatscourant van woensdag 11 februari 1998, maar uit praktische overwegingen zijn bijvoorbeeld de Engelse begrippen opgenomen in de Verklarende Woordenlijst. De lijst blijft daardoor alfabetisch. Deze Nederlandse vertaling is in nauw overleg met de GCP Begeleidingscommissie tot stand gekomen.

13 ICH TOPIC E 6 RICHTSNOER VOOR GOOD CLINICAL PRACTICE NOTE FOR GUIDANCE ON GOOD CLINICAL PRACTICE (CPMP/ICH/135/95) Stap 5, Vastgesteld Richtsnoer Overdracht aan CPMP juli 1996 Definitieve goedkeuring door CPMP 17 juli 1996 Datum van inwerkingtreding 17 januari 1997 (onderzoeken die beginnen na) inclusief errata na stap 4 Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen

14

15 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 2.2 Richtsnoer voor Good Clinical Practice De Nederlandse vertaling van de ICH Harmonised Tripartite Guideline Inhoudsopgave Inleiding Verklarende woordenlijst De beginselen van ICH GCP Medisch-ethische toetsingscommissie (METC) Verantwoordelijkheden Samenstelling, functies en activiteiten Procedures Administratie Onderzoeker Kwalificaties van en afspraken met onderzoekers Adequate middelen Medische zorg voor proefpersonen Communicatie met de METC Naleving van het protocol Onderzoeksproduct(en) Randomisatieprocedures en het verbreken van de code Informed consent van proefpersonen Vastlegging en rapportage Voortgangsrapportage Veiligheidsrapportage Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek Eindrapport(en) door de onderzoeker Sponsor Kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing Contract research-organisatie (CRO) Medische expertise...36 Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 15

16 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 5.4 Opzet van het onderzoek Onderzoeksbegeleiding, gegevensverwerking en documentenbeheer Selectie van de onderzoeker Toewijzing van verantwoordelijkheden en functies Schadevergoeding aan proefpersonen en onderzoekers Financiering Aanmelden/Indienen bij de bevoegde autoriteit(en) Bevestiging van beoordeling door een METC Informatie over het/de onderzoeksproduct(en) Het bereiden, verpakken, etiketteren en coderen van (een) onderzoeksproduct(en) Levering en hantering van (het) onderzoeksproduct(en) Inzage in dossiers Informatie over veiligheid Rapportage van bijwerkingen Monitoren Doel Selectie en kwalificaties van monitors De mate en aard van het monitoren De verantwoordelijkheden van de monitor Procedures voor het monitoren Monitor-rapport Audit Doel Selectie en kwalificatie van auditors Audit-procedures Niet-naleving Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek Klinische onderzoeksrapporten Multicentre klinisch onderzoek Klinisch onderzoeksprotocol en protocol-amandement(en) Algemene informatie Achtergrondinformatie Doelstellingen van en reden voor het onderzoek De opzet van het onderzoek Selectie en uit het onderzoek halen van proefpersonen Behandeling van proefpersonen

17 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 6.7 Beoordeling van de werkzaamheid Beoordeling van de veiligheid Statistiek Inzage in brongegevens/brondocumenten Kwaliteitsbeheersing en kwaliteitsborging Ethische aspecten Verwerking en vastlegging van gegevens Financiering en verzekering Publicatiebeleid Bijlagen Investigator s brochure Inleiding Algemene overwegingen Titelpagina Verklaring van vertrouwelijkheid Inhoud van de investigator s brochure Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering Pre-klinisch onderzoek Effecten bij de mens Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker APPENDIX 1: APPENDIX 2: Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek Inleiding Voorafgaand aan de klinische fase van het onderzoek Tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek Na voltooien of stopzetten van het onderzoek Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 17

18 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving ICH Richtsnoer voor Good Clinical Practice Inleiding Good Clinical Practice (GCP) is een internationale ethische en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard voor het opzetten, uitvoeren, vastleggen en rapporteren van klinisch onderzoek waarbij sprake is van deelname door proefpersonen. Door aan deze standaard te voldoen wordt publiekelijk gewaarborgd dat de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen zijn beschermd in overeenstemming met de beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki, en dat de gegevens verkregen uit het klinisch onderzoek betrouwbaar zijn. Het doel van dit ICH Richtsnoer voor GCP is de Europese Unie (EU), Japan en de Verenigde Staten een uniforme standaard te verschaffen om de wederzijdse acceptatie van klinische gegevens door de bevoegde autoriteit(en) in deze rechtsgebieden te bevorderen. Bij het ontwikkelen van het richtsnoer is rekening gehouden met de huidige regels voor Good Clinical Practice van de Europese Unie (EU), Japan en de Verenigde Staten, alsook van Australië, Canada, de Scandinavische landen en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Bij het genereren van klinische gegevens, met de bedoeling die aan de bevoegde autoriteit(en) voor te leggen, moet men dit richtsnoer in acht nemen. De beginselen die in dit richtsnoer zijn vastgelegd kunnen ook worden toegepast op ander klinisch onderzoek dat de veiligheid en het welzijn van proefpersonen zou kunnen beïnvloeden. 1. Verklarende woordenlijst Adverse Drug Reaction (ADR) / Bijwerking Tijdens de klinische ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel of van een nieuwe toepassing daarvan, en in het bijzonder wanneer de therapeutische dosering(en) nog niet is/zijn vastgesteld: alle schadelijke en onbedoelde reacties op een geneesmiddel die in verband staan met een bepaalde dosis moeten worden beschouwd als bijwerkingen. De zinsnede reacties op een geneesmiddel geeft aan dat er een redelijke mogelijkheid bestaat dat er een oorzakelijk verband is tussen een geneesmiddel en een adverse drug reaction, m.a.w. dat een verband niet kan worden uitgesloten. Met betrekking tot geneesmiddelen die al op de markt zijn: een schadelijke en onbedoelde reactie op een geneesmiddel die optreedt bij doseringen die gewoonlijk bij mensen worden gebruikt voor profylaxe, diagnose of behandeling van ziekten of voor het wijzigen van een fysiologische functie (zie: het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ). 1.2 Adverse Event (AE) / Ongewenst voorval Elk ongewenst medisch voorval bij een patiënt of proefpersoon aan wie een farmaceutisch product is toegediend dat niet noodzakelijk een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een adverse event (AE) kan daarom zijn elk ongunstig en onbedoeld verschijnsel (waaronder ook abnormale laboratori- 18

19 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving umwaarden), elk symptoom dat / elke ziekte die in tijdsverband gebracht wordt met het gebruik van een (onderzoeks)product, al dan niet verband houdend met het (onderzoeks)product (zie: het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ). 1.3 Amendment (to the protocol) / Amendement (van het protocol) Zie protocolamendement. 1.4 Applicable Regulatory Requirement(s) / Relevante wettelijke vereisten Alle wet- en regelgeving die van toepassing is op het uitvoeren van klinisch onderzoek met geneesmiddelen. 1.5 Approval (in relation to Institutional Review Boards) / Goedkeuring (in relatie tot IRB s) 2 De goedkeuring van de IRB dat het klinisch onderzoek is beoordeeld en kan worden uitgevoerd in de instelling binnen de randvoorwaarden bepaald door de IRB, de instelling, Good Clinical Practice (GCP) en de relevante wettelijke vereisten. 1.6 Audit Een systematisch en onafhankelijk onderzoek van activiteiten en documenten in verband met een klinisch onderzoek om na te gaan of de activiteiten in verband met het geëvalueerde onderzoek werden uitgevoerd en de gegevens werden vastgelegd, geanalyseerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, Standard Operating Procedures (SOP s) van de sponsor, Good Clinical Practice (GCP), en de relevante wettelijke vereisten. 1.7 Audit Certificate / Audit-certificaat Een verklaring van de auditor ter bevestiging dat de audit heeft plaatsgevonden. 1.8 Audit Report / Audit-rapport Een schriftelijke evaluatie door de auditor van de sponsor van diens bevindingen tijdens de audit. 1.9 Audit Trail / Audit-traject Documentatie die volledige reconstructie van het verloop van de gebeurtenissen mogelijk maakt Blinding, Masking / Blinderen Een procedure waarbij één of meer betrokken partijen niet op de hoogte wordt/worden gesteld van de toegewezen behandeling(en) in het onderzoek. Enkelblind geeft gewoonlijk aan dat de proefpersoon/proefpersonen niet op de hoogte is/zijn en dubbelblind betekent normaal gesproken dat de proefpersoon/proefpersonen, onderzoeker(s), monitor, en, in sommige gevallen, data-analisten niet weten welke behandeling(en) aan wie is/zijn toegewezen Case Report Form (CRF) Een gedrukt, optisch of elektronisch document dat ontworpen is om alle volgens het protocol vereiste informatie die per proefpersoon aan de sponsor moet worden gerapporteerd in vast te leggen. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 19

20 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 1.12 Clinical Trial, Study / Klinisch onderzoek Elk onderzoek bij de mens dat ten doel heeft vast te stellen of te verifiëren wat de klinische, farmacologische en/of andere farmacodynamische effecten zijn van een onderzoeksproduct, en/of om alle bijwerkingen van het onderzoeksproduct vast te stellen, en/of om opname, distributie, metabolisme en uitscheiding van een onderzoeksproduct te bestuderen met het doel de veiligheid en/of werkzaamheid ervan vast te stellen. De termen klinisch onderzoek en klinische studie zijn synoniem Clinical Trial, Study Report / Klinisch onderzoeksrapport Een beschrijving van een onderzoek/studie met een therapeutisch, profylactisch of diagnostisch middel dat is uitgevoerd in de mens, waarin de klinische en statistische beschrijving, presentaties en analyses in één rapport volledig zijn geïntegreerd (zie: het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports ) Comparator (Product) / Vergelijkingsproduct Een onderzoeksproduct of een product op de markt (d.w.z. actieve controle), of een placebo dat gebruikt wordt als referentie in een klinisch onderzoek Compliance (in relation to trials) / Naleving (met betrekking tot onderzoek) Naleving van alle voorschriften met betrekking tot het onderzoek, de voorschriften van Good Clinical Practice (GCP) en de relevante wettelijke vereisten Confidentiality / Vertrouwelijkheid Het voorkomen dat informatie die eigendom is van de sponsor of de identiteit van de proefpersoon aan anderen dan aan de bevoegde personen wordt vrijgegeven Contract Een schriftelijke, ondertekende, en van de datum voorziene overeenkomst tussen twee of meer betrokken partijen, waarin alle afspraken betreffende de overdracht en verdeling van taken en verplichtingen en, indien van toepassing, betreffende financiële aangelegenheden, zijn beschreven. Het protocol kan als basis voor een contract dienen Coordinating Committee / Coördinerende commissie Een commissie die door de sponsor kan worden ingesteld om de uitvoering van een multicentre klinisch onderzoek te coördineren Coordinating Investigator / Coördinerende onderzoeker Een onderzoeker die de verantwoordelijkheid draagt voor de coördinatie van de onderzoekers in verschillende centra die deelnemen aan een multicentre klinisch onderzoek Contract Research Organization (CRO) / Contract research-organisatie (CRO) Een persoon of een organisatie (commercieel, academisch of anderszins) die door de sponsor is gecontracteerd om een of meer van de verplichtingen en taken van de sponsor met betrekking tot het onderzoek uit te voeren. 20

21 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 1.21 Direct Access / Directe inzage Toestemming om alle vastleggingen en rapporten die belangrijk zijn voor de evaluatie van een klinisch onderzoek te bestuderen, analyseren, verifiëren en reproduceren. Iedere partij met directe inzage (bijv. binnen- en buitenlandse bevoegde autoriteiten, monitors en auditors van de sponsor) moet alle redelijke voorzorgsmaatregelen nemen binnen de wettelijke vereisten die van toepassing zijn om de vertrouwelijkheid met betrekking tot de identiteit van proefpersonen en informatie die eigendom is van de sponsor te handhaven Documentation / Verslaglegging Alle vastgelegde gegevens, in welke vorm dan ook (waaronder, maar niet uitsluitend, schriftelijke, elektronische, magnetische en optische data en scans, röntgenfoto's en elektrocardiogrammen) waarin de methoden, de uitvoering en/of de resultaten van een onderzoek, de factoren die het onderzoek beïnvloeden en de genomen maatregelen worden beschreven Essential Documents / Essentiële documenten Documenten die het elk afzonderlijk en als geheel mogelijk maken de uitvoering van een klinisch onderzoek en de kwaliteit van de verkregen gegevens te evalueren (zie: 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek) Good Clinical Practice (GCP) Een standaard voor het ontwerpen, opzetten, uitvoeren, monitoren, auditen, vastleggen, analyseren en rapporteren van klinisch onderzoek, die zeker stelt dat de gegevens en de gerapporteerde resultaten betrouwbaar en nauwkeurig zijn, en dat de rechten, integriteit en vertrouwelijkheid van proefpersonen beschermd worden Independent Data-Monitoring Committee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee) Een onafhankelijke commissie voor het monitoren van gegevens, die kan worden ingesteld door de sponsor om regelmatig de voortgang van een klinisch onderzoek, de gegevens betreffende de veiligheid en de belangrijkste maat voor het gewenste effect te kunnen beoordelen, en de sponsor aanbevelingen te doen over het voortzetten, wijzigen dan wel stopzetten van een onderzoek Impartial Witness / Onpartijdige getuige Een persoon die onafhankelijk is van het klinisch onderzoek, die niet op oneigenlijke wijze kan worden beïnvloed door mensen die bij het onderzoek betrokken zijn, die het proces van informed consent begeleidt als de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon niet kan lezen, en die de informed consent en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt, voorleest Independent Ethics Committee (IEC) / Medisch-ethische toetsingscommissie (METC) Een onafhankelijk orgaan (een instellings-, regionale, nationale of supranationale beoordelingsraad of -commissie), bestaande uit medici, wetenschappers en niet-medici/wetenschappers, dat de verantwoordelijkheid heeft er voor te zorgen dat de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen in een onderzoek worden zekergesteld en dat deze bescherming openbaar wordt gewaarborgd door onder andere het beoordelen en een positief oordeel 3 te geven over het onderzoeksprotocol, de geschiktheid van de onderzoekers, de faciliteiten en de methoden en het materiaal dat zal worden gebruikt om de informed consent van de proefpersonen te verkrijgen en te documenteren. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 21

22 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving De juridische status, de samenstelling, functie en werkwijze van en de wettelijke vereisten voor Medisch-ethische toetsingscommissies kunnen per land verschillen, maar moeten de Medisch-ethische toetsingscommissies de gelegenheid bieden om te handelen in overeenstemming met GCP, zoals beschreven in dit richtsnoer Informed consent Een werkwijze waarbij een proefpersoon zich vrijwillig bereid verklaart deel te nemen aan een bepaald onderzoek, na te zijn ingelicht over alle aspecten van het onderzoek die relevant zijn voor de beslissing van de proefpersoon om deel te nemen. Informed consent wordt gedocumenteerd door middel van een ingevuld, ondertekend en van de datum voorzien formulier voor informed consent Inspection / Inspectie Het officiële onderzoek dat wordt verricht door (een) bevoegde autoriteit(en), van documenten, faciliteiten, dossiers en alle andere bronnen, die door de autoriteit(en) worden geacht in verband te staan met het klinisch onderzoek, en dat kan plaatsvinden op de onderzoekslocatie, bij de sponsor en/of bij de contract research-organisaties (CRO s), of op andere locaties naar goeddunken van de bevoegde autoriteit(en) Institution (medical) / Instelling (medisch) Elke openbare of particuliere instelling of bureau of medische of tandheelkundige faciliteit waar klinisch onderzoek wordt gedaan Institutional Review Board (IRB) / Institutionele beoordelingscommissie4 Een onafhankelijk orgaan bestaande uit medici, wetenschappers en niet-medici/wetenschappers, wiens verantwoordelijkheid het is de bescherming van de rechten, veiligheid en het welzijn van proefpersonen die bij een klinisch onderzoek zijn betrokken te waarborgen, door onder andere het (doorlopend) beoordelen en goedkeuren van het onderzoeksprotocol en amendementen en van de methoden en het materiaal dat zal worden gebruikt om de informed consent van de proefpersonen te verkrijgen en te documenteren Interim Clinical Trial, Study Report / Interim klinisch onderzoeksrapport Een rapport over de tussentijdse resultaten en de evaluatie daarvan, gebaseerd op analyses die tijdens een onderzoek zijn gedaan Investigational Product / Onderzoeksproduct Een farmaceutische vorm van een actief bestanddeel of van een placebo dat getest wordt of als referentie wordt gebruikt in een klinisch onderzoek, met inbegrip van een geregistreerd product, indien dit wordt gebruikt of samengesteld (bereid of verpakt) anders dan in de goedgekeurde vorm, of indien gebruikt voor een niet-geregistreerde indicatie, of indien gebruikt om meer informatie betreffende een goedgekeurde toepassing te verkrijgen Investigator / Onderzoeker Een persoon die verantwoordelijk is voor de uitvoering van een klinisch onderzoek op een onderzoekslocatie. Als een klinisch onderzoek op een onderzoekslocatie door een team van personen wordt uitgevoerd, dan is de onderzoeker de verantwoordelijke teamleider en kan deze als hoofdonderzoeker worden aangeduid. Zie ook Subonderzoeker. 22

23 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 1.35 Investigator, Institution / Onderzoeker, instelling Een uitdrukking die betekent de onderzoeker en/of instelling, voor zover vereist door de relevante wettelijke vereisten Investigator s Brochure / Brochure voor de onderzoeker Een samenvattend overzicht van klinische en pre-klinische gegevens betreffende het/de onderzoeksproduct(en) dat relevant is voor de bestudering van het/de onderzoeksproduct(en) bij proefpersonen (zie 7, investigator s brochure) Legally Acceptable Representative / Wettelijke vertegenwoordiger Een natuurlijke persoon of een rechtspersoon die, of een ander orgaan dat, volgens de wet bevoegd is namens een beoogd proefpersoon in te stemmen met deelname van die proefpersoon aan een klinisch onderzoek Monitoring / Monitoren Het bewaken van de voortgang van een klinisch onderzoek, en van de uitvoering, het vastleggen van de gegevens en de rapportage hiervan conform het protocol, de Standaard Werkvoorschriften (SOP s), Good Clinical Practice (GCP), en de relevante wettelijke vereisten Monitoring Report / Monitor-rapport Een schriftelijk verslag van de monitor aan de sponsor na elk bezoek aan de onderzoekslocatie, en/of een andere vorm van communicatie in verband met het onderzoek conform de SOP s van de sponsor Multicentre Trial / Multicentre klinisch onderzoek Een klinisch onderzoek dat volgens één en hetzelfde protocol, maar op meer dan één locatie en dientengevolge ook door meer dan één onderzoeker wordt uitgevoerd Nonclinical Study / Pre-klinisch onderzoek Biomedisch onderzoek dat niet bij proefpersonen wordt uitgevoerd Opinion (in relation to Independent Ethics Committee) / Oordeel (in verband met medisch-ethische toetsingscommissie) Het oordeel en/of advies gegeven door een medisch-ethische toetsingscommissie Original Medical Record / Origineel medisch dossier Zie: 1.52 Brondocumenten Protocol Een document waarin de doelstelling(en), de opzet, methodologie, statistische overwegingen en de organisatie van een onderzoek staan beschreven. Het protocol beschrijft doorgaans ook de achtergrond van en de verantwoording voor het onderzoeksproject, maar deze kunnen ook in andere documenten, waarnaar in het protocol wordt verwezen, zijn opgenomen. In het ICH GCP-richtsnoer verwijst de term protocol zowel naar protocol als naar protocolamendementen. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 23

24 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 1.45 Protocol Amendment / Protocolamendement Een schriftelijke beschrijving van een wijziging of een formele verduidelijking van een protocol Quality Assurance (QA) / Kwaliteitsborging Alle geplande en systematische handelingen die zijn ingesteld om te waarborgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd en dat de gegevens worden gegenereerd, gedocumenteerd (vastgelegd) en gerapporteerd in overeenstemming met Good Clinical Practice (GCP) en met de relevante wettelijke vereisten Quality Control (QC) / Kwaliteitsbeheersing De bedrijfstechnieken en werkzaamheden die binnen het systeem van kwaliteitsborging worden gebruikt om na te gaan of aan de kwaliteitseisen voor aan het onderzoek gerelateerde werkzaamheden is voldaan Randomization / Randomisatie Het proces van het indelen van proefpersonen in behandelings- of controlegroepen door middel van willekeurige toewijzing, om zo subjectieve beïnvloeding uit te sluiten Regulatory Authorities / Bevoegde autoriteit(en) Autoriteit(en) bekleed met bestuursbevoegdheden. In het ICH GCP-richtsnoer wordt met de term Bevoegde autoriteit(en) verwezen naar de autoriteit(en) die de ingediende klinische gegevens beoordeelt/beoordelen en de autoriteit(en) die inspecties uitvoert/uitvoeren (zie 1.29) Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Drug Reaction (Serious ADR) / Ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking Elk ongewenst medisch voorval dat bij ongeacht welke dosis: de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt, tot blijvende of ernstige invaliditeit/arbeidsongeschiktheid leidt, of een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is (zie het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ) Source Data / Brongegevens Alle informatie in originele vastleggingen en gewaarmerkte kopieën van originele registratiedocumenten met betrekking tot klinische bevindingen, waarnemingen en andere activiteiten bij een klinisch onderzoek die noodzakelijk is voor de reconstructie en evaluatie van het onderzoek. Brongegevens bevinden zich in brondocumenten (originele documenten of gewaarmerkte kopieën) Source Documents / Brondocumenten Originele documenten, gegevens en registraties (bijvoorbeeld ziekenhuisdossiers, klinische en administratieve grafieken, laboratoriumaantekeningen, memo- 24

25 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving randa, dagboeken of evaluatielijsten van proefpersonen, de uitgifteregistratie van de apotheek, vastgelegde gegevens van geautomatiseerde instrumenten, kopieën of afschriften die zijn gewaarmerkt nadat is vastgesteld dat het exacte kopieën zijn, microfiches, negatieven, microfilm of magnetische media, röntgenfoto s, dossiers van proefpersonen, en gegevens die worden bewaard in de apotheek, in de laboratoria en op medisch-technische afdelingen die bij het klinisch onderzoek zijn betrokken) Sponsor Een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid neemt voor het initiëren, organiseren en/of financieren van een klinisch onderzoek Sponsor-Investigator / Sponsor-onderzoeker Een persoon die een klinisch onderzoek initieert en het eveneens, alleen of met anderen, uitvoert en onder wiens directe toezicht het onderzoeksproduct wordt toegediend aan, uitgereikt aan of gebruikt door een proefpersoon. De term verwijst alleen naar een natuurlijk persoon (het doelt bijvoorbeeld niet op een bedrijf of een bureau). Een sponsor-onderzoeker heeft zowel de verplichtingen van een sponsor als die van een onderzoeker Standard Operating Procedures; (SOPs) / Standaard werkvoorschriften Gedetailleerde schriftelijke instructies om uniformiteit te bereiken in de uitvoering van een bepaalde taak Subinvestigator / Subonderzoeker Elke medewerker van een klinisch onderzoeksteam die is aangewezen door en werkt onder toezicht van de onderzoeker op een onderzoekslocatie om belangrijke procedures met betrekking tot het onderzoek uit te voeren en/of belangrijke beslissingen te nemen met betrekking tot het onderzoek (bijvoorbeeld leden van een maatschap, artsen in opleiding, onderzoeksassistenten). Zie ook Onderzoeker Subject, Trial Subject / Proefpersoon Een persoon die deelneemt aan een klinisch onderzoek, ofwel als gebruiker van het onderzoeksproduct ofwel als controlepersoon Subject Identification Code / Identificatiecode van de proefpersoon Een unieke identificatiecode die door de onderzoeker aan elke proefpersoon wordt toegekend om de identiteit van die proefpersoon te beschermen en die gebruikt wordt in plaats van de naam van de proefpersoon als de onderzoeker adverse events of andere gegevens uit het onderzoek rapporteert Trial Site / Onderzoekslocatie De locatie(s) waar onderzoeksactiviteiten plaatsvinden Unexpected Adverse Drug Reaction / Onverwachte bijwerking Een bijwerking die in aard en hevigheid niet overeenstemt met de van toepassing zijnde productinformatie (bijvoorbeeld investigator s brochure voor een niet-geregistreerd product of bijsluiter/samenvatting van productkenmerken van een geregistreerd product) (zie het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ). Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 25

26 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 1.61 Vulnerable Subjects / Kwetsbare proefpersonen Personen wier bereidheid om als vrijwilliger aan een klinisch onderzoek deel te nemen oneigenlijk beïnvloed kan worden door de al dan niet gerechtvaardigde verwachting dat aan deelname voordelen verbonden zijn, of door de vrees voor represailles door superieuren in geval van weigering van deelname aan het onderzoek. Voorbeelden zijn leden van een hiërarchisch gestructureerde groep, zoals studenten geneeskunde, farmacie, tandheelkunde en verpleegkunde, ondergeschikt ziekenhuis- en laboratoriumpersoneel, werknemers van de farmaceutische industrie, militairen en gedetineerden. Andere kwetsbare proefpersonen zijn ongeneeslijk zieke patiënten, bewoners van verpleeghuizen, werklozen en minder draagkrachtigen, patiënten in noodsituaties, leden van etnische minderheidsgroepen, daklozen, zwervers, vluchtelingen, minderjarigen en wilsonbekwamen Well-being (of the trial subjects) / Welzijn (van de proefpersonen) De lichamelijke en geestelijke integriteit van de proefpersonen die aan een klinisch onderzoek deelnemen. 2. De beginselen van ICH GCP 2.1 Klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki en die overeenstemmen met GCP en de relevante wettelijke vereisten. 2.2 Vóór de aanvang van een klinisch onderzoek moeten de te verwachten risico s en ongemakken worden afgewogen tegen het te verwachten voordeel voor de individuele proefpersoon en de samenleving. Een klinisch onderzoek mag alleen worden opgezet en voortgezet als de te verwachten voordelen de risico s rechtvaardigen. 2.3 De rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen vormen de belangrijkste overwegingen en moeten prevaleren boven de belangen van wetenschap en samenleving. 2.4 De beschikbare pre-klinische en klinische informatie betreffende een onderzoeksproduct moet toereikend zijn om het onderzoeksvoorstel te onderbouwen. 2.5 Klinisch onderzoek moet wetenschappelijk verantwoord zijn en moet worden beschreven in een duidelijk en gedetailleerd protocol. 2.6 Een klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd overeenkomstig het protocol waarop vooraf een positief oordeel is verkregen van een Medisch-ethische toetsingscommissie (METC). 2.7 De medische zorg voor en de medische beslissingen ten behoeve van proefpersonen moeten altijd vallen onder de verantwoordelijkheid van een bevoegd arts of, indien van toepassing, een bevoegd tandarts. 2.8 Elke persoon die betrokken is bij de uitvoering van een klinisch onderzoek moet door opleiding, training en ervaring gekwalificeerd zijn om zijn of haar respectievelijke taak/taken uit te voeren. 2.9 Voorafgaand aan deelname aan een klinisch onderzoek moet van elke proefpersoon een informed consent worden verkregen, die geheel vrijwillig is gegeven Alle informatie betreffende een klinisch onderzoek moet op zodanige wijze worden vastgelegd, behandeld en opgeborgen dat deze beschikbaar is voor nauwgezette rapportage, interpretatie en verificatie De vertrouwelijkheid van de documenten waarmee proefpersonen kunnen worden geïdentificeerd moet worden beschermd, waarbij de regels voor privacy en vertrouwelijke behandeling moeten worden nageleefd in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten Onderzoeksproducten moeten worden gefabriceerd, gehanteerd en opgeslagen in overeenstemming met de relevante Good Manufacturing Practice (GMP). Zij moeten worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol Er moeten systemen worden ingevoerd met procedures die de kwaliteit van elk aspect van het onderzoek waarborgen. 26

27 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 3. Medisch-ethische toetsingscommissie (METC) 3.1 Verantwoordelijkheden Een METC moet de rechten, de veiligheid en het welzijn van alle proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken waarborgen. Speciale aandacht moet worden besteed aan onderzoek waaraan kwetsbare proefpersonen kunnen deelnemen De METC moet de volgende documenten verkrijgen: onderzoeksprotocol(len)/protocolamendement(en), informed consent-formulier(en) inclusief aanpassingen in deze informed consent-formulieren, die de onderzoeker bij het onderzoek wil gaan gebruiken, procedures om proefpersonen te werven (bijvoorbeeld advertenties), schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, investigator s brochure (IB), alle informatie die beschikbaar is over de veiligheid van het onderzoeksproduct, informatie omtrent betalingen en vergoedingen die aan proefpersonen wordt gegeven, een recent curriculum vitae van de onderzoeker en/of andere documentatie waaruit de kwalificaties van de onderzoeker blijken, en andere documenten die de METC nodig acht om haar taken te kunnen uitvoeren. De METC moet een voorstel voor een klinisch onderzoek binnen een redelijke termijn beoordelen en moet haar oordeel schriftelijk vastleggen en daarbij duidelijk aangeven welk onderzoek het betreft, welke documenten zijn beoordeeld en de data van: positief oordeel; wijzigingen die moeten worden aangebracht voordat een positief oordeel wordt gegeven; negatief oordeel; en beëindiging/opschorting van een eerder gegeven positief oordeel De METC moet de kwalificaties van de onderzoeker voor het voorgestelde onderzoek beoordelen, zoals die zijn vastgelegd in een recent curriculum vitae en/of elk ander relevant document dat de METC verlangt De METC moet zich regelmatig op de hoogte stellen van de voortgang van ieder lopend klinisch onderzoek met een frequentie die in verhouding staat tot het risico voor proefpersonen, doch tenminste eenmaal per jaar De METC kan verzoeken dat er meer informatie aan de proefpersonen wordt verstrekt dan is beschreven in paragraaf als, naar het oordeel van de METC, deze aanvullende informatie wezenlijk bijdraagt tot de bescherming van de rechten, de veiligheid en/of het welzijn van de proefpersonen Als een niet-therapeutisch onderzoek wordt uitgevoerd met toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon (zie , ), dan moet de METC bepalen of het voorgestelde protocol en/of andere documenten adequaat ingaan op relevante ethische aspecten, en of aan relevante wettelijke vereisten voor dergelijke onderzoeken wordt voldaan Als het protocol aangeeft dat voorafgaande toestemming van de proefpersoon of diens wettelijke vertegenwoordiger niet mogelijk is (zie ), dan moet de METC bepalen of het voorgestelde protocol en/of andere documenten adequaat ingaan op relevante ethische aspecten, en of aan relevante wettelijke vereisten voor dergelijke onderzoeken wordt voldaan (bijvoorbeeld in noodsituaties) De METC moet zowel het bedrag als de wijze van betaling aan proefpersonen beoordelen om zich ervan te vergewissen dat er geen sprake is van enige dwang of buitensporige beïnvloeding van de proefpersonen. Betalingen aan een proefpersoon moeten naar rato zijn en mogen niet geheel afhankelijk zijn van het wel of niet voltooien van het onderzoek door de proefpersoon De METC moet ervoor zorgen dat informatie over betalingen aan proefpersonen, inclusief de wijze van betaling, de hoogte van het bedrag en het betalingsschema wordt uiteengezet in het informed consent-formulier en in alle andere schriftelijke informatie die aan proefpersonen wordt verstrekt. De manier waarop de betaling wordt afgehandeld moet worden gespecificeerd. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 27

28 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 3.2 Samenstelling, functies en activiteiten De METC moet zijn samengesteld uit een redelijk aantal leden, die gezamenlijk over de kwalificaties en ervaring beschikken om de wetenschappelijke, medische en ethische aspecten van het onderzoeksvoorstel te kunnen beoordelen en evalueren. De METC moet bij voorkeur bestaan uit: a) Tenminste vijf leden. b) Tenminste één lid wiens primaire aandachtsgebied op een niet-wetenschappelijk gebied ligt. c) Tenminste één lid dat onafhankelijk is van de instelling/onderzoekslocatie. Slechts die METC-leden die onafhankelijk zijn van de onderzoeker en de sponsor van het klinisch onderzoek mogen stemmen of een oordeel geven over zaken betreffende het onderzoek. Er moet een lijst van METC-leden met hun kwalificaties worden bijgehouden De METC moet functioneren volgens schriftelijk vastgelegde werkvoorschriften, moet haar activiteiten schriftelijk vastleggen, moet notulen maken van haar vergaderingen en moet werken in overeenstemming met GCP en met de relevante wettelijke vereisten Een METC moet haar besluiten nemen op van tevoren aangekondigde vergaderingen waarbij tenminste het quorum, zoals beschreven in de werkvoorschriften, aanwezig is Alleen leden die deelnemen aan de beoordeling en de discussie van de METC mogen stemmen of hun oordeel geven en/of advies uitbrengen De onderzoeker kan informatie verschaffen over ieder aspect van het onderzoek, maar mag niet deelnemen aan de beraadslagingen van of de stemming/beoordeling in de METC Een METC kan niet-leden met expertise op een bepaald gebied uitnodigen om de commissie bij te staan. 3.3 Procedures De METC moet procedures opstellen en deze schriftelijk vastleggen en volgen. Deze procedures moeten omvatten: De wijze waarop de commissie wordt samengesteld (namen en kwalificaties van de leden) en onder welk gezag de commissie is ingesteld Het inplannen, aankondigen aan haar leden en houden van vergaderingen Het uitvoeren van de eerste en daarna doorlopende beoordeling van klinisch onderzoek Indien van toepassing, bepalen met welke frequentie een doorlopende beoordeling zal plaatsvinden Hoe, binnen de relevante wettelijke vereisten, een versnelde beoordeling kan plaatsvinden en een positief oordeel kan worden gegeven inzake (een) verandering(en) van gering belang binnen lopend onderzoek dat al een positief oordeel van de METC heeft verkregen De regel dat geen proefpersonen tot een klinisch onderzoek mogen worden toegelaten voordat het schriftelijk positief oordeel is gegeven door de METC De bepaling dat er geen afwijkingen van of veranderingen in het protocol aangebracht mogen worden zonder dat vooraf een schriftelijk positief oordeel over een geschikt amendement door de METC is gegeven, behalve in die gevallen waarbij direct gevaar voor de proefpersonen hiertoe noopt of als de veranderingen slechts logistieke of administratieve aspecten van het onderzoek betreffen (bijvoorbeeld verandering van monitor(s), telefoonnummer(s)) (zie 4.5.2) De bepaling dat de onderzoeker de volgende gevallen onmiddellijk moet rapporteren aan de METC: a) Afwijkingen van of veranderingen in het protocol om onmiddellijk gevaar voor de proefpersonen weg te nemen (zie 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4). b) Veranderingen die het risico voor de proefpersonen vergroten en/of het verloop van het klinisch onderzoek significant beïnvloeden (zie ). c) Alle bijwerkingen die zowel ernstig als onverwacht zijn. d) Nieuwe informatie die ongunstige consequenties heeft voor de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het klinisch onderzoek Het zeker stellen dat de METC de onderzoeker/instelling direct schriftelijk op de hoogte stelt betreffende: 28

29 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving a) Haar oordelen betreffende het onderzoek. b) De overwegingen voor haar oordelen/beslissingen. c) Beroepsprocedures inzake haar oordelen/beslissingen. 3.4 Administratie De METC moet alle relevante documenten (bijvoorbeeld schriftelijke procedures, ledenlijsten, lijsten van beroepen en affiliaties van leden, ingediende documenten, notulen van vergaderingen, en correspondentie) bewaren voor een periode van tenminste drie jaar nadat het onderzoek is afgerond en moet die op verzoek beschikbaar stellen aan de bevoegde autoriteit(en). De METC kan door onderzoekers, sponsors of bevoegde autoriteit(en) worden gevraagd om haar schriftelijke procedures en ledenlijsten beschikbaar te stellen. 4. Onderzoeker 4.1 Kwalificaties van en afspraken met onderzoekers Om de verantwoordelijkheid te kunnen nemen voor de juiste uitvoering van het klinisch onderzoek dient/dienen de onderzoeker(s) gekwalificeerd te zijn door opleiding, training en ervaring, te beschikken over de kwalificaties die door de relevante wettelijke vereisten worden vereist en bewijs te overleggen van die kwalificaties door middel van een bijgewerkt curriculum vitae en/of andere relevante documentatie die door de sponsor, de METC en/of de bevoegde autoriteit(en) wordt vereist De onderzoeker moet volledig op de hoogte zijn van het juiste gebruik van de onderzoeksproducten, zoals beschreven in het protocol, in de vigerende investigator s brochure, in de productinformatie en in andere informatiebronnen die door de sponsor worden aangeleverd De onderzoeker moet op de hoogte zijn van en werken in overeenstemming met GCP en de relevante wettelijke vereisten De onderzoeker/instelling moet het monitoren en auditen door de sponsor en inspectie door de aangewezen bevoegde autoriteit(en) toestaan De onderzoeker moet een lijst bijhouden van personen met relevante kwalificaties aan wie de onderzoeker belangrijke aan het onderzoek gerelateerde verplichtingen heeft gedelegeerd. 4.2 Adequate middelen De onderzoeker moet kunnen aantonen (bijvoorbeeld, op basis van eerder verkregen gegevens) dat hij in staat is om het vereiste aantal geschikte proefpersonen binnen de overeengekomen periode te rekruteren De onderzoeker moet over voldoende tijd beschikken om het onderzoek naar behoren uit te voeren en af te ronden binnen de overeengekomen onderzoeksperiode De onderzoeker moet voldoende bekwaam personeel en adequate faciliteiten tot zijn beschikking hebben voor de geplande duur van het onderzoek zodat het onderzoek naar behoren en veilig kan worden uitgevoerd De onderzoeker moet zorgen dat alle personen die meewerken aan het onderzoek voldoende geïnformeerd zijn over het protocol, de onderzoeksproducten en over hun verplichtingen en taken met betrekking tot het onderzoek. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 29

30 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 4.3 Medische zorg voor proefpersonen Een bevoegd arts (of tandarts, indien van toepassing) die onderzoeker of subonderzoeker is voor het onderzoek, heeft de verantwoordelijkheid voor alle aan het onderzoek gerelateerde medische (of tandheelkundige) beslissingen Tijdens en volgend op de deelname van een proefpersoon aan een klinisch onderzoek moet de onderzoeker/instelling zorgen dat de juiste medische zorg wordt verleend aan een proefpersoon in geval van adverse events, inclusief klinisch significante afwijkingen van laboratoriumwaarden, die met het onderzoek samenhangen. De onderzoeker/instelling moet een proefpersoon informeren als medische zorg nodig is voor (een) ziekte(n) die zich voordoet/voordoen en die de onderzoeker constateert Het wordt aanbevolen dat de onderzoeker de huisarts van de proefpersoon op de hoogte stelt van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, indien de proefpersoon een huisarts heeft en instemt met melding aan de huisarts Hoewel een proefpersoon niet verplicht is om zijn/haar reden(en) voor vroegtijdig terugtrekken uit het klinisch onderzoek te geven, moet de onderzoeker een poging ondernemen om deze reden(en) vast te stellen, waarbij de rechten van de proefpersoon volledig moeten worden gerespecteerd. 4.4 Communicatie met de METC Voor de aanvang van een klinisch onderzoek moet de onderzoeker/instelling een op schrift gesteld en van de datum voorzien positief oordeel hebben van de METC over het onderzoeksprotocol, het formulier voor informed consent, de aangepaste versie(s) daarvan, wervingsmethoden voor proefpersonen (bijvoorbeeld advertenties) en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt Als onderdeel van de schriftelijke aanvraag van de onderzoeker/de instelling aan de METC moet de onderzoeker/instelling een kopie van de vigerende investigator s brochure indienen. Indien de investigator s brochure wordt aangepast tijdens het onderzoek, dan moet de onderzoeker/instelling een kopie van de aangepaste versie naar de METC sturen Tijdens het onderzoek moet de onderzoeker/instelling de METC voorzien van alle documenten waarvoor beoordeling nodig is. 4.5 Naleving van het protocol De onderzoeker/instelling moet het onderzoek uitvoeren overeenkomstig het met de sponsor en, indien vereist, met de bevoegde autoriteit(en) overeengekomen protocol, waarover een positief oordeel was gegeven door de METC. De onderzoeker/instelling en de sponsor moeten het protocol, of een vergelijkbaar contract, ondertekenen om de overeenkomst te bevestigen De onderzoeker mag geen afwijkingen van of wijzigingen in het protocol aanbrengen zonder toestemming van de sponsor en zonder dat van tevoren door de METC schriftelijk een positief oordeel is verkregen voor een amendement, behalve indien dit noodzakelijk is om een direct risico voor de proefpersonen weg te nemen, of wanneer deze wijzigingen slechts logistieke of administratieve aspecten van het onderzoek betreffen (bijvoorbeeld verandering van de monitor(s), verandering van telefoonnummer(s)) Elke afwijking van het goedgekeurde protocol moet door de onderzoeker, of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld, vastgelegd en toegelicht worden De onderzoeker mag een afwijking of een verandering van het protocol aanbrengen om direct risico voor de proefpersonen weg te nemen zonder voorafgaand positief oordeel van de METC. De geïmplementeerde afwijking of verandering, de redenen ervoor en, indien van toepassing, de voorgestelde amendement(en) moeten zo spoedig mogelijk worden ingediend: 30

31 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving a) bij de METC voor een beoordeling en positief oordeel, b) bij de sponsor om goedkeuring te verkrijgen en, indien vereist, c) bij de bevoegde autoriteit(en). 4.6 Onderzoeksproduct(en) De verantwoordelijkheid voor het beheer van het/de onderzoeksproduct(en) op de onderzoekslocatie(s) berust bij de onderzoeker/instelling Indien toegestaan/vereist mag/moet de onderzoeker/instelling enige of alle taken met betrekking tot het beheer van het onderzoeksproduct op de onderzoekslocatie delegeren aan een bevoegde apotheker of een ander bevoegd persoon die onder supervisie staat van de onderzoeker/instelling De onderzoeker/instelling en/of een apotheker of ander bevoegd persoon die is aangesteld door de onderzoeker/instelling moet een administratie bijhouden van de aflevering van het product op de onderzoekslocatie, de voorraad ervan op de locatie, het gebruik door elke proefpersoon en de teruggave aan de sponsor of van hetgeen er anders gebeurt met niet-gebruikte producten. Deze administratie moet data, hoeveelheden, batch- en serienummers en houdbaarheidstermijn (indien van toepassing) bevatten, alsook de unieke codenummers die aan de onderzoeksproducten en proefpersonen zijn toegekend. Onderzoekers moeten een administratie bijhouden waarin afdoende is vastgelegd dat aan de proefpersonen de doseringen zijn gegeven zoals gespecificeerd in het protocol en dat die inderdaad overeenstemmen met de onderzoeksproducten die van de sponsor zijn ontvangen De onderzoeksproducten moeten worden opgeslagen zoals omschreven door de sponsor (zie and ) en in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de onderzoeksproducten alleen worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol De onderzoeker of een persoon die door de onderzoeker/instelling is aangesteld moet het juiste gebruik van de onderzoeksproducten aan iedere proefpersoon uitleggen en moet met een bij het onderzoek passende frequentie controleren of iedere proefpersoon de instructies naar behoren opvolgt. 4.7 Randomisatieprocedures en het verbreken van de code De onderzoeker moet zich houden aan de randomisatieprocedures voor het onderzoek, als die er zijn, en moet ervoor zorgen dat de code slechts wordt verbroken in overeenstemming met het protocol. Als het een geblindeerd onderzoek betreft, dan moet de onderzoeker elke voortijdige verbreking van de code van het/de onderzoeksproduct(en) direct vastleggen en verklaren aan de sponsor (bijvoorbeeld onopzettelijk verbreken van de code, verbreken van de code in verband met serious adverse event). 4.8 Informed consent van proefpersonen Om informed consent te verkrijgen en vast te leggen moet de onderzoeker zich houden aan de relevante wettelijke vereisten, aan GCP en aan de ethische beginselen, die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki. Voor aanvang van het onderzoek moet de onderzoeker over het positief oordeel van de METC met betrekking tot het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, beschikken Het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt moeten worden herzien als belangrijke nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn voor de toestemming van de proefpersoon. De METC moet over elk gewijzigd informed consent-formulier en andere schriftelijke informatie een positief oordeel geven voordat dit gebruikt kan worden. De proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon moet op tijd worden geïnformeerd als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn voor de bereidheid van de proef- Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 31

32 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving persoon om deelname aan het onderzoek voort te zetten. Het overbrengen van deze informatie moet gedocumenteerd worden Noch de onderzoeker, noch het onderzoekspersoneel mag een proefpersoon dwingen of onrechtmatig beïnvloeden om deelname aan een onderzoek te bewerkstelligen of te continueren De mondelinge of schriftelijke informatie betreffende het onderzoek, inclusief het informed consent-formulier, mogen geen bewoordingen bevatten die er de oorzaak van kunnen zijn dat de proefpersoon, of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, afstand doet of afstand lijkt te doen van welke rechten dan ook, of die de onderzoeker, de instelling of de sponsor, of hun vertegenwoordigers, vrijwaart of lijkt te vrijwaren van aansprakelijkheid bij nalatigheid De onderzoeker, of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld, moet de proefpersoon of, indien de proefpersoon niet in staat is om toestemming te verlenen, de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, volledig informeren over alle relevante aspecten van het klinisch onderzoek, waaronder begrepen de schriftelijke informatie waarover de METC haar positief oordeel heeft gegeven De taal die gebruikt wordt in de mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek, waaronder begrepen het informed consent-formulier, moet zo weinig mogelijk technisch zijn en moet begrijpelijk zijn voor de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon en de onpartijdige getuige, indien van toepassing Voordat informed consent kan worden verkregen, moet de onderzoeker of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon ruim de tijd en de gelegenheid geven om naar details van het onderzoek te informeren en om te beslissen over deelname aan het klinisch onderzoek. Alle vragen over het onderzoek moeten worden beantwoord naar tevredenheid van de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon Voordat een proefpersoon deelneemt aan een klinisch onderzoek, moet het informed consent-formulier persoonlijk door de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon getekend en van een datum voorzien zijn, evenals door de persoon die het gesprek over de toestemming heeft gevoerd Als een proefpersoon niet kan lezen of als een wettelijke vertegenwoordiger niet kan lezen, dan moet er een onpartijdige getuige tijdens het hele gesprek over de toestemming aanwezig zijn. Nadat het schriftelijke informed consent-formulier en andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt is voorgelezen en uitgelegd aan de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, en nadat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon mondeling toestemming heeft verleend inzake de deelname aan het onderzoek en, indien hij daartoe in staat is, de informed consent heeft getekend en persoonlijk van de datum heeft voorzien, moet de getuige het formulier tekenen en persoonlijk van de datum voorzien. Door het formulier te tekenen verklaart de getuige dat de informatie in het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie nauwgezet is uitgelegd aan, en blijkbaar is begrepen door de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, en dat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon zijn toestemming uit vrije wil heeft verleend Zowel het gesprek over de toestemming als het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt moeten een uitleg geven van het volgende: a) Dat het een klinisch onderzoek betreft. b) Het doel van het onderzoek. c) De behandelingen binnen het onderzoek en de willekeurige toewijzing aan een van de behandelingen. d) De procedures die gevolgd moeten worden, waaronder begrepen alle invasieve procedures. e) De verantwoordelijkheden van de proefpersoon. f) Die aspecten van het klinisch onderzoek die experimenteel zijn. g) De risico s of ongemakken voor de proefpersoon en, indien van toepassing, voor een embryo, foetus of zuigeling die redelijkerwijs te voorzien zijn. 32

33 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving h) De redelijkerwijs te verwachten voordelen. Als er geen klinisch voordeel voor de proefpersoon wordt bedoeld, moet de proefpersoon hiervan op de hoogte worden gesteld. i) De alternatieve procedures of behandelingen die eventueel beschikbaar zijn voor de proefpersoon, en de belangrijke potentiële voordelen en risico s. j) De vergoeding en/of behandeling die beschikbaar is voor de proefpersoon als er sprake is van aan het onderzoek gerelateerd letsel. k) De verwachte betaling aan de proefpersoon naar rato van deelname aan het onderzoek, indien van toepassing. l) De verwachte kosten die voor de proefpersoon zijn verbonden aan deelname aan het onderzoek, indien van toepassing. m) Dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat de proefpersoon te allen tijde verdere deelname kan weigeren of zich kan terugtrekken uit het onderzoek zonder boete of zonder de voordelen te verliezen waarop de proefpersoon anders aanspraak zou kunnen maken. n) Dat de monitor(s), auditor(en), de METC en de bevoegde autoriteit(en) rechtstreeks inzage kunnen krijgen in de oorspronkelijke medische dossiers van de proefpersoon om onderzoeksprocedures en/of -gegevens te verifiëren, zonder inbreuk te maken op de vertrouwelijkheid van de proefpersoon en voor zover dat door de relevante wettelijke vereisten is toegestaan en dat, door het informed consent-formulier te tekenen, de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger instemt met deze inzage. o) Dat de documenten die de identiteit van de proefpersoon aangeven vertrouwelijk worden behandeld en niet openbaar toegankelijk zijn, voor zover toegestaan door de relevante wetten en bepalingen. Bij publicatie van de onderzoeksresultaten zal de identiteit van de proefpersoon vertrouwelijk blijven. p) Dat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon tijdig wordt geïnformeerd als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn inzake de bereidheid van de proefpersoon om deelname aan het onderzoek voort te zetten. q) De persoon/personen met wie contact kan worden opgenomen om nadere informatie over het onderzoek en over de rechten van proefpersonen te verkrijgen en met wie contact moet worden opgenomen als er sprake is van letsel dat samenhangt met het onderzoek. r) De te voorziene omstandigheden waarin en/of redenen waarom de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kan worden beëindigd. s) De te verwachten duur van deelname van de proefpersoon aan het onderzoek. t) Het geschatte aantal deelnemers aan het onderzoek Vóór deelname aan een klinisch onderzoek moet de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon een kopie ontvangen van het getekende en van de datum voorziene informed consent-formulier en van alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen is verstrekt. Tijdens de deelname aan het onderzoek, moet de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger een getekende en van de datum voorziene kopie ontvangen van bijgewerkte versies van het informed consent-formulier, alsmede een kopie van elke wijziging van de overige schriftelijke informatie die aan proefpersonen is verstrekt Als in een klinisch onderzoek (therapeutisch of niet-therapeutisch) proefpersonen worden opgenomen die slechts kunnen deelnemen met toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon (bijvoorbeeld minderjarigen of ernstig demente patiënten) dan moet de proefpersoon over het onderzoek geïnformeerd worden op een wijze die overeenstemt met zijn/haar begripsvermogen en, indien mogelijk, moet de proefpersoon het informed consentformulier tekenen en persoonlijk dateren Met uitzondering van wat in is beschreven, moet een niet-therapeutisch onderzoek (een onderzoek waarbij geen direct klinisch voordeel voor de proefpersoon te verwachten is) worden uitgevoerd in proefpersonen die persoonlijk toestemming verlenen en die het informed consent-formulier zelf tekenen en dateren Niet-therapeutische onderzoeken mogen worden uitgevoerd bij proefpersonen van wie de wettelijke vertegenwoordiger toestemming heeft gegeven, indien aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: a) De doelstellingen van het klinisch onderzoek kunnen niet worden bereikt door middel van een onderzoek met proefpersonen die zelf informed consent kunnen geven. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 33

34 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving b) De te voorziene risico s voor de proefpersonen zijn gering. c) De negatieve invloed op het welzijn van de proefpersoon is tot een minimum beperkt en gering. d) Het onderzoek is niet bij wet verboden. e) Er is aan de METC nadrukkelijk een positief oordeel gevraagd voor het insluiten van deze proefpersonen, en de schriftelijke bevestiging van het positief oordeel maakt expliciet melding van dit aspect. Dergelijk onderzoek, tenzij een uitzondering gerechtvaardigd is, moet worden uitgevoerd bij patiënten die een ziekte of aandoening hebben waarvoor het onderzoeksproduct bestemd is. Proefpersonen die deelnemen aan dergelijk onderzoek moeten bijzonder nauwgezet geobserveerd worden en moeten uit het onderzoek worden gehaald als er sprake is van overmatige belasting In noodsituaties, als toestemming vooraf van de proefpersoon niet mogelijk is, moet de toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, indien die aanwezig is, worden gevraagd. Als toestemming vooraf van de proefpersoon niet mogelijk is, en de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon is niet beschikbaar, moeten de maatregelen voor het opnemen van de proefpersoon in het onderzoek in het protocol en/of elders beschreven zijn en moet een positief oordeel van de METC gedocumenteerd zijn, om de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersoon te beschermen in overeenstemming met relevante wettelijke vereisten. De proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon moet zo spoedig mogelijk geïnformeerd worden over het onderzoek en er moet toestemming gevraagd worden om het onderzoek te continueren, en eveneens toestemming zoals beschreven in , indien nodig. 4.9 Vastlegging en rapportage De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de gegevens in de CRF s en in alle vereiste rapporten nauwkeurig, volledig, leesbaar en tijdig aan de sponsor worden gerapporteerd Gegevens die in het CRF worden vastgelegd en afkomstig zijn uit brondocumenten, moeten in overeenstemming zijn met de brondocumenten of de discrepanties moeten worden verklaard Elke verandering of correctie in een CRF moet van de datum voorzien, geparafeerd en (indien nodig) verklaard worden en mag de oorspronkelijke tekst niet onleesbaar maken (d.w.z. een audit-traject moet gehandhaafd blijven); dit heeft betrekking op zowel handmatige als elektronische veranderingen of correcties (zie (n). Sponsors moeten onderzoekers en/of de door de onderzoeker aangestelde vertegenwoordigers begeleiden bij het aanbrengen van dergelijke correcties. Sponsors moeten beschikken over op schrift gestelde procedures om ervoor te zorgen dat veranderingen of correcties in CRF s, gemaakt door de vertegenwoordigers die door de sponsor zijn aangesteld, vastgelegd zijn, noodzakelijk zijn en worden onderschreven door de onderzoeker. De onderzoeker behoort de vastlegging van de veranderingen en correcties te bewaren De onderzoeker/instelling moet de onderzoeksdocumenten zoals gespecificeerd in Essentiële documenten voor het uitvoeren van klinisch onderzoek (zie 8.) en zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten, bijhouden. De onderzoeker/instelling moet maatregelen treffen om te voorkomen dat deze documenten onopzettelijk of voortijdig worden vernietigd Essentiële documenten moeten tenminste tot twee jaar na de laatste toewijzing van een handelsvergunning in een ICH-regio bewaard worden en tot er geen lopende of geplande aanvragen voor een handelsvergunning in een ICH-regio zijn, of tot tenminste twee jaar zijn verstreken sinds de formele stopzetting van de klinische ontwikkeling van het onderzoeksproduct. Deze documenten moeten echter langer worden bewaard als relevante wettelijke vereisten dit vereisen of als daarover afspraken met de sponsor zijn gemaakt. Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor om de onderzoeker/instelling op de hoogte te stellen als deze documenten niet langer hoeven te worden bewaard (zie ) De financiële aspecten van het klinisch onderzoek moeten worden vastgelegd in een overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling. 34

35 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Op verzoek van de monitor, auditor, METC of de bevoegde autoriteit(en) moet de onderzoeker/instelling directe inzage geven in alle aan het onderzoek gerelateerde documenten Voortgangsrapportage De onderzoeker moet een samenvatting van de voortgang van het klinisch onderzoek op schrift stellen en jaarlijks, of vaker als de METC dit wenst, bij de METC indienen De onderzoeker moet alle veranderingen die het verloop van het onderzoek significant beïnvloeden en/of het risico voor de proefpersonen verhogen direct schriftelijk rapporteren aan de sponsor, de METC (zie 3.3.8) en, indien van toepassing, de instelling Veiligheidsrapportage Alle serious adverse events (SAE s) moeten onmiddellijk aan de sponsor worden gemeld, behalve die SAE s waarvan in het protocol of een ander document (bijvoorbeeld de investigator s brochure) wordt beschreven dat deze niet onmiddellijk behoeven te worden gerapporteerd. Deze directe meldingen moeten snel worden gevolgd door gedetailleerde, schriftelijke rapporten. De directe meldingen en vervolgrapporten moeten de proefpersonen met een uniek codenummer aanduiden in plaats van met de namen, persoonlijke identificatienummers en/of adressen van de proefpersonen. De onderzoeker moet zich ook houden aan de relevante wettelijke vereisten die betrekking hebben op het rapporteren van onverwachte ernstige bijwerkingen aan de bevoegde autoriteit(en) en aan de METC Adverse events en/of afwijkingen in laboratoriumwaarden die in het protocol als zodanig worden aangemerkt met betrekking tot beoordeling van de veiligheid moeten in overeenstemming met de rapportagevoorschriften en binnen het door de sponsor in het protocol gespecificeerde tijdsbestek aan de sponsor worden gerapporteerd Wanneer een sterfgeval wordt gerapporteerd, moet de onderzoeker de sponsor en de METC voorzien van alle gevraagde aanvullende informatie (bijvoorbeeld autopsierapporten en overlijdensverklaringen) Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek Als een klinisch onderzoek om wat voor reden dan ook voortijdig wordt beëindigd of opgeschort, dan moet de onderzoeker/instelling direct de proefpersonen informeren, zorgdragen voor de juiste behandeling en nazorg voor de proefpersonen en moet hij de bevoegde autoriteit(en) informeren indien dit volgens de relevante wettelijke vereisten is vereist. Bovendien: Als de onderzoeker een onderzoek beëindigt of opschort zonder daarover vooraf overeenstemming te hebben bereikt met de sponsor, dan moet de onderzoeker de instelling informeren, indien van toepassing, en de onderzoeker/instelling moet direct de sponsor en de METC informeren en moet daarbij een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting overleggen Als de sponsor een onderzoek beëindigt of opschort (zie 5.21), dan moet de onderzoeker direct de instelling informeren, indien van toepassing, en de onderzoeker/instelling moet direct de METC informeren en moet daarbij een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting aan de METC overleggen Als de METC haar positief oordeel over een onderzoek beëindigt of opschort (zie en 3.3.9), dan moet de onderzoeker de instelling, indien van toepas- Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 35

36 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving sing, informeren en de onderzoeker/instelling moet de sponsor dit direct melden, vergezeld van een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting Eindrapport(en) door de onderzoeker Als het onderzoek is afgerond, moet de onderzoeker, indien van toepassing, de instelling informeren; de onderzoeker/instelling moet een samenvatting van de resultaten van het onderzoek verstrekken aan de METC, en moet aan de bevoegde autoriteit(en) elk ander rapport dat wordt vereist verstrekken. 5. Sponsor 5.1 Kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing De sponsor is verantwoordelijk voor het implementeren en onderhouden van systemen voor kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing met behulp van schriftelijke SOP s om te zorgen dat onderzoeken worden uitgevoerd en gegevens worden verkregen, gedocumenteerd (vastgelegd) en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, GCP en de relevante wettelijke vereisten Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor om ervoor te zorgen dat alle partijen overeenstemming bereiken over directe inzage (zie 1.21) in alle aan het onderzoek verbonden onderzoekscentra, de brongegevens/-documenten en rapporten ten behoeve van het monitoren en auditen door de sponsor en voor inspectie door binnen- en buitenlandse bevoegde autoriteiten Kwaliteitsbeheersing moet toegepast worden in elk stadium van de verwerking van gegevens om te waarborgen dat alle gegevens betrouwbaar zijn en correct zijn verwerkt Overeenkomsten, gemaakt door de sponsor met de onderzoeker/instelling en alle andere partijen die betrokken zijn bij het klinisch onderzoek, moeten op schrift staan als onderdeel van het protocol of in een aparte overeenkomst. 5.2 Contract research-organisatie (CRO) Een sponsor kan enkele of al haar verplichtingen en functies met betrekking tot het klinisch onderzoek overdragen aan een CRO, maar de uiteindelijke verantwoordelijkheid voor de kwaliteit en integriteit van het onderzoek berust altijd bij de sponsor. De CRO moet kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing implementeren Elke verplichting en functie met betrekking tot het onderzoek die is overgedragen aan en aangenomen door een CRO moet schriftelijk gespecificeerd worden Elke verplichting en functie met betrekking tot het onderzoek die niet specifiek is overgedragen aan en aangenomen door een CRO blijft bij de sponsor Alle verwijzingen in dit richtsnoer naar een sponsor gelden ook voor een CRO, voor zover een CRO de verplichtingen en functies met betrekking tot het onderzoek heeft aangenomen van de sponsor. 5.3 Medische expertise De sponsor moet personeel met de juiste medische kwalificaties aanstellen dat dadelijk beschikbaar is om te adviseren inzake met het onderzoek samenhangende medische vragen of problemen. Indien noodzakelijk kunnen voor dit doel externe adviseurs worden aangesteld. 36

37 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 5.4 Opzet van het onderzoek De sponsor moet, waar van toepassing, gebruik maken van gekwalificeerde personen (bijv. biostatistici, klinisch farmacologen en artsen) voor alle stadia van het onderzoeksproces, vanaf het ontwerp van het protocol en de CRF s en planning van de analyses tot aan het analyseren en het schrijven van het interim en eindrapport van het klinisch onderzoek Voor nadere aanwijzingen: Onderzoeksprotocol en protocolamendement(en) (zie 6.), het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports, en andere relevante ICH-richtsnoeren over de opzet van het onderzoek, het protocol en de uitvoering. 5.5 Onderzoeksbegeleiding, gegevensverwerking en documentenbeheer De sponsor moet gebruik maken van afdoende gekwalificeerde personen om de totale uitvoering van het onderzoek te begeleiden, de gegevens te verwerken, de gegevens te verifiëren, de statistische analyses uit te voeren en de onderzoeksrapporten te schrijven De sponsor kan overwegen om een Independent Data Monitoring Committee (IDMC) in te stellen om regelmatig de voortgang van het klinisch onderzoek, met inbegrip van de veiligheidsgegevens en de belangrijkste maat voor het gewenste effect te beoordelen, en om aanbevelingen te kunnen doen aan de sponsor of het onderzoek moet doorgaan, moet worden gewijzigd of moet worden stopgezet. Deze IDMC moet werken volgens SOP s en moet een schriftelijk verslag bijhouden van al haar vergaderingen Indien gebruik gemaakt wordt van elektronische verwerking van onderzoeksgegevens en/of elektronische systemen voor invoer van onderzoeksgegevens op afstand, dan moet de sponsor: a) er voor zorgen en documenteren dat het systeem voor elektronische gegevensverwerking overeenstemt met de door de sponsor opgestelde eisen voor volledigheid, nauwgezetheid, betrouwbaarheid en consistent functioneren zoals bedoeld (d.w.z. validatie). b) SOP s voor het gebruik van deze systemen bijhouden. c) er voor zorgen dat de systemen zijn ontworpen om het veranderen van gegevens mogelijk te maken op een dusdanige wijze dat deze verandering van gegevens wordt gedocumenteerd en dat de oorspronkelijk ingevoerde gegevens niet worden gewist (het onderhouden van een audit-traject (audit trail), gegevenstraject (data trail), mutatietraject (edit trail)). d) een beveiligingssysteem bijhouden waardoor inzage in de gegevens door onbevoegden wordt voorkomen. e) een lijst bijhouden met personen die bevoegd zijn veranderingen in de gegevens aan te brengen (zie en 4.9.3). f) een adequaat reservebestand van de gegevens handhaven. g) de blindering garanderen, als die er is (bijv. handhaven van de blindering tijdens gegevensinvoer en -verwerking) Als gegevens worden bewerkt tijdens het verwerken, dan moet het altijd mogelijk zijn de oorspronkelijke gegevens en waarnemingen te vergelijken met de bewerkte gegevens De sponsor moet een ondubbelzinnige identificatiecode voor de proefpersonen gebruiken (zie 1.58) waardoor alle gegevens voor iedere proefpersoon geïdentificeerd kunnen worden De sponsor, of andere eigenaren van de gegevens, moet alle sponsor-specifieke essentiële documenten die behoren tot het onderzoek bewaren (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek De sponsor moet alle sponsor-specifieke essentiële documenten bewaren in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten van het/de land(en) waar het product is goedgekeurd en/of waar de sponsor van plan is een aanvraag voor een handelsvergunning in te dienen Als de sponsor de klinische ontwikkeling van een onderzoeksproduct stopzet (voor een enkele of alle indicaties, toedieningswegen of doseringsvormen), Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 37

38 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving dan moet de sponsor alle sponsor-specifieke essentiële documenten bewaren tot tenminste twee jaar na het officieel stopzetten of in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten Als de sponsor de klinische ontwikkeling van een onderzoeksproduct stopzet, dan moet de sponsor alle onderzoekers/instellingen die bij het onderzoek betrokken zijn en de bevoegde autoriteit(en) hiervan op de hoogte brengen Als de gegevens van eigenaar veranderen moet dit gerapporteerd worden aan de bevoegde autoriteit(en), conform de relevante wettelijke vereisten De sponsor-specifieke essentiële documenten moeten bewaard worden tot tenminste twee jaar nadat een handelsvergunning in een ICH-regio is verkregen en totdat er geen lopende of geplande aanvragen voor een handelsvergunning in een ICH-regio meer zijn of tot tenminste twee jaar zijn verstreken sinds het officieel stopzetten van de klinische ontwikkeling van het onderzoeksproduct. Deze documenten moeten echter langer worden bewaard als de relevante wettelijke vereisten dit vereisen of als de sponsor dit wenst De sponsor moet de onderzoeker(s)/instelling(en) schriftelijk op de hoogte stellen van het feit dat het bewaren van de documenten noodzakelijk is en moet de onderzoeker(s)/instelling(en) schriftelijk melden wanneer de onderzoeksdocumenten niet langer nodig zijn. 5.6 Selectie van de onderzoeker De sponsor is verantwoordelijk voor het selecteren van de onderzoeker(s)/instelling(en). Elke onderzoeker moet door opleiding en ervaring gekwalificeerd zijn en moet over voldoende middelen (zie 4.1, 4.2) beschikken om het onderzoek waarvoor hij is geselecteerd naar behoren uit te voeren. Als het oprichten van een coördinerende commissie en/of de selectie van (een) coördinerend onderzoeker(s) nodig is bij multicentre klinisch onderzoek, dan behoren het organiseren en/of de selectie daarvan tot de verantwoordelijkheid van de sponsor Voordat een overeenkomst met een onderzoeker/instelling wordt aangegaan om een onderzoek uit te voeren, moet de sponsor de onderzoeker/instelling voorzien van een protocol en een bijgewerkte investigator s brochure en moet de sponsor de onderzoeker/instelling voldoende tijd geven om het protocol en de verstrekte informatie te bestuderen De sponsor moet overeenstemming verkrijgen met de onderzoeker/instelling over: a) het uitvoeren van het onderzoek in overeenstemming met GCP, met de relevante wettelijke vereisten (zie ) e met het protocol waarmee de sponsor heeft ingestemd en dat positief is beoordeeld door de METC (zie 4.5.1) b) de naleving van de procedure voor het vastleggen/rapporteren van gegevens c) het toestaan van monitoren, auditen en inspecteren (zie 4.1.4) en d) het bewaren van de aan het onderzoek verbonden essentiële documenten totdat de sponsor de onderzoeker/instelling informeert dat deze documenten niet langer noodzakelijk zijn (zie en ) 5. De sponsor en de onderzoeker/instelling moeten het protocol, of een vergelijkbaar document, ondertekenen om deze overeenkomst te bevestigen. 5.7 Toewijzing van verantwoordelijkheden en functies Vóór de aanvang van een onderzoek moet de sponsor alle aan het onderzoek verbonden verantwoordelijkheden en functies definiëren, vaststellen en toewijzen. 5.8 Schadevergoeding aan proefpersonen en onderzoekers Indien vereist door relevante wettelijke vereisten, moet de sponsor een verzekering afsluiten of de onderzoeker/instelling vrijwaren (wettelijke en financiële 38

39 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving dekking) tegen claims die voortkomen uit het onderzoek, behalve voor die claims die voortkomen uit wanprestatie en nalatigheid In de beleidslijnen en procedures van de sponsor moeten de kosten voor de behandeling van proefpersonen in het geval van uit het onderzoek voortvloeiend letsel aan de orde komen, in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten Als proefpersonen een schadevergoeding ontvangen, dan moet de methode en wijze van vergoeding in overeenstemming zijn met de relevante wettelijke vereisten. 5.9 Financiering De financiële aspecten van het onderzoek moeten worden vastgelegd in een overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling Aanmelden/Indienen bij de bevoegde autoriteit(en) Voor de aanvang van het/de klinisch onderzoek(en) moet de sponsor (of de sponsor en de onderzoeker indien de relevante wettelijke vereisten dit vereisen) het onderzoek bij de METC indienen ter beoordeling, acceptatie en/of toestemming (zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten). Elke aanmelding/indiening moet gedateerd zijn en moet voldoende informatie bevatten om het protocol te kunnen identificeren Bevestiging van beoordeling door een METC De sponsor moet het volgende van de onderzoeker/instelling verkrijgen: a) De naam en het adres van de METC van de onderzoeker/instelling b) Een verklaring van de METC dat de commissie is georganiseerd en werkt volgens GCP en de relevante wetten en bepalingen c) Een vastgelegd positief oordeel van de METC en, indien daarom wordt gevraagd door de sponsor, actuele kopieën van protocol, formulier(en) voor informed consent en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, de procedures voor het werven van proefpersonen en documenten inzake de betalingen en compensatie waarvoor proefpersonen in aanmerking komen, alsmede elk ander document waar de METC om heeft gevraagd Als de METC aan haar positief oordeel voorwaarden verbindt wat betreft veranderingen in enig aspect van het onderzoek, zoals (een) wijziging(en) in het protocol, in het formulier voor informed consent en elk ander schriftelijk document dat aan de proefpersonen wordt verstrekt en/of andere procedures, dan moet de sponsor van de onderzoeker/instelling een exemplaar krijgen van de aangebrachte wijziging(en) en moet hem worden medegedeeld op welke datum de METC haar positief oordeel heeft gegeven De sponsor moet van de onderzoeker/instelling de documentatie en de data krijgen van ieder door de METC opnieuw verleend positief oordeel en van iedere herziening of opschorting van een eerder gegeven positief oordeel Informatie over het/de onderzoeksproduct(en) Bij het plannen van een klinisch onderzoek moet de sponsor ervoor zorgen dat er voldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn uit pre-klinische en/of klinische onderzoeken om toediening aan de mens te rechtvaardigen wat betreft de toedieningsweg, de doseringen, de duur en de onderzoekspopulatie die zullen worden bestudeerd De sponsor moet de investigator s brochure herzien zodra belangrijke nieuwe informatie beschikbaar komt (zie 7. investigator s brochure). Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 39

40 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 5.13 Het bereiden, verpakken, etiketteren en coderen van (een) onderzoeksproduct(en) De sponsor moet ervoor zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) (daarbij inbegrepen de actieve controle(s) en placebo, indien van toepassing) aangeduid wordt/worden in overeenstemming met het ontwikkelingsstadium van het/de product(en), geproduceerd wordt volgens de relevante GMP-regels en gecodeerd en geëtiketteerd op een wijze waardoor de blindering, indien van toepassing, gehandhaafd blijft. Daarnaast moet de etikettering conform de relevante wettelijke vereisten zijn De sponsor moet voor het/de onderzoeksproduct(en) de acceptabele opslagtemperaturen, opslagomstandigheden (bijv. afgeschermd van licht), opslagtermijnen, oplosvloeistoffen en -procedures, en eventuele hulpmiddelen om het product als infuus te kunnen toedienen bepalen. De sponsor moet alle betrokken partijen (bijv. monitors, onderzoekers, apothekers, verantwoordelijken voor de opslag) van deze bepalingen op de hoogte stellen Het/de onderzoeksproduct(en) moet(en) dusdanig zijn verpakt dat besmetting en onaanvaardbaar kwaliteitsverlies tijdens vervoer en opslag worden voorkomen In geblindeerde onderzoeken moet het coderingssysteem voor het/de onderzoeksproduct(en) zo opgezet zijn dat producten snel kunnen worden geïdentificeerd in medische noodgevallen, maar dat onzichtbaar verbreken van de blindering niet mogelijk is Als er tijdens de klinische ontwikkeling belangrijke veranderingen worden aangebracht in de formulering van het onderzoeksproduct of in een vergelijkingsproduct, dan moeten de resultaten van alle bijkomende onderzoeken met het gewijzigde product (bijv. stabiliteit, oplossnelheid, biologische beschikbaarheid) die nodig zijn om te beoordelen of deze veranderingen het farmacokinetisch profiel van het product wezenlijk veranderen, beschikbaar zijn voordat de nieuwe formulering in klinische onderzoeken wordt gebruikt Levering en hantering van (het) onderzoeksproduct(en) De sponsor is verantwoordelijk voor de levering van het/de onderzoeksproduct(en) aan de onderzoeker(s)/instelling(en) De sponsor mag een onderzoeker/instelling geen onderzoeksproducten leveren voordat de sponsor alle vereiste documentatie heeft verkregen (bijv. positief oordeel van de METC en bevoegde autoriteit(en)) De sponsor moet ervoor zorgen dat de schriftelijke procedures instructies bevatten die de onderzoeker moet volgen bij het hanteren en opslaan van het/de onderzoeksproduct(en) in het onderzoek en bij de documentatie ervan. De procedures moeten de correcte en veilige ontvangst, hantering, opslag, verstrekking, terugzending van ongebruikte producten aan de sponsor (of hoe er anders met ongebruikte producten wordt omgegaan met instemming van de sponsor en in overeenstemming is met de relevante wettelijke vereisten), beschrijven De sponsor moet: a) zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) op tijd aan de onderzoeker(s) wordt/worden afgeleverd b) een administratie bijhouden waarin het transport, de ontvangst, de verspreiding, de teruggave en de vernietiging van het/de onderzoeksproduct(en) worden vastgelegd (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek). c) een systeem bijhouden om onderzoeksproducten terug te ontvangen en om dit vast te leggen (bijv. het terughalen van een gebrekkig product, het terugvorderen na beëindiging van het onderzoek, het terugvorderen van producten met overschreden houdbaarheid). d) in een systeem bijhouden en vastleggen wat er gebeurt met ongebruikte producten De sponsor moet: a) maatregelen nemen om ervoor te zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) stabiel is/zijn gedurende de gebruiksperiode b) voldoende voorraad van in de klinische onderzoeken gebruikte producten aanhouden om de specificaties opnieuw te kunnen bepalen, mocht dit nodig zijn, en een registratie bijhouden van monsteranalyses en bijzonderheden van elke batch. Voor zover de stabiliteit dit toelaat, moeten monsters worden 40

41 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving bewaard tot alle analyses van de onderzoeksgegevens zijn uitgevoerd of zo lang als vereist wordt door de relevante wettelijke vereisten, afhankelijk van welke periode de langere is Inzage in dossiers De sponsor moet ervoor zorgen dat in het protocol of enig andere schriftelijke overeenkomst is opgenomen dat de onderzoeker/instelling directe inzage moet verschaffen in brongegevens/-documenten ten behoeve van aan het onderzoek verbonden monitoren, auditen, beoordeling door de METC en inspectie door de bevoegde autoriteiten De sponsor moet zich ervan vergewissen dat iedere proefpersoon schriftelijk toestemming heeft gegeven voor directe inzage in zijn/haar medische dossier ten behoeve van aan het onderzoek verbonden monitoren, auditen, beoordeling door de METC en inspectie door de bevoegde autoriteiten Informatie over veiligheid De sponsor is verantwoordelijk voor de voortgaande evaluatie van de veiligheid van het/de onderzoeksproduct(en) De sponsor moet alle betrokken onderzoekers/instituten en de bevoegde autoriteit(en) onmiddellijk op de hoogte brengen van bevindingen die de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het onderzoek nadelig kunnen beïnvloeden, of die het oorspronkelijk positieve oordeel van de METC over de voortzetting van het onderzoek kunnen wijzigen Rapportage van bijwerkingen De sponsor moet bijwerkingen die zowel ernstig als onverwacht zijn versneld rapporteren aan alle betrokken onderzoekers/instituten, aan de METC s, indien vereist, en aan de bevoegde autoriteit(en) Dergelijke versnelde rapporten moeten in overeenstemming zijn met de relevante wettelijke vereisten en met het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting De sponsor moet alle bijgewerkte veiligheidsgegevens en periodieke rapporten bij de bevoegde autoriteit(en) indienen, zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten Monitoren Doel Het doel van monitoren van klinisch onderzoek is om te controleren of: a) de rechten en het welzijn van de proefpersonen worden beschermd b) de gegevens uit het onderzoek die worden gerapporteerd juist en volledig verifieerbaar zijn in brondocumenten c) de uitvoering van het onderzoek in overeenstemming is met het/de op dat moment goedgekeurde protocol/amendement(en), met GCP en met de relevante wettelijke vereisten Selectie en kwalificaties van monitors a) Monitors moeten worden aangesteld door de sponsor. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 41

42 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving b) Monitors moeten een relevante opleiding hebben en beschikken over de wetenschappelijke en/of medische kennis die nodig is om het onderzoek adequaat te monitoren. De kwalificaties van de monitor moeten worden gedocumenteerd. c) Monitors moeten zeer goed bekend zijn met het/de onderzoeksproduct(en), het protocol, het informed consent formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, de SOP s van de sponsor, GCP en de relevante wettelijke vereisten De mate en aard van het monitoren De sponsor moet ervoor zorgen dat de onderzoeken adequaat worden gemonitored. De sponsor moet de juiste mate en aard van het monitoren bepalen. Het bepalen van de mate en aard van het monitoren moet worden gebaseerd op overwegingen zoals het doel, de reden, opzet, complexiteit, blindering, omvang van het onderzoek en de maat voor het gewenste effect. In het algemeen is monitoren op de onderzoekslocatie nodig voor, tijdens en na afloop van het onderzoek; echter in uitzonderlijke omstandigheden kan de sponsor besluiten dat centraal monitoren, in samenhang met procedures als training en bijeenkomsten van onderzoekers en uitgebreide schriftelijke begeleiding, de juiste uitvoering van het onderzoek kan verzekeren, in overeenstemming met GCP. Een statistisch onderbouwde steekproef kan een aanvaardbare methode zijn om de te verifiëren gegevens te selecteren De verantwoordelijkheden van de monitor De monitor(s) moet(en) overeenkomstig de eisen van de sponsor ervoor zorgen dat het onderzoek correct uitgevoerd en gedocumenteerd wordt door de volgende activiteiten uit te voeren, indien relevant en noodzakelijk voor het onderzoek en de onderzoekslocatie: a) Fungeren als belangrijkste communicatielijn tussen de sponsor en de onderzoeker. b) Verifiëren of de onderzoeker over voldoende kwalificaties en middelen beschikt (zie 4.1, 4.2, 5.6), of de faciliteiten waaronder de laboratoria, apparatuur en staf geschikt zijn om het onderzoek veilig en naar behoren uit te voeren, en of dit alles gedurende het onderzoek ook zo blijft. c) Verifiëren wat betreft het/de onderzoeksproduct(en) of: i) de opslagtijden en -omstandigheden acceptabel zijn, en of de voorraden gedurende het onderzoek voldoende zijn ii) het/de onderzoeksproduct(en) alleen wordt/worden verstrekt aan proefpersonen die daarvoor in aanmerking komen en in de in het protocol gespecificeerde dosering(en) iii) iv) de proefpersonen de nodige instructies krijgen over het juiste gebruik, hanteren, bewaren en terugzenden van het/de (onderzoeks)product(en) er toezicht wordt gehouden op de ontvangst, het gebruik en de teruggave van het/de (onderzoeks)product(en) op de onderzoekslocatie(s) en of dit afdoende wordt vastgelegd v) het hanteren van ongebruikte onderzoeksproducten op de onderzoekslocatie(s) overeenkomstig de relevante wettelijke vereisten en in samenspraak met de sponsor gebeurt. d) Verifiëren of de onderzoeker zich houdt aan het goedgekeurde protocol en alle goedgekeurde amendementen, indien van toepassing. e) Verifiëren of schriftelijke informed consent is verkregen vóór deelname van elke proefpersoon aan het onderzoek. f) Ervoor zorgen dat de onderzoeker de actuele investigator s brochure, alle documenten en alle onderzoeksmaterialen ontvangt die nodig zijn om het onderzoek correct en volgens de relevante wettelijke vereisten uit te voeren. g) Ervoor zorgen dat de onderzoeker en de bij het onderzoek betrokken staf van de onderzoeker naar behoren over het onderzoek zijn geïnformeerd. h) Verifiëren of de onderzoeker en de bij het onderzoek betrokken staf van de onderzoeker de beschreven ondezoeksfuncties uitvoeren volgens het protocol en elke andere schriftelijke overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling en dat ze deze functies niet hebben gedelegeerd aan onbevoegde personen. i) Verifiëren of de onderzoeker alleen proefpersonen tot het onderzoek toelaat die daarvoor in aanmerking komen. j) De rekruteringssnelheid van proefpersonen rapporteren. k) Verifiëren of brondocumenten en andere aan het onderzoek gerelateerde documenten juist, volledig en bijgewerkt zijn en blijven. 42

43 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving l) Verifiëren of de onderzoeker alle vereiste verslagen, aanmeldingen, aanvragen en indieningen verstrekt en of deze documenten juist, volledig, tijdig, leesbaar en van datum voorzien zijn en of ze het onderzoek identificeren. m) Controleren of hetgeen op de CRF s is ingevuld juist en volledig is, vergeleken met de brondocumenten en andere documenten die op het onderzoek betrekking hebben. De monitor moet specifiek controleren of: i) de gegevens die volgens het protocol zijn vereist juist op de CRF s zijn vermeld en of ze overeenkomen met de brondocumenten ii) elke wijziging in dosis en/of therapie voor iedere proefpersoon goed is gedocumenteerd iii) adverse events, co-medicatie en ziekten die zich tijdens het onderzoek hebben voorgedaan conform het protocol op het CRF worden vermeld iv) alle bezoeken die de proefpersonen hebben gemist, en tests en onderzoeken die niet zijn uitgevoerd, als zodanig duidelijk op het CRF worden vermeld v) alle gevallen waar toegelaten proefpersonen zijn teruggetrokken of zich hebben teruggetrokken uit het onderzoek op de CRF s worden vermeld en verklaard n) De onderzoeker informeren over iedere verkeerde, weggelaten of onleesbare vermelding op het CRF. De monitor moet ervoor zorgen dat de juiste correcties, toevoegingen of doorhalingen worden gemaakt en van de datum voorzien, verklaard (indien nodig) en geparafeerd worden door de onderzoeker of door een lid van de onderzoeksstaf die bevoegd is veranderingen in de CRF voor de onderzoeker te paraferen. Deze autorisatie moet worden vastgelegd. o) Bepalen of alle adverse events (AE s) zijn gerapporteerd binnen het tijdsbestek vereist door GCP, het protocol, de METC, de sponsor en de relevante wettelijke vereisten. p) Bepalen of de onderzoeker de essentiële documenten (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek) bijhoudt. q) Afwijkingen van het protocol, SOP s, GCP en de relevante wettelijke vereisten melden aan de onderzoeker en passende maatregelen nemen om herhaling van de waargenomen afwijkingen te voorkomen Procedures voor het monitoren De monitor moet zowel de door de sponsor opgestelde schriftelijke SOP s als de specifieke procedures die door de sponsor zijn opgesteld voor het monitoren van een bepaald onderzoek volgen Monitor-rapport a) De monitor moet een schriftelijk verslag bij de sponsor indienen na ieder bezoek aan een onderzoekslocatie of na ieder ander contact betreffende het onderzoek. b) Rapporten moeten de datum, locatie, naam van de monitor en naam van de onderzoeker of andere personen waarmee contact is geweest vermelden. c) Rapporten moeten een samenvatting bevatten van hetgeen de monitor heeft beoordeeld en verklaringen van de monitor over belangrijke bevindingen/feiten, afwijkingen en tekortkomingen, conclusies, de genomen of te nemen maatregelen en/of aanbevelingen om naleving van het protocol te garanderen. d) De beoordeling en de follow-up van het monitor-rapport aan de zijde van de sponsor moet worden vastgelegd door de door de sponsor aangewezen vertegenwoordiger Audit Als en wanneer sponsors als onderdeel van de kwaliteitsborging audits uitvoeren, dan moeten ze de volgende zaken in aanmerking nemen: Doel Het doel van een audit door de sponsor, onafhankelijk en gescheiden van het routinematig monitoren of de kwaliteitsbeheersingsfuncties, is het evalueren van de uitvoering van het onderzoek en de naleving van het protocol, SOP s, GCP en de relevante wettelijke vereisten. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 43

44 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Selectie en kwalificatie van auditors a) De sponsor moet voor het uitvoeren van audits personen aanstellen die onafhankelijk zijn van klinische onderzoeken/systemen b) De sponsor moet ervoor zorgen dat de auditors door opleiding en ervaring gekwalificeerd zijn om audits correct uit te voeren. De kwalificaties van een auditor moeten vastgelegd zijn Audit-procedures a) De sponsor moet ervoor zorgen dat het auditen van klinische onderzoeken/systemen wordt uitgevoerd in overeenstemming met de schriftelijke procedures van de sponsor over wat en hoe er moet worden geaudit, de frequentie van de audits en de vorm en inhoud van audit-rapporten. b) Het audit-plan van de sponsor en de procedures voor het auditen van een onderzoek moeten worden bepaald door het belang van het onderzoek voor een handelsvergunning bij bevoegde autoriteit(en), het aantal proefpersonen in het onderzoek, het type en de complexiteit van het onderzoek, het risiconiveau voor proefpersonen en mogelijke problemen die worden voorzien. c) De waarnemingen en bevindingen van de auditor moeten worden vastgelegd. d) Om de onafhankelijkheid en de waarde van de audit-functie te bewaren, moet(en) de bevoegde autoriteit(en) de audit-rapporten niet routinematig op vragen. De bevoegde autoriteit(en) kan/kunnen in individuele gevallen inzage eisen in een auditrapport op individuele basis als er bewijs voorhanden is van ernstige afwijking van GCP of tijdens een gerechtelijk proces. e) De sponsor moet een audit-certificaat overleggen, indien dit vereist wordt door een relevante wet of bepaling Niet-naleving Het niet naleven van het protocol, SOP s, GCP en/of de relevante wettelijke vereisten door een onderzoeker/instelling, of door leden van de staf van de sponsor, moet worden gevolgd door onmiddellijke maatregelen van de kant van de sponsor om naleving te verzekeren Als bij het monitoren en/of auditen ernstige en aanhoudende niet-naleving van de kant van de onderzoeker/instelling wordt gesignaleerd, dan moet de sponsor de deelname van de onderzoeker/instelling aan het onderzoek beëindigen. Wanneer deelname van een onderzoeker/instelling aan een onderzoek wordt beëindigd vanwege niet-naleving, dan moet de sponsor de bevoegde autoriteit(en) direct informeren Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek Als een onderzoek voortijdig wordt beëindigd of opgeschort, dan moet de sponsor de onderzoekers/instellingen en de bevoegde autoriteit(en) daarover direct informeren, met opgaaf van reden(en) voor beëindiging of opschorting. Ook de METC moet direct worden geïnformeerd, met redenen omkleed, over beëindiging of opschorting door de sponsor of de onderzoeker/instelling, conform de relevante wettelijke vereisten Klinische onderzoeksrapporten Of een klinisch onderzoek nu wordt afgerond of voortijdig wordt afgebroken, de sponsor moet ervoor zorgen dat klinische onderzoeksrapporten worden opgesteld en aan de bevoegde autoriteit(en) worden verstrekt zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten. De sponsor moet er eveneens voor zorgen dat de klinische onderzoeksrapporten bij de aanvraag voor een handelsvergunning voldoen aan de standaarden van het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports. (Opm. het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports stelt dat in sommige gevallen verkorte onderzoeksrapporten eventueel aanvaardbaar zijn.) 44

45 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 5.23 Multicentre klinisch onderzoek Bij multicentre klinisch onderzoek moet de sponsor ervoor zorgen dat: Alle onderzoekers het onderzoek uitvoeren in strikte overeenstemming met het protocol waarover overeenstemming is bereikt met de sponsor en, indien vereist, met de bevoegde autoriteit(en), en waarover een positief oordeel is gegeven door de METC De CRF s zijn ontworpen om de vereiste gegevens op alle onderzoekslocaties vast te leggen. Aan onderzoekers die aanvullende gegevens verzamelen moeten ook aanvullende CRF s worden verstrekt, ontworpen om die aanvullende gegevens in vast te leggen De verantwoordelijkheden van de coördinerende onderzoeker(s) en andere deelnemende onderzoekers zijn vastgelegd vóór de aanvang van het onderzoek Aan alle onderzoekers instructies zijn gegeven over hoe het protocol na te leven, hoe te voldoen aan een uniforme set standaarden voor het beoordelen van klinische en laboratoriumgegevens en hoe de CRF s in te vullen Communicatie tussen de onderzoekers wordt bevorderd. 6. Klinisch onderzoeksprotocol en protocol-amendement(en) Een onderzoeksprotocol moet in het algemeen de volgende onderwerpen bevatten. Echter, informatie die betrekking heeft op een onderzoekslocatie kan op (een) aparte protocolpagina( s) worden gegeven, of worden vermeld in een aparte overeenkomst, en een deel van de informatie zoals hieronder beschreven kan ook in andere documenten staan waarnaar in het protocol verwezen wordt, zoals een investigator s brochure. 6.1 Algemene informatie Titel van het protocol, identificatienummer van het protocol, en datum. Elk amendement moet tevens worden voorzien van een nummer van het amendement en een datum Naam en adres van de sponsor en de monitor (indien niet dezelfde persoon) Naam en titel van de persoon/personen die gemachtigd is/zijn het protocol en de protocolamendementen namens de sponsor te tekenen Naam, titel, adres en telefoonnummer(s) van de medische expert (of tandarts, indien van toepassing) van de sponsor voor het onderzoek Naam en titel van de onderzoeker(s) die verantwoordelijk is/zijn voor de uitvoering van het onderzoek, en het adres en het/de telefoonnummer(s) van de onderzoekslocatie(s) Naam, titel, adres en telefoonnummer(s) van de bevoegde arts (of tandarts, indien van toepassing) die verantwoordelijk is voor alle medische (of tandheelkundige) beslissingen die worden genomen met betrekking tot de onderzoekslocatie (als dit een andere persoon is dan de onderzoeker) Naam/namen en adres(sen) van de klinische laboratoria en andere medische en/of technische afdeling(en) en/of instituten die betrokken zijn bij het onderzoek. 6.2 Achtergrondinformatie Naam en beschrijving van het/de onderzoeksproduct(en) Een samenvatting van de bevindingen uit pre-klinische onderzoeken met een potentiële klinische betekenis en van klinische onderzoeken die relevant zijn voor het onderzoek. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 45

46 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Samenvatting van de bekende en mogelijke risico s en voordelen, zo die er zijn, voor de proefpersonen Beschrijving en onderbouwing van de toedieningsweg, de dosering, het doseringsschema, en de behandelingsperiode(s) Een verklaring dat het onderzoek uitgevoerd zal worden in overeenstemming met het protocol, de regels van GCP en met de relevante wettelijke vereisten Beschrijving van de te bestuderen populatie Verwijzingen naar de literatuur en verdere gegevens die relevant zijn voor het onderzoek en die achtergrondinformatie omtrent het onderzoek verschaffen. 6.3 Doelstellingen van en reden voor het onderzoek Een gedetailleerde beschrijving van de doelstellingen van en de reden voor het onderzoek. 6.4 De opzet van het onderzoek De wetenschappelijke integriteit van het onderzoek en de geloofwaardigheid van de gegevens uit het onderzoek hangen in belangrijke mate af van de opzet van het onderzoek. Een beschrijving van de opzet van het onderzoek moet bevatten: Een specifieke vermelding van de primaire eindpunten en eventuele secundaire eindpunten die gemeten zullen worden tijdens het onderzoek Een beschrijving van het type/de opzet van het uit te voeren onderzoek (bijv. dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallelle opzet) en een schematisch diagram van de opzet van het onderzoek, de procedures en de stadia Een beschrijving van de maatregelen die genomen zijn om subjectieve beïnvloeding te minimaliseren/te vermijden, zoals: a) Randomisatie. b) Blindering Een beschrijving van de onderzoeksbehandeling(en), de dosering en het doseringsschema van het/de onderzoeksproduct(en). Ook moet de doseringsvorm, de verpakking, en de etikettering van het/de onderzoeksproduct(en) worden beschreven De te verwachten duur van de deelname van een proefpersoon, en een beschrijving van de volgorde en duur van alle onderzoeksperiodes, waaronder begrepen de nazorg, indien van toepassing Een beschrijving van de regels voor het stopzetten van het onderzoek of criteria voor het uit het onderzoek halen van individuele proefpersonen, voor delen van het onderzoek en voor het gehele onderzoek De procedures voor de verantwoording van het/de onderzoeksproduct(en), waaronder begrepen de placebo s en de vergelijkingsproducten, indien van toepassing Handhaving van de randomisatiecodes van de onderzoeksbehandelingen en de procedures voor het verbreken van de codes De identificatie van alle gegevens die rechtstreeks op de CRF s moeten worden vastgelegd (d.w.z. waarvan geen eerdere geschreven of elektronisch vastgelegde gegevens bestaan) en die beschouwd moeten worden als brongegevens. 6.5 Selectie en uit het onderzoek halen van proefpersonen De inclusiecriteria voor proefpersonen De exclusiecriteria voor proefpersonen De criteria die gelden voor het uit het onderzoek halen van een proefpersoon (zoals het beëindigen van de behandeling met het onderzoeksproduct/van de onderzoeksbehandeling) en procedures voor het volgende: 46

47 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving a) Wanneer en hoe men proefpersonen uit het onderzoek haalt of de toediening van het onderzoeksproduct staakt. b) Het soort gegevens en het tijdsschema volgens hetwelk de gegevens moeten worden verzameld van proefpersonen die uit het onderzoek zijn gehaald. c) Of en hoe de proefpersonen vervangen moeten worden. d) De nazorg voor proefpersonen waarvan de behandeling met het onderzoeksproduct is gestaakt of die uit het gehele onderzoek zijn gehaald. 6.6 Behandeling van proefpersonen De medicatie die wordt toegediend, waaronder begrepen de naam of namen van elk/alle product(en), de doseringen, het/de doseringsschema( s), de toedieningswijze, en de behandelingsperiode(s), waaronder begrepen de periode(s) van nazorg voor proefpersonen voor elke behandeling met het onderzoeksproduct/de behandelingsgroep/de arm van het onderzoek Toegestane en niet toegestane medicatie(s)/behandeling(en) (waaronder begrepen noodmedicatie) voor en/of tijdens het onderzoek Procedures om toezicht te houden op de naleving door de proefpersonen. 6.7 Beoordeling van de werkzaamheid Specificatie van de werkzaamheidsparameters De methoden waarmee en tijdstippen waarop de werkzaamheidsparameters worden bepaald, vastgelegd en geanalyseerd. 6.8 Beoordeling van de veiligheid Specificatie van de veiligheidsparameters De methoden waarmee en tijdstippen waarop de veiligheidsparameters worden bepaald, vastgelegd en geanalyseerd Procedures om rapportage te verkrijgen van, en om adverse events en ziekten die zich tijdens het onderzoek hebben voorgedaan vast te leggen en te rapporteren Het type en de duur van de nazorg aan proefpersonen na adverse events. 6.9 Statistiek Een beschrijving van de statistische methoden die zullen worden gebruikt, inclusief de tijdstippen van alle geplande interimanalyses Het aantal proefpersonen dat volgens de planning wordt opgenomen in het onderzoek. In een multicentre klinisch onderzoek moet het aantal proefpersonen dat voor elke onderzoekslocatie wordt opgenomen gespecificeerd worden. De reden voor de keuze van de groepsgrootte, inclusief beschouwingen over (of berekeningen van) het onderscheidend vermogen van het onderzoek en de klinische rechtvaardiging ervan Het niveau van significantie dat zal worden gebruikt Criteria voor het beëindigen van het onderzoek Procedures voor het verantwoorden van ontbrekende, ongebruikte en twijfelachtige gegevens Procedures voor het rapporteren van afwijkingen van het oorspronkelijke statistisch ontwerp (elke afwijking van het oorspronkelijke statistisch ontwerp moet worden beschreven en gerechtvaardigd, in het protocol en/of in het eindrapport, indien van toepassing) De selectie van proefpersonen die zullen worden opgenomen in de analyses (bijv. alle gerandomiseerde proefpersonen, alle proefpersonen die de Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 47

48 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving onderzoeksmedicatie hebben gekregen, alle proefpersonen die in aanmerking zouden komen voor het onderzoek, evalueerbare proefpersonen) Inzage in brongegevens/brondocumenten De sponsor moet er voor zorgen dat in het protocol of in een andere schriftelijke overeenkomst staat beschreven dat de onderzoeker(s)/instelling(en) zowel monitoren, auditen, beoordeling door een METC, en inspectie door de bevoegde autoriteiten van het onderzoek zal/zullen toestaan, waarbij inzage in brongegevens/brondocumenten wordt gegeven Kwaliteitsbeheersing en kwaliteitsborging 6.12 Ethische aspecten Beschrijving van de ethische overwegingen met betrekking tot het onderzoek Verwerking en vastlegging van gegevens 6.14 Financiering en verzekering Financiering en verzekering, indien niet beschreven in een aparte overeenkomst Publicatiebeleid Publicatiebeleid, indien niet beschreven in een aparte overeenkomst Bijlagen (Opmerking: Daar het protocol en het klinisch onderzoeksrapport nauw verwant zijn, kan verdere relevante informatie gevonden worden in de ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports ). 7. Investigator s brochure 7.1 Inleiding De investigator s brochure (IB) is een compilatie van de klinische en pre-klinische gegevens over het/de onderzoeksproduct(en), die van belang zijn voor de 48

49 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving bestudering van het/de product(en) bij proefpersonen. Het doel ervan is de onderzoekers en anderen die bij het onderzoek betrokken zijn inzicht te verschaffen in de basis voor het onderzoek en het belang te benadrukken van hun naleving van de voornaamste elementen van het protocol, zoals de dosis, de doserings-frequentie/intervallen, de toedieningswijzen en de procedures voor het bewaken van de veiligheid. Tevens verschaft de IB het inzicht om de proefpersonen tijdens het verloop van het klinisch onderzoek te kunnen begeleiden. De informatie moet worden gepresenteerd in een bondige, eenvoudige, objectieve, goed afgewogen en niet-wervende vorm, zodat een clinicus, of potentiële onderzoeker, in staat is die te begrijpen en zijn/haar eigen, onbeïnvloede afweging van de risico s en voordelen van het voorgestelde onderzoek kan maken. Om die reden moet in het algemeen een gekwalificeerd medicus deelnemen aan het samenstellen van de IB, maar de inhoud van de IB moet worden goedgekeurd door de disciplines die de beschreven gegevens hebben aangeleverd. Dit richtsnoer beschrijft de minimum hoeveelheid informatie die een IB moet bevatten en geeft aanwijzingen voor de structuur ervan. Het valt te verwachten dat het type en de hoeveelheid informatie die beschikbaar is zal variëren al naar gelang het ontwikkelingsstadium van het onderzoeksproduct. Als het onderzoeksproduct al op de markt is en de farmacologie alom bekend is bij beoefenaars van de medische professie, dan kan het zijn dat een uitgebreide IB niet nodig is. Daar waar de bevoegde autoriteiten het toestaan, kan een basale productinformatiebrochure, bijsluiter, of goedgekeurde productinformatie een geschikt alternatief zijn, op voorwaarde dat deze recente, uitvoerige en gedetailleerde informatie bevat over alle aspecten van het onderzoeksproduct die voor de onderzoeker van belang kunnen zijn. Als een product dat al in de handel is bestudeerd wordt voor een nieuwe toepassing (dat wil zeggen een nieuwe indicatie), dan moet een specifieke IB voor dat nieuwe gebruik worden samengesteld. De IB moet tenminste jaarlijks worden geëvalueerd en indien nodig herzien in overeenstemming met de schriftelijke procedures van de sponsor. Een frequentere revisie kan passend zijn, afhankelijk van het ontwikkelingsstadium en het beschikbaar komen van relevante nieuwe informatie. Relevante nieuwe informatie kan echter ook zo belangrijk zijn dat die overeenkomstig de GCP-regels verstrekt moet worden aan de onderzoekers, en mogelijk ook aan de METC s en/of bevoegde autoriteit(en), voordat één en ander in een herziene IB wordt opgenomen. In het algemeen is het de verantwoordelijkheid van de sponsor ervoor te zorgen dat een bijgewerkte IB beschikbaar is voor de onderzoeker(s), en de onderzoekers zijn er verantwoordelijk voor dat de bijgewerkte IB voor de verantwoordelijke METC s beschikbaar is. In het geval dat een onderzoek door de onderzoeker zelf wordt gesponsord moet de sponsor-onderzoeker nagaan of er een IB beschikbaar is bij de commerciële fabrikant. Als het onderzoeksproduct afkomstig is van de sponsor-onderzoeker zelf, dan moet hij of zij de nodige informatie verschaffen aan het personeel dat aan het onderzoek meewerkt. In die gevallen waar het samenstellen van een formele IB niet haalbaar is, moet de sponsor-onderzoeker, ter vervanging, in het onderzoeksprotocol een uitgebreid gedeelte met achtergrondinformatie opnemen, dat de minimaal vereiste actuele informatie bevat die in dit richtsnoer staat beschreven. 7.2 Algemene overwegingen De IB moet bevatten: Titelpagina Deze moet de naam van de sponsor, de identiteit van elk onderzoeksproduct (het researchnummer, de chemische of de goedgekeurde generieke naam, en de handelsnaam/namen daar waar dit wettelijk is toegestaan en door de sponsor wordt verlangd), en de datum van vrijgifte vermelden. Een versienummer en een verwijzing naar het nummer en de datum van de versie die wordt vervangen, is ook aan te bevelen. Een voorbeeld wordt gegeven in Appendix Verklaring van vertrouwelijkheid De sponsor kan een verklaring willen opnemen als instructie voor de onderzoeker/ontvangers van de IB om die als een vertrouwelijk document te behan- Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 49

50 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving delen, louter en alleen ter informatie van en gebruik door het onderzoeksteam en de METC. 7.3 Inhoud van de investigator s brochure De IB moet de volgende onderdelen bevatten, elk met literatuurreferenties, indien van toepassing: Inhoudsopgave Een voorbeeld van een inhoudsopgave wordt gegeven in Appendix Samenvatting Een korte samenvatting (van bij voorkeur niet meer dan twee pagina s) moet worden gegeven, waarin de belangrijkste beschikbare fysische, chemische, farmaceutische, farmacologische, toxicologische, farmacokinetische, metabole en klinische informatie wordt belicht die van belang is voor het klinisch ontwikkelingsstadium van het onderzoeksproduct Inleiding Een korte inleidende verklaring moet worden verstrekt die de chemische naam (en de generieke en merkna(a)m(en), indien goedgekeurd) van het/de onderzoeksproduct(en) bevat, alle werkzame bestanddelen, de farmacologische groep van het onderzoeksproduct en de te verwachten positie binnen deze groep (bijv. voordelen), de basis voor uitvoering van het onderzoek met het/de onderzoeksproduct(en), en de te verwachten profylactische, therapeutische, of diagnostische indicatie(s). Tenslotte moet in de inleidende verklaring de algemene aanpak worden geschetst die gevolgd zal worden bij de evaluatie van het onderzoeksproduct Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering Er moet een beschrijving worden gegeven van de werkzame stoffen van het onderzoeksproduct (waaronder begrepen de chemische en/of structuurformule(s)) en een korte samenvatting van de relevante fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen. Om passende veiligheidsmaatregelen te kunnen nemen tijdens het verloop van het onderzoek dient een beschrijving van de te gebruiken formulering(en), waaronder begrepen de hulpstoffen, te worden verstrekt en verantwoord, indien dit van klinisch belang is. Ook moeten instructies voor de opslag en het beheer van de toedieningsvorm(en) worden gegeven. Elke structurele gelijkenis met andere bekende verbindingen moet worden vermeld Pre-klinisch onderzoek Inleiding: De resultaten van alle relevante pre-klinische farmacologie-, toxicologie-, farmacokinetiek- en metabolisme-onderzoeken met het onderzoeksproduct moeten in een samenvatting worden verstrekt. Deze samenvatting moet de gebruikte methodologie, de resultaten, en een discussie over de relevantie van de bevindingen voor het onderzochte middel en de mogelijke ongunstige en onbedoelde effecten bij mensen behandelen. De informatie die wordt verstrekt kan de volgende gegevens bevatten, al naar gelang van toepassing en indien bekend/beschikbaar: Geteste diersoorten Aantal en geslacht van de dieren in elke groep Doseringseenheid (bijv. milligram/kilogram (mg/kg)) Doseringsinterval Toedieningsweg Duur van de toediening Informatie over de systemische verdeling Duur van de nazorg na toediening 50

51 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Resultaten, waaronder begrepen de volgende aspecten: Aard en frequentie van de farmacologische of toxische effecten Hevigheid of intensiteit van de farmacologische of toxische effecten Tijd voor de aanvang van effect Reversibiliteit van de effecten Duur van de effecten Dosis-werkingsrelatie Een tabel of puntsgewijze opsomming moet daar waar mogelijk worden gebruikt om de duidelijkheid van de presentatie te verhogen. De volgende onderdelen moeten de belangrijkste bevindingen uit de studies behandelen, inclusief de dosis-werkingsrelatie voor de waargenomen effecten, de relevantie voor de mens, en enig ander aspect dat in de mens bestudeerd moet worden. De effectieve en niet-toxische doseringen zoals bepaald in dezelfde diersoort moeten vergeleken worden, indien van toepassing (d.w.z. de therapeutische index moet worden besproken). De relevantie van deze informatie voor de voorgestelde dosering bij de mens moet aan de orde komen. Waar mogelijk moeten vergelijkingen worden gemaakt in termen van concentraties in bloed en weefsel, in plaats van op basis van mg/kg. a Pre-klinische farmacologie Een samenvatting van de farmacologische aspecten van het onderzoeksproduct en, indien van toepassing, van de belangrijkste metabolieten zoals bestudeerd in proefdieren moet worden opgenomen. Een dergelijke samenvatting moet onderzoeken bevatten naar de mogelijke therapeutische activiteit (bijv. werkzaamheidsmodellen, receptorbinding, en specificiteit) als ook onderzoeken naar de veiligheid (bijv. speciale onderzoeken naar de farmacologische werking anders dan het/de bedoelde therapeutische effect(en)). b. Farmacokinetiek en metabolisme in dieren Er moet een samenvatting van de farmacokinetiek en biologische omzetting en overige verdeling in het lichaam van het onderzoeksproduct in alle bestudeerde soorten gegeven worden. In de discussie over de bevindingen moet de absorptie en de lokale en systemische biologische beschikbaarheid van het onderzoeksproduct en de metabolieten aan de orde komen, en de relatie met de farmacologische en toxicologische bevindingen in proefdieren. c. Toxicologie Een samenvatting van de toxicologische effecten die in relevante onderzoeken gevonden zijn, uitgevoerd in verschillend diersoorten, moet beschreven worden met de volgende indeling, indien van toepassing: Enkelvoudige dosering Meervoudige dosering Carcinogeniteit Speciale onderzoeken (bijv. naar irriterende en sensibiliserende eigenschappen) Reproductie toxicologie Genotoxiciteit (mutageniteit) Effecten bij de mens Inleiding: Een grondige discussie over de bekende effecten van het/de onderzoeksproduct(en) bij de mens moet worden gegeven, inclusief informatie over farmacokinetiek, metabolisme, farmacodynamiek, dosis-werkingsrelatie, veiligheid, werkzaamheid, en andere farmacologische effecten. Waar mogelijk moet een samenvatting van elk afgesloten klinisch onderzoek worden gegeven. Ook moet informatie worden verschaft betreffende resultaten van elke toepassing van het/de onderzoeksproduct(en) anders dan die uit klinisch onderzoek, zoals Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 51

52 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving uit ervaringen tijdens de fase na toelating tot de markt. a) Farmacokinetiek en metabolisme in de mens Een samenvatting van de informatie over de farmacokinetiek van het/de onderzoeksproduct(en) moet worden gegeven, met inbegrip van de volgende gegevens, indien beschikbaar: Farmacokinetiek (inclusief metabolisme, indien van toepassing, en absorptie, plasma-eiwitbinding, verdeling en uitscheiding). Biologische beschikbaarheid van het onderzoeksproduct (absoluut, waar mogelijk, en/of relatief) waarbij gebruik wordt gemaakt van een referentiedoseringsvorm. Subpopulatie (bijv. geslacht, leeftijd, en verstoorde orgaanfunctie). Interacties (bijv. interacties met geneesmiddelen en het effect van voedsel). Andere farmacokinetische gegevens (bijv. resultaten van populatieonderzoeken die zijn uitgevoerd binnen klinische onderzoeken). b) Veiligheid en werkzaamheid Er moet een samenvatting worden gegeven van de informatie over de veiligheid van het/de onderzoeksproduct(en) (inclusief de metabolieten, indien van toepassing), de farmacodynamiek, werkzaamheid en dosis-werkingsrelatie die zijn verkregen uit voorafgaand klinisch onderzoek (in gezonde vrijwilligers en/of patiënten). De implicaties van deze informatie moeten worden besproken. In de gevallen waar een aantal klinische studies is afgerond kan een samenvatting van de veiligheid en werkzaamheid uit meerdere studies, gerangschikt per indicatie in subgroepen, een duidelijke presentatie van de gegevens opleveren. Samenvattingen in tabelvorm van bijwerkingen voor alle klinische studies (voor alle bestudeerde indicaties) kunnen nuttig zijn. Belangrijke verschillen in het patroon/de incidentie van de bijwerkingen bij vergelijking van indicaties en subgroepen moeten worden besproken. De IB moet een beschrijving geven van de mogelijke risico s en bijwerkingen die verwacht kunnen worden op basis van voorafgaande ervaringen met het onderzoeksproduct en met verwante producten. Er dient tevens een beschrijving gegeven te worden van de voorzorgsmaatregelen of speciale observatie die dient te worden uitgevoerd als onderdeel van het experimentele gebruik van het/de product(en). c) Ervaring na toelating tot de markt In de IB moeten de landen worden vermeld waar een handelsvergunning voor het onderzoeksproduct is verleend, of waar het al op de markt is. Alle significante informatie afkomstig van het gebruik nadat het op de markt is gebracht, moet worden samengevat (bijv. formuleringen, doseringen, toedieningswegen en bijwerkingen). De IB moet ook een opsomming geven van alle landen waar een handelsvergunning is verleend voor het onderzoeksproduct of waar het van de markt is genomen of uit de procedure voor het verlenen van een handelsvergunning is teruggetrokken Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker Dit onderdeel moet een algemene discussie van de pre-klinische en klinische gegevens bevatten en moet, waar mogelijk, de informatie samenvatten uit verschillende bronnen inzake de verschillende aspecten van het/de onderzoeksproduct(en). Op deze wijze wordt de onderzoeker voorzien van de meest informatieve interpretatie van de beschikbare gegevens en van een beoordeling van de implicaties van de informatie ten behoeve van toekomstig klinisch onderzoek. Waar van toepassing moeten de gepubliceerde rapporten over verwante producten worden besproken. Dit kan de onderzoeker helpen te anticiperen op bijwerkingen of andere problemen in klinische studies. Het voornaamste doel van dit onderdeel is de onderzoeker een duidelijk begrip te verschaffen van de mogelijke risico's en bijwerkingen en van de specifieke tests, waarnemingen en voorzorgsmaatregelen die nodig kunnen zijn voor een klinisch onderzoek. Dit begrip moet gebaseerd zijn op de beschikbare fysische, chemische, farmaceutische, farmacologische, toxicologische en klinische informatie over het/de onderzoeksproduct(en). Ook moeten aan de klinisch onderzoeker aanwijzingen worden gegeven voor het herkennen en behandelen van een mogelijke overdosis en bijwerkingen, die gebaseerd zijn op eerdere ervaringen bij de mens en op de farmacologie van het onderzoeksproduct. 52

53 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 7.4 APPENDIX 1: TITELPAGINA (Voorbeeld) NAAM VAN DE SPONSOR Product: Researchnummer: Naam/namen: Chemische, Generieke (indien goedgekeurd) Handelsnaam/-namen (indien wettelijk toegestaan en door de sponsor gewenst) INVESTIGATOR'S BROCHURE Versienummer: Datum van uitgifte: Vervangt vorig versienummer: Datum: Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 53

54 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 7.5 APPENDIX 2: INHOUDSOPGAVE VAN DE INVESTIGATOR'S BROCHURE (Voorbeeld) Geheimhoudingsverklaring (facultatief) Handtekeningenpagina (facultatief) 1. Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering Pre-klinische onderzoeken Pre-klinische farmacologie Farmacokinetiek en productmetabolisme in dieren Toxicologie Effecten bij de Mens Farmacokinetiek en Productmetabolisme bij de Mens Veiligheid en werkzaamheid Ervaringen na toelating op de markt Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker NB. Verwijzingen naar 1. Publicaties 2. Rapporten Deze verwijzingen moeten aan het einde van elk hoofdstuk vermeld worden. Appendices (zo die er zijn). 54

55 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek 8.1 Inleiding Essentiële documenten zijn de documenten die elk afzonderlijk en als geheel de evaluatie mogelijk maken van de uitvoering van een onderzoek en van de kwaliteit van de geproduceerde gegevens. Deze documenten dienen om aan te tonen dat de onderzoeker, de sponsor en de monitor werken in overeenstemming met de standaarden van Good Clinical Practice en met alle relevante wettelijke vereisten. Essentiële documenten dienen ook een aantal andere belangrijke doelen. Het tijdig archiveren van essentiële documenten op de locaties van de onderzoeker/instelling en van de sponsor kan een belangrijke bijdrage leveren aan een geslaagde uitvoering van een onderzoek door de onderzoeker, de sponsor en de monitor. Dit zijn ook de documenten die gewoonlijk worden geaudit door de onafhankelijke auditor van de sponsor en die worden geïnspecteerd door de bevoegde autoriteit(en) als onderdeel van het proces om de betrouwbaarheid van de uitvoering van het onderzoek en de integriteit van de verzamelde gegevens te bevestigen. Hieronder volgt een opsomming van de documenten die tenminste als essentiële documenten beschouwd worden. De verschillende documenten zijn in drie groepen onderverdeeld, overeenkomstig de fase van het onderzoek waarin ze normaal gesproken worden aangemaakt: 1) Voor de aanvang van de klinische fase van het onderzoek, 2) tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek, en 3) na het voltooien of stopzetten van het onderzoek. Het doel van elk document wordt beschreven en of het moet worden gearchiveerd in de archieven van de onderzoeker/instelling, van de sponsor, of van beide. Het is aanvaardbaar om enkele documenten te combineren, op voorwaarde dat de individuele elementen gemakkelijk te identificeren zijn. Er moet een hoofddossier aangelegd worden aan het begin van het onderzoek, zowel op de locatie van de onderzoeker/instelling als ten kantore van de sponsor. Het definitief afronden van een onderzoek kan alleen plaatsvinden als de monitor zowel de dossiers van de onderzoeker/instelling als die van de sponsor heeft gecontroleerd en daarbij heeft bevestigd dat alle benodigde documenten in de juiste dossiers aanwezig zijn. Alle documenten die in dit richtsnoer worden genoemd, kunnen in aanmerking komen voor een audit door een auditor van de sponsor en voor inspectie door de bevoegde autoriteit(en), en moeten daarvoor beschikbaar zijn. Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 55

56 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 8.2 Voorafgaand aan de klinische fase van het onderzoek Tijdens deze voorbereidingsfase moeten de volgende documenten worden aangemaakt en in de archieven aanwezig zijn voordat het onderzoek formeel kan beginnen. Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling INVESTIGATOR'S BROCHURE Om vast te leggen dat relevante en bijgewerkte weten- X X schappelijke informatie betreffende het onderzoeksproduct aan de onderzoeker is verstrekt GETEKEND PROTOCOL EN PROTOCOL- Om vast te leggen dat de onderzoeker en de sponsor overeen- X X AMENDEMENTEN, INDIEN AANWEZIG, EN stemming hebben bereikt over het protocol, het/de amendement- VOORBEELD CASE REPORT FORM (CRF) (en) en het Case Report Form (CRF) INFORMATIE DIE IS GEGEVEN AAN DE X X PROEFPERSOON INFORMED CONSENT-FORMULIER Om de informed consent vast te leggen (inclusief alle van toepassing zijnde vertalingen) ALLE ANDERE SCHRIFTELIJKE Om vast te leggen dat de proefpersonen relevante schriftelijke X X INFORMATIE informatie (inhoud en formulering) zullen krijgen om hen in staat te stellen een volledig informed consent te geven WERVINGSADVERTENTIE Om vast te leggen dat wervingsmethoden passend en niet (indien gebruikt) dwingend zijn X FINANCIËLE ASPECTEN VAN Om de financiële overeenkomst tussen de onderzoeker/instelling X X HET ONDERZOEK en de sponsor van het onderzoek vast te leggen VERZEKERINGSVERKLARING (waar vereist) Om vast te leggen dat er schadevergoeding beschikbaar is X X voor (de) proefpersoon/ proefpersonen in geval van letsel in verband met het onderzoek 56

57 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling GETEKENDE OVEREENKOMST TUSSEN Om afspraken vast te leggen BETROKKEN PARTIJEN, BIJV. onderzoeker/instelling en sponsor X X onderzoeker/instelling en CRO X X (waar vereist) sponsor en CRO X onderzoeker/instelling en autoriteit(en) X X (waar vereist) GEDAGTEKEND, SCHRIFTELIJK POSITIEF Om vast te leggen dat het klinisch onderzoek positief is X X OORDEEL VAN DE METC OVER HET beoordeeld door de METC VOLGENDE: Om het versienummer en de datum van het/de protocol en eventuele protocol- document(en) vast te leggen. case report forms (indien van toepassing) informed consent-formulier(en) alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon/-personen wordt verstrekt advertentie voor werving van proefpersonen (indien gebruikt) vergoeding aan proefpersonen (indien van toepassing) alle andere documenten die een positief oordeel hebben gekregen SAMENSTELLING VAN DE METC Om vast te leggen dat de samenstelling van de METC in X X overeenstemming is met GCP (waar vereist) TOESTEMMING/GOEDKEURING/ Om vast te leggen dat toestemming/goedkeuring door, of X X AANMELDING VAN PROTOCOL aanmelding bij de bevoegde autoriteit(en) heeft plaats- (waar vereist) (waar vereist) BIJ BEVOEGDE AUTORITEITEN gevonden voordat het klinisch onderzoek is begonnen, (waar vereist) in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 57

58 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling CURRICULUM VITAE EN/OF ANDERE Om bevoegdheden en bekwaamheden vast te leggen, X X RELEVANTE DOCUMENTEN OM DE KWALI- waaruit de geschiktheid blijkt om onderzoek uit te voeren FICATIES VAN DE ONDERZOEKER(S) EN en/of medische supervisie uit te oefenen over proefpersonen SUB-ONDERZOEKER(S) AAN TE TONEN NORMAALWAARDEN/REFERENTIE- Om de normaalwaarden en referentie-intervallen van de test- X X INTERVALLEN VOOR MEDISCHE/ bepalingen vast te leggen LABORATORIUM/TECHNISCHE PROCE- DURES EN/OF BEPALINGEN ZOALS BESCHREVEN IN HET PROTOCOL MEDISCHE/LABORATORIUM/TECHNI- Om de geschiktheid van de faciliteiten ter uitvoering van de X X SCHE PROCEDURES/BEPALINGEN bepalingen en de betrouwbaarheid van de resultaten (waar vereist) certificatie of te ondersteunen accreditatie of vastgestelde interne kwaliteitsbeheersing en/of externe kwaliteitsbeoordeling of andere validatie (waar vereist) VOORBEELDEN VAN ETIKETTEN Om de naleving van relevante regels voor etikettering en de X VOOR DE VERPAKKING VAN HET geschiktheid van de instructies verstrekt aan de proefpersonen ONDERZOEKS-PRODUCT vast te leggen INSTRUCTIES VOOR HET HANTEREN Om de instructies vast te leggen die nodig zijn om te zorgen X X VAN HET/DE ONDERZOEKSPRODUCT(EN) voor het adequaat opslaan, verpakken, verstrekken en gebruik EN ONDERZOEKSMATERIALEN van de onderzoeksproducten en ander onderzoeksmateriaal (indien niet in het protocol of in de IB beschreven) VRACHTBRIEVEN VOOR ONDERZOEKS- Om de verzenddatum, de batchnummers en wijze van X X PRODUCT(EN) EN ONDERZOEKSMATERIAAL verzending van (het) onderzoeksproduct(en) en 58

59 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling onderzoeksmateriaal vast te leggen. Hierdoor is het mogelijk om het batchnummer, de omstandigheden bij het vervoer en het beheer van deze producten te controleren ANALYSECERTIFICATEN VAN VERZONDEN Om de identiteit, zuiverheid en de sterkte van de onderzoeks- X ONDERZOEKSPRODUCT(EN) producten die tijdens het onderzoek gebruikt zullen worden vast te leggen PROCEDURES VOOR HET VERBREKEN Om vast te leggen hoe, in noodgevallen, de identiteit van een X X VAN DE CODE BIJ GEBLINDEERDE geblindeerd geneesmiddel in onderzoek kan worden onthuld (bij derden ONDERZOEKEN zonder de blindering van het onderzoek voor de overige indien van proefpersonen te verbreken toepassing) MASTER RANDOMISATIELIJST Om de methode van randomisering van de onderzoekspopulatie X vast te leggen (bij derden indien van toepassing) RAPPORTAGE VAN MONITOR-BEZOEK Om vast te leggen dat de onderzoekslocatie geschikt is voor het X VÓÓR AANVANG VAN HET ONDERZOEK klinisch onderzoek (mag gecombineerd worden met ) RAPPORTAGE VAN DE AANVANG VAN Om vast te leggen dat de procedures inzake het klinisch X X HET KLINISCH ONDERZOEK onderzoek doorgenomen zijn met de onderzoeker en met het betrokken onderzoeksteam (mag gecombineerd worden met ) Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 59

60 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 8.3 Tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek Behalve dat bovengenoemde documenten in de archieven aanwezig moeten zijn, moet gedurende het onderzoek het volgende aan de archieven worden toegevoegd als bewijs dat alle nieuwe relevante informatie wordt vastgelegd zodra die beschikbaar komt. Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling BIJGEWERKTE VERSIES VAN DE Om vast te leggen dat de onderzoeker tijdig van nieuwe X X INVESTIGATOR'S BROCHURE relevante informatie op de hoogte wordt gesteld ALLE WIJZIGINGEN VAN: Om wijzigingen tijdens het onderzoek van deze aan het X X protocol/amendement(en) en CRF's onderzoek gerelateerde documenten vast te leggen informed consent-formulier alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt wervingsadvertentie (indien gebruikt) VASTGELEGD EN VAN EEN DATUM Om vast te leggen dat het/de amendement(en) en/of de X X VOORZIEN POSITIEF OORDEEL VAN wijziging(en) aan de METC zijn voorgelegd en een positief DE METC OVER HET VOLGENDE: oordeel hebben gekregen. protocolamendement(en) Om het versienummer en de datum van het/de docu- wijziging(en) in ment(en) vast te leggen informed consent-formulier alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt wervingsadvertentie (indien gebruikt) alle andere documenten waarvoor een positief oordeel is gegeven doorlopende beoordeling van het onderzoek (waar noodzakelijk) AUTORISATIES/GOEDKEURINGEN/AAN- Om vast te leggen dat de relevante regelgeving X X MELDINGEN BIJ BEVOEGDE AUTORITEITEN wordt nageleefd (waar vereist) WAAR VEREIST VAN: protocolamendement(en) en andere documenten 60

61 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling CURRICULUM VITAE VAN NIEUWE (zie ) X X ONDERZOEKERS EN/OF SUB-ONDERZOEKERS BIJGEWERKTE VERSIE(S) VAN NORMAAL- Om de normaalwaarden en de referentie-intervallen die X X WAARDEN/REFERENTIE-INTERVALLEN gedurende het onderzoek worden gewijzigd vast te leggen VOOR MEDISCHE/ LABORATORIUM/ TECH- NISCHE PROCEDURE(S)/BEPALINGEN DIE IN HET PROTOCOL STAAN BESCHREVEN NIEUWE VERSIES VAN MEDISCHE/LABORA- Om vast te leggen dat de bepalingen gedurende de X X TORIUM/TECHNISCHE PROCEDURES/ gehele onderzoeksperiode toereikend zijn (waar vereist) BEPALINGEN certificatie of accreditatie of vastgestelde kwaliteitsbeheersing en/of externe kwaliteitsbeoordeling of andere validatie (waar vereist) DOCUMENTATIE VAN VERZENDING VAN (zie ) X X HET/DE ONDERZOEKSPRODUCT(EN) EN ANDERE AAN HET ONDERZOEK GERELA- TEERDE MATERIALEN ANALYSECERTIFICAAT/-CERTIFICATEN (zie ) X VOOR NIEUWE BATCHES VAN DE ONDER- ZOEKSPRODUCTEN RAPPORTEN VAN MONITORBEZOEKEN Om de bezoeken van de monitor aan de onderzoekslocatie X en zijn/haar bevindingen daarbij vast te leggen RELEVANTE CONTACTEN BEHALVE Om alle overeenkomsten en belangrijke discussies met betrekking X X BEZOEKEN AAN DE ONDERZOEKS tot de administratie van het klinisch onderzoek, afwijkingen LOCATIE van het protocol, de uitvoering van het klinisch onderzoek Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 61

62 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling brieven vergadernotities telefoonnotities en de rapportage van adverse events vast te leggen GETEKENDE INFORMED CONSENT- Om vast te leggen dat van elke proefpersoon de toestemming X FORMULIEREN is verkregen in overeenstemming met GCP en met het protocol, en wel op een datum die voorafgaat aan de deelname aan het onderzoek. Tevens om de toestemming voor directe inzage vast te leggen (zie 8.2.3) BRONDOCUMENTEN Om vast te leggen dat de proefpersoon inderdaad bestaat en X om de integriteit van de verzamelde onderzoeksgegevens te onderbouwen. Dit omvat oorspronkelijke documenten die gerelateerd zijn aan het klinisch onderzoek, de medische behandeling en de ziektegeschiedenis van de proefpersoon INGEVULDE, GETEKENDE EN VAN EEN Om vast te leggen dat de onderzoeker of een daartoe DATUM VOORZIENE CASE REPORT FORMS gemachtigd staflid van de onderzoeker de vastgelegde X X (CRF'S) waarnemingen bevestigt (kopie) (origineel) DOCUMENTATIE VAN CORRECTIES Om alle veranderingen/ toevoegingen of verbeteringen in het X X IN HET CRF CRF, die zijn aangebracht nadat de oorspronkelijke gegevens (kopie) (origineel) waren ingevoerd, vast te leggen MELDING DOOR DE ONDERZOEKER Melding van onderzoeker aan de sponsor van serious adverse X X AAN DE SPONSOR VAN SERIOUS events en de bijbehorende rapporten in overeenstemming ADVERSE EVENTS EN DE BIJBE- met 4.11 HORENDE RAPPORTEN MELDING DOOR DE SPONSOR EN/OF Melding door de sponsor en/of onderzoeker, waar van X X ONDERZOEKER, INDIEN VAN TOEPASSING, toepassing, aan de bevoegde autoriteit(en) en METC s (waar vereist) AAN DE BEVOEGDE AUTORITEIT(EN) EN van onverwachte ernstige bijwerkingen in overeen- METC( S) VAN ONVERWACHTE ERNSTIGE stemming met 5.17 en en van andere veiligheids- 62

63 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling BIJWERKINGEN EN VAN ANDERE VEILIG- informatie in overeenstemming met HEIDSINFORMATIE MELDING VAN VEILIGHEIDSINFORMATIE Melding van veiligheidsinformatie door de sponsor aan X X DOOR DE SPONSOR AAN ONDERZOEKERS onderzoekers in overeenstemming met INTERIM- OF JAARLIJKSE RAPPORTEN Tussentijdse of jaarlijkse rapporten aan de METC in overeen- X X AAN DE METC EN AUTORITEIT(EN) stemming met 4.10 en aan de autoriteit(en) in overeen- (waar vereist) stemming met SCREENINGLIJST VAN PROEFPERSONEN Lijst van proefpersonen die gescreend zijn in de fase voorafgaand X X VOOR HET KLINISCH ONDERZOEK aan het onderzoek (waar vereist) CODELIJST PROEFPERSOON - Om vast te leggen dat de onderzoeker/instelling beschikt X IDENTIFICATIE over een vertrouwelijke lijst van namen van alle proefpersonen aan wie een klinisch onderzoeksnummer is toegewezen bij toelating tot het onderzoek. Stelt de onderzoeker/ instelling in staat elke proefpersoon te identificeren INCLUSIELIJST PROEFPERSONEN Om de chronologische inclusie van proefpersonen vast te X leggen door middel van een klinisch onderzoeksnummer VERANTWOORDING ONDERZOEKS- Om vast te leggen dat de onderzoeksproducten zijn gebruikt X X PRODUCTEN OP DE ONDERZOEKS- in overeenstemming met het protocol LOCATIE HANDTEKENINGENLIJST Om de handtekeningen en parafen vast te leggen van alle X X personeelsleden die gemachtigd zijn om CRF's in te vullen en/of te corrigeren LIJST VAN BEWAARDE MONSTERS VAN Om locatie en identificatie van bewaarde monsters vast te X X LICHAAMSVLOEISTOFFEN OF WEEFSELS leggen als heranalyse nodig is. (indien van toepassing) Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 63

64 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 8.4 Na voltooien of stopzetten van het onderzoek Na het voltooien of stopzetten van het onderzoek moeten alle documenten die genoemd zijn onder 8.2 en 8.3 gearchiveerd zijn, samen met de volgende documenten: Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling VERANTWOORDING ONDERZOEKSPRO- Om vast te leggen dat de onderzoeksproducten zijn gebruikt X X DUCT OP DE ONDERZOEKSLOCATIE volgens het protocol. Om volledige verantwoording af te leggen voor geneesmiddelen die op de onderzoekslocatie zijn ontvangen, aan de proefpersonen verstrekt, van de proefpersonen terugontvangen en aan de sponsor teruggezonden DOCUMENTATIE BETREFFENDE DE VER- Om de vernietiging van niet gebruikte onderzoeksproducten X X NIETIGING VAN HET ONDERZOEKS- door de sponsor of op de onderzoekslocatie vast te leggen (indien ter plekke PRODUCT vernietigd) GECOMPLETEERDE CODELIJST Om alle proefpersonen die meegedaan hebben aan het onder- X PROEFPERSOON-IDENTIFICATIE zoek te kunnen identificeren, als nazorg nodig is. Deze lijst moet als vertrouwelijk worden behandeld en gedurende een overeengekomen periode bewaard worden AUDIT-CERTIFICAAT (indien beschikbaar) Om vast te leggen dat een audit is uitgevoerd X AFSLUITEND MONITOR-RAPPORT VAN Om vast te leggen dat alle vereiste activiteiten voor het afsluiten X HET ONDERZOEK van het onderzoek zijn voltooid en dat kopieën van essentiële documenten in de juiste dossiers zijn gearchiveerd RANDOMISATIECODE EN DOCUMENTATIE Aan sponsor geretourneerd om eventuele verbreking van codes X BETREFFENDE VERBREKING VAN DE vast te leggen ONDERZOEKSCODES DEFINITIEF RAPPORT VAN DE ONDER- Om vast te leggen dat het onderzoek afgerond is X ZOEKER AAN DE METC WAAR NODIG EN, 64

65 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Sponsor instelling INDIEN VAN TOEPASSING, AAN DE BEVOEGDE AUTORITEIT(EN) KLINISCH ONDERZOEKSRAPPORT Om de resultaten en de interpretatie van het onderzoek X X vast te leggen (indien van toepassing) Voetnoten 1 In deze versie van de Nederlandse vertaling van het ICH richtsnoer voor GCP zijn uit praktische overwegingen de Engelse begrippen ook opgenomen. Daardoor blijft alfabetisch zoeken mogelijk. Waar mogelijk is een Nederlandse vertaling gegeven. 2 Deze paragraaf is niet van toepassing op de Nederlandse situatie. 3 De oorspronkelijke ICH Guideline spreekt van goedkeuring/positief oordeel van de IRB/METC. Om aan te sluiten bij de Nederlandse situatie wordt in dit document de term positief oordeel gebruikt. Ook de IRB wordt weggelaten. 4 Deze paragraaf is niet van toepassing op de Nederlandse situatie. 5 De verwijzing in de oorspronkelijke tekst is foutief, nl i CPMP/ICH/135/95 Deel 1 ICH GCP NL Vertaling Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 65

66

67 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving 2.3 Verschillen tussen EU en ICH richtsnoer voor GCP Het ICH richtsnoer voor GCP is het resultaat van overleg tussen zowel de overheden als de farmaceutische industrie uit de drie regio's: Europa, de Verenigde Staten en Japan. Dit geharmoniseerd richtsnoer voor GCP wordt internationaal aanvaard door de verschillende landen die deel uitmaken van de genoemde drie regio's. Ook andere partijen zoals bijvoorbeeld Canada, de European Free Trade Association (EFTA) en de WHO hebben het voornemen dit richtsnoer te adopteren. In het verleden heeft de Nederlandse wetgever er voor gekozen het toenmalige EU Richtsnoer voor GCP een hogere juridische status te geven door deze in de nationale wetgeving (art. 55 BBA) te verankeren. Hetzelfde zal zij doen met het huidige ICH richtsnoer voor GCP. De verschillen tussen de documenten kunnen worden verdeeld in de volgende 3 categorieën: zaken die in het Europese richtsnoer niet en in het ICH richtsnoer voor GCP wèl voorkomen (categorie 1); nadere specificatie en normering van in het Europese richtsnoer voor GCP reeds genoemde zaken (categorie 2); zaken die in het Europese richtsnoer wel en in het ICH richtsnoer voor GCP niet (meer) aan de orde komen (categorie 3). De lijsten zijn zeker niet volledig, maar geven een globaal overzicht. Om voor de lezer een vergelijking van beide richtsnoeren mogelijk te maken, is een concordantietabel opgenomen. Deze tabel vermeldt alle artikelen van beide richtsnoeren en maakt in één oogopslag genoemde zaken duidelijk. Categorie 1: nieuw in het ICH richtsnoer voor GCP Op basis van verstrekte progress reports van onderzoeker en/of de sponsor behoort de METC tenminste één maal per jaar continuing review van lopende studies te verrichten. Het Informed consent moet door de proefpersoon worden ondertekend en van een datum worden voorzien. De rol en functie van een Contract research organisatie' (CRO). 'Medical expertise' die bij de sponsor beschikbaar moet zijn. Er worden regels gesteld voor het handelen van de sponsor in het geval voortdurende en ernstige non-compliance van de kant van de onderzoeker wordt vastgesteld tijdens de uitvoering van klinisch onderzoek. Onder welke voorwaarden therapeutisch en niet-therapeutisch onderzoek met wilsonbekwamen mogelijk is. Categorie 2: nadere specificatie en normering t.o.v. EU richtsnoer voor GCP Uitgebreide beschrijving en invulling van de functie, organisatie, procedures, taken en verantwoordelijkheden van de METC; Noodzaak tot directe inzage in de medische dossiers door monitors, auditors, vertegenwoordigers van METC's en registratie autoriteiten als ook inspecteurs van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Hoe, door wie en wanneer audits geregeld moeten worden. Hoe de onderzoeker dient te handelen met onderzoeksproducten. De inhoud van het informed consent. Een lijst met normaalwaarden van het gebruikte laboratorium wordt niet meer als onderdeel van het CRF beschouwd, maar maakt nu deel uit van de zogenaamde essential documents en moet door zowel onderzoeker als sponsor worden gearchiveerd. Deel 1 verschillen ICH en EU GCP Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 67

68 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Categorie 3: niet meer in ICH richtsnoer voor GCP Het dringende verzoek aan een onderzoeker om een lokale onderzoekscoördinator te benoemen is komen te vervallen, maar is elders verwoord in de verplichting om te zorgen voor een adequate bezetting van de onderzoeksstaf De kaart die aan proefpersonen moet worden verstrekt om eventueel aan derden te kunnen tonen dat zij deelnemen aan een klinisch onderzoek staat niet vermeld (EU 2.5.r). De verplichting om in het medische dossier te vermelden dat de proefpersoon deelneemt aan een onderzoek is komen te vervallen (EU 2.5.r). Er wordt niet meer gesproken over welke taal geaccepteerd wordt door de verschillende overheden. Van de METC wordt niet meer verlangd om de beloning van de onderzoekers te betrekken in de oordeelsvorming (wel in EU 1.6 sub f). 68

69 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Ref. Onderwerp Ref. ICH GCP EU GCP 1 Glossary 2 Principles 1.1, 1.2, 2.5.q 3 IRB/IEC glossary 3.1 Responsibilities Composition, Functions, Operations 3.3 Procedures Records 4 Investigator 4.1 Qualifications, Agreements 2.2, 2.5.a, 2.5.d 4.2 Adequate resources 2.5.b, 2.5.c, 2.5.h 4.3 Medical care Trial subjects 2.5.r 4.4 Communication IRB/IEC 1.3, 1.4, 1.5, 2.3.h, 2.5.g, 2.5.m 4.5 Compliance protocol 2.5.e 4.6 Investigational product(s) 4.7 Randomization and unblinding 2.5.k, 4.4, Informed consent 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 2.5.j 4.9 Records and reports 2.5.l, 2.5.n, 2.5.o, 3.1, 3.4, 3.5, Safety reporting 2.5.m 4.12 Premature termination/suspension 4.13 Final reporting 2.5.p 5 Sponsor 5.1 Quality Assurance/Quality Control 2.1, 5.1, 5.2, Contract Research Organization 5.3 Medical expertise 5.4 Trial Design 2.2, 4.1, 4.2, Trial Management, Data Handling and Record Keeping 2.3.f, 2.3.k, 3.2, 3.3, 3.10, 3.12, 3.13, 3.14, 3.15, 3.16, 3.17, 3.18, Investigator Selection 2.3.a 5.7 Allocation of Responsibilities 5.8 Compensation to subjects and Investigators 2.3.j 5.9 Financing 5.10 Notification/Submission to Regulatory Authority(ies) 2.3.c 5.11 Confirmation of Review by IRB/IEC 1.3, 1.4, 1.5, 2.3.c 5.12 Information on Investigational Product(s) 2.3.b Deel 1 verschillen ICH en EU GCP Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 69

70 Deel 2 Good Clinical Practice: Wet- en Regelgeving Ref. Onderwerp Ref. ICH GCP EU GCP 5.13 Manufacturing, Packaging, Labelling and Coding Investigational Product(s) 2.3d, 4.4, Supplying and Handling Investigational Product(s) 5.15 Record Access Safety Information Adverse Drug Reaction Reporting 2.3.g 5.18 Monitoring Purpose Selection and Qualification Monitors Extent and nature of Monitoring Monitor s Responsibilities 2.4.a, 2.4.b, 2.4.c, 2.4.d, 2.4.e, 2.4.f, 2.4.g, 2.4.h, Monitoring Procedures 2.4.a Monitoring Report 2.4.i 5.19 Audit 3.21, 5.4, 5.5, Purpose Selection and Qualification Auditors Auditing procedures 5.20 Non-compliance 5.21 Premature Termination of a trial 5.22 Clinical Trial/ Study Report 2.3.h Multicentre Trials 6 Clinical Trial Protocol and Amendments 6.4 Trial design Statistics Publication Policy 2.3.k 7 Investigator s Brochure 8 Essential Documents niet vermeld 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, deel 2.5.f, deel 2.5.r, deel 2.5.g, 3.22,

71 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk 3.1 Introductie In de praktijk is gebleken dat het Europese richtsnoer voor GCP niet altijd eenduidig is geformuleerd. Sinds de uitgave van het rood-wit-blauwe GCPboekje (september 1993) heeft de GCP begeleidingscommissie (GCP Bcom) vele vragen over GCP in de praktijk uit het onderzoeksveld ontvangen. Om te komen tot een betere normontwikkeling en een goede implementatie van GCP in de praktijk heeft de GCP begeleidingscommissie de volgende toelichtingen geformuleerd. Hoewel de vragen gebaseerd waren op het Europese richtsnoer voor GCP is de GCP Bcom bij de redactie van deze toelichtingen uitgegaan van het ICH richtsnoer voor GCP. De GCP Bcom is overigens van mening dat het richtsnoer voor GCP niet zozeer naar de letter als wel naar de geest dient te worden nageleefd. Gedragscodes Bij het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen is het van groot belang dat onderzoekers op wetenschappelijk verantwoorde en integere wijze onderzoek uitvoeren van het ontwerpen van het design tot en met het publiceren en uitdragen van de resultaten. Onderzoekers dienen zich bewust te zijn van de verleidingen, die een rol spelen bij het uitvoeren van onderzoek, en dienen te voorkomen dat de objectiviteit van het onderzoek in gevaar komt. Daartoe zullen artsen, industrie en wetenschappelijke instituten, bij voorkeur samen, gedragscodes moeten ontwikkelen. Initiatieven zijn inmiddels in gang gezet. De Notitie wetenschappelijke integriteit van KNAW, VSNU en NWO is een voorbeeld van een inmiddels landelijk vastgestelde gedragscode (te bestellen: , ISBN ). Richtsnoer voor GCP Het GCP document wordt met verschillende termen aangeduid; woorden als aanbeveling, richtlijn, richtsnoer etc., worden in de praktijk door elkaar gebruikt. Officieel maakt de EU echter een onderscheid tussen een Directive en een Guideline. Een Directive dient door de individuele lidstaten in de nationale wetgeving opgenomen te worden. Voor een Guideline geldt dit niet. De officiële Nederlandse vertaling voor deze beide begrippen is respectievelijk richtlijn en richtsnoer. In dit handboek wordt daarom gesproken van een GCP richtsnoer. Met de aanduiding EU en ICH zal vervolgens het onderscheid tussen respectievelijk het toenmalige Europese en het huidige internationale document worden aangegeven. De Europese Commissie heeft in september 1997 ook een ontwerp voor een Directive on Clinical Trials voorgelegd aan het Europees Parlement en de Ministerraad. Dit is een document dat officieel dus met de term richtlijn moet worden aangeduid. GCP en Fase IV onderzoek; werkingssfeer richtsnoer voor GCP Op grond van de Nederlandse wetgeving, is het richtsnoer voor GCP alleen van toepassing op onderzoek met ongeregistreerde geneesmiddelen. De partijen die de op het Reclamebesluit geneesmiddelen gebaseerde Gedragscode Geneesmiddelenreclame hebben ondertekend, hebben dit richtsnoer voor GCP ook van toepassing verklaard op onderzoek met geneesmiddelen binnen een reeds eerder geregistreerde indicatie: zogenaamd fase IV onderzoek. De verenigin- Deel 1 Deel 2 Algemeen Deel 4 Deel 5 Bijlagen 71

72 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk gen en associaties die aan dit boekje hebben meegewerkt, committeren zich tevens aan het uitvoeren van fase IV onderzoek conform het richtsnoer voor GCP. Bevoegde instanties In het ICH richtsnoer voor GCP wordt gesproken over regulatory authorities. Door de in het richtsnoer voor GCP gebruikte formuleringen wordt de indruk gewekt dat het hierbij steeds gaat om één enkele instantie per land. Vaak wordt als vertaling van regulatory authorities de term bevoegde instanties gebruikt. Met bevoegde instanties kan in Nederland zowel de Inspectie voor de Gezondheidszorg als het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen worden bedoeld. Met het van kracht worden van de WMO zal hieraan de erkende METC worden toegevoegd. Inspectie De Inspectie voor de gezondheidszorg ziet toe op naleving van wettelijke bepalingen: bij een inspectie kan zowel de fabrikant als de onderzoeker worden gecontroleerd op de naleving van GCP. Het toezicht is repressief van aard (zal achteraf plaatsvinden) en zal in beginsel plaatsvinden bij degene die verantwoordelijk is voor de kwaliteitsbeheersing en kwaliteitsborging van het onderzoek, de primaire afleveraar. Het accent van het overheidstoezicht richt zich met name op de waarborgen voor kwaliteitsbeheersing die door de primaire afleveraar zijn genomen. Direct toezicht op de uitvoering van een onderzoek kan zo nodig ook bij de onderzoeker plaatsvinden. Buitenlandse autoriteiten Hoewel hiertoe geen verplichting bestaat zou de Inspectie voor de gezondheidszorg het op prijs stellen indien zij op de hoogte wordt gesteld van inspecties die door buitenlandse inspecties (zoals de Food and Drug Administration) in Nederland worden uitgevoerd. Overigens zijn buitenlandse autoriteiten op dit moment binnen Nederland (nog) niet bevoegd. Vertaalkwesties De Engelse brontekst van het Europese richtsnoer voor GCP was soms dubbelzinnig. Soms was er sprake van een verkeerde vertaling. Hierna wordt kort ingegaan op de meest pregnante voorbeelden van dergelijke vertalingen die tot onduidelijkheden hebben geleid. Patiënt versus proefpersoon Het richtsnoer voor GCP geldt voor alle fasen van klinisch onderzoek met ongeregistreerde produkten. Dit is inclusief Fase I onderzoek met gezonde proefpersonen. In de Engelse brontekst van het Europese richtsnoer voor GCP werd echter op sommige plaatsen onterecht het woord patiënt gebruikt. Als de regel ook geldt voor Fase I onderzoek dan is het beter het woord subject te gebruiken. Dit wordt in het Nederlands dan vertaald in proefpersoon. Behandeling versus onderzoek Hetzelfde geldt voor de vertaling van het woord treatment door behandeling. In een Fase I onderzoek worden de proefpersonen niet behandeld voor een ziekte of kwaal. Van behandeling is slechts sprake als het te onderzoeken geneesmiddel wordt toegediend ter genezing van een ziekte of kwaal. Dit is bij Fase I onderzoek niet het geval. Het verdient daarom de voorkeur om het woord onderzoek te gebruiken als vertaling. 72

73 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Kliniek, afdeling of groep artsen versus onderzoekslokatie/instituut In de Engelse brontekst van het Europese richtsnoer voor GCP werd voorgesteld om in het onderzoeksprotocol, onder de algemene informatie, de namen en adressen van de betrokken kliniek, afdeling of groep artsen op te nemen die het onderzoek zullen uitvoeren. Ook hierin wijkt een Fase I onderzoek af en is er vaak sprake van een onderzoekslokatie/instituut en niet van een kliniek, afdeling of groep artsen. Medisch-ethische toetsingscommissie In de officiële vertaling van het toenmalige Europese richtsnoer voor GCP werd meestal gerefereerd aan een ethische commissie. In het huidige ICH richtsnoer voor GCP worden de termen institutional review board en independent ethics committee naast elkaar gebruikt. De GCP Bcom prefereert voor de duidelijkheid consequent de term medisch-ethische toetsingscommissie (METC) aan te houden. Kwaliteitsbeheersing versus kwaliteitsborging Voor de vertaling van de term Quality Control prefereert de GCP Bcom de vertaling Kwaliteitsbeheersing. Voor de term Quality Assurance wordt de vertaling Kwaliteitsborging verkozen. 3.2 De medisch-ethische toetsings commissies METC en GCP De METC heeft vanouds tot taak de medisch-ethische toetsing van onderzoeksprotocollen. Dit gebeurt door afweging van het doel en belang van het onderzoek enerzijds, tegen de belasting van en risico s voor de proefpersonen die er aan deel zullen nemen anderzijds. De METC betrekt daarbij steeds de rechten van de proefpersoon in haar oordeel, bij voorbeeld met betrekking tot verzekeringen. De medisch-ethische toetsing beoogt de bescherming van het welzijn, de gezondheid en de privacy van de proefpersonen te garanderen/waarborgen en vindt in eerste instantie plaats voor aanvang van het onderzoek; deze taak van de METC is voor wat betreft klinisch geneesmiddelonderzoek formeel vastgelegd in art.55 BBA lid 4 sub d. en zal voor patiënt gebonden onderzoek in het algemeen worden geformaliseerd wanneer eind 1998/begin 1999 de Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen (WMO) van kracht wordt. Op onderzoek met geneesmiddelen is tevens het richtsnoer voor GCP van toepassing (art. 55 BBA). In dit richtsnoer is een aantal zaken specifieker omschreven dan in de WMO. Naast de bescherming van de proefpersonen door een toetsing vooraf verlangt het richtsnoer een vergelijkbare bescherming van de proefpersonen tijdens de uitvoering van het onderzoek. Daarnaast vraagt het ook nog om een bescherming van de personen/populatie voor wie de uitkomsten van het onderzoek naderhand gevolgen hebben. De specifiekere regelgeving bevordert de betrouwbaarheid en de geloofwaardigheid van de onderzoeksdata en ook de kennis betreffende het eventueel te registreren geneesmiddel. De WMO doet dit niet, maar biedt wel de mogelijkheid dit bij AMvB alsnog te doen (art. 16c). Het proces van medisch-ethische toetsing laat zich slechts in beperkte mate vangen in regelgeving. Zowel de WMO als het ICH richtsnoer voor GCP geven dan ook niet zo zeer voorschriften ten aanzien van het toetsingsproces zelf maar zij regelen vooral de formele setting waarbinnen dit proces plaatsvindt. Deel 1 Deel 2 METC Deel 4 Deel 5 Bijlagen 73

74 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk METC s hebben daarmee een duidelijke eigen verantwoordelijkheid ten aanzien van de kwaliteit van het toetsingswerk. Het is mogelijk dat op verschillende wijze invulling wordt gegeven aan de in de wet gegeven ruimte en in het richtsnoer aanbevolen normeringen. Voorwaarde is wel dat altijd de beoogde bescherming van de proefpersoon wordt gewaarborgd en dat geen afbreuk wordt gedaan aan de uitgangspunten ( de geest ) van genoemde regelgeving. Ook is het nadrukkelijk gewenst dat vooraf aan betrokkenen wordt kenbaar gemaakt hoe de METC haar toetsing zal verrichten, gezien het belang van transparantie rond de besluitvorming en het bevorderen van een optimale invulling van een ieders verantwoordelijkheden. Instemming instellingsdirectie Wanneer een METC een negatief oordeel over een onderzoeksvoorstel heeft gegeven, kan dat onderzoek vanzelfsprekend niet uitgevoerd worden. GCP en op termijn ook de WMO vereist immers een positief oordeel van een (door de Centrale Commissie erkende) METC over het onderzoeksprotocol en de wijze van werving van proefpersonen voordat proefpersonen in dat onderzoek mogen worden opgenomen. In een instelling (voor gezondheidszorg) is, naast een positief oordeel van de METC, ook een positief besluit van de directie van die instelling nodig voordat het onderzoek kan worden uitgevoerd. Multicenter klinisch onderzoek Het ICH richtsnoer voor GCP stelt de onderzoeker verantwoordelijk voor het verkrijgen van een positief oordeel van een METC voordat hij met het onderzoek kan starten (art ). Daarom kan het voorkomen dat bij een multicenter klinisch onderzoek meerdere METC s moeten worden geraadpleegd. De WMO en de ontwerp directive on clinical trials lijken hierin verandering te brengen. In de Nota naar Aanleiding van het Eindverslag bij het wetsontwerp WMO wordt hierover namelijk het volgende opgemerkt: Voor één onderzoek dat gelijktijdig in diverse ziekenhuizen wordt uitgevoerd, een multi center trial, volstaat een positief oordeel van één toetsingscommissie. en Inderdaad is het fiat van één commissie voldoende om een wetenschappelijk onderzoek te mogen verrichten. Het positief oordeel van deze ene METC legitimeert dus het onderzoeksvoorstel als zodanig. De uitvoering daarvan kan nog afhangen van de toestemming van de leiding van de instelling (voor gezondheidszorg), die alsnog voor advies een beroep kan doen op de lokale voorzieningen, zoals bijvoorbeeld een lokale METC. Door artikel 5 van de eerder genoemde ontwerp directive on clinical trials worden de lidstaten verplicht een procedure in te voeren waarbij één ethische commissie voor een gehele lidstaat een oordeel uit kan brengen. Samenstelling METC Op basis van het ICH richtsnoer voor GCP (art.3.2.1) zou naar de mening van de GCP Begeleidingscommissie een METC als volgt samengesteld moeten zijn: tenminste vijf leden; tenminste één lid wiens primaire aandachtsgebied op een niet-wetenschappelijk gebied ligt. tenminste één lid dat onafhankelijk is van de instelling/onderzoekslokatie. De GCP Begeleidingscommissie tekent hierbij aan dat een METC na in werking treden van de WMO zal moeten voldoen aan de eisen gesteld in art. 16 van deze wet. Voor wat betreft de samenstelling van de METC betekent dit: tenminste één arts en deskundigen op het gebied van de rechtswetenschap, de methodologie van wetenschappelijk onderzoek en de ethiek en een persoon die het wetenschappelijk onderzoek specifiek beoordeelt vanuit de invalshoek van de proefpersoon. 74

75 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Taken en verantwoordelijkheden en te beoordelen documenten Het waarborgen van de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersoon vormt de belangrijkste taak van de METC. Zij dient hierbij speciale aandacht te hebben voor kwetsbare personen zoals minderjarigen en wilsonbekwamen. Dit om te waarborgen dat potentiële proefpersonen bewust, goed geïnformeerd en in volle vrijheid instemmen met hun deelname aan het voorgelegde onderzoek. Zij zal daarom met nadruk beoordelen of: de schriftelijke informatie voor proefpersonen helder, begrijpelijk en volledig is; de wijze van werving van deelnemers correct en niet te wervend is; de informed consent tekst correct en volledig is. In tegenstelling tot het Europese richtsnoer voor GCP geeft het ICH richtsnoer voor GCP wel aan over welke dokumenten de METC bij haar toetsing moet kunnen beschikken (art.3.1.2): onderzoeksprotocol en amendementen (protocol(s)/amendment(s)); written informed consent form(s) ; wervingsmethoden zoals tekst advertenties (subject recruitment procedures); schriftelijke informatie voor de proefpersonen (written information to subjects); Investigator s Brochure; informatie omtrent betalingen en vergoeding aan proefpersonen (payments and compensation available to subjects); informatie over de geschiktheid van de onderzoeker (investigator's current curriculum vitae and/or other information evidencing qualifications). Het ICH richtsnoer voor GCP stelt dat iedere METC dit in een standaardprocedure (standard operating procedure; SOP) dient vast te leggen en deze op verzoek, van bijvoorbeeld onderzoeker of sponsor, ter beschikking dient te stellen. Geschiktheid van faciliteiten De METC heeft de taak om toe te zien op de geschiktheid van onderzoeker en onderzoeksfaciliteiten. De GCP Begeleidingscommissie adviseert de METC de wijze waarop dit toezicht plaatsvindt, af te stemmen met de ziekenhuis- of instellingsdirectie. Tevens adviseert de commissie om hierover een standaardvraag toe te voegen aan de METC-vragenlijst die wordt ingevuld en ondertekend door de onderzoeker. Honorering In het ICH richtsnoer voor GCP wordt niet specifiek vermeld hoe de METC zich een oordeel moet vormen omtrent de betalingen/vergoedingen in het kader van het onderzoek. De GCP Bcom is van mening dat de METC slechts dient te beoordelen of de beloning van de onderzoeker/proefpersoon van (onevenredige) invloed is op de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, bijvoorbeeld in de zin van onaanvaardbare stimulering van de patiënteninclusie die vervolgens zou kunnen leiden tot een onaanvaardbare beïnvloeding van de patiënt bij zijn beslissing omtrent een eventuele deelname aan het onderzoek. Bij de beoordeling van de hoogte van vergoeding aan proefpersonen zal de METC er met name op toezien dat deze in verhouding staat tot hun belasting in het onderzoek. Naar de mening van de GCP Bcom dient de beoordeling van de betaling aan de onderzoeker zich met name te richten op de vraag of deze in verhouding staat tot de te leveren inspanning. De GCP Bcom vindt het niet tot de verantwoordelijkheden van de METC behoren om financiële contracten tussen de instelling en de opdrachtgever na te Deel 1 Deel 2 METC Deel 4 Deel 5 Bijlagen 75

76 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk gaan, wanneer die verder geen betrekking hebben op het honorarium van de onderzoeker. Het is aan de instelling zelf zich een oordeel te vormen over de dekking van de kosten die voortvloeien uit het onderzoek. Beoordelingstermijn Een METC heeft een inspanningsverplichting om binnen een redelijke termijn tot een oordeel te komen (art richtsnoer voor GCP). De GCP-Bcom ziet hiervoor een periode van één maand als een redelijke termijn om tot een (eerste) oordeel te komen. Wanneer dit onmogelijk blijkt, dient de METC de onderzoeker hierover te informeren, tevens dient zij aan te geven waarom dat niet mogelijk is en wanneer wel een oordeel kan worden verwacht. Overigens is een METC op grond van de Algemene wet bestuursrecht (art.4.13) formeel gehouden aan een maximale termijn van 8 weken voor het geven van een oordeel. Deze wet geeft de mogelijkheid van een eenmalige verlenging van die termijn, mits deze met redenen omkleed wordt en een concrete termijn wordt genoemd waarbinnen het oordeel alsnog gegeven zal worden. Oordeel METC Op grond van hetgeen hierover is vastgelegd in het ICH richtsnoer voor GCP adviseert de GCP-Bcom de METC's om in hun schriftelijk oordeel tenminste de volgende gegevens te vermelden: naam en adres van de METC (bijvoorbeeld als briefhoofd); datum van de vergadering waarin het betreffende oordeel tot stand is gekomen; naam en adres van de aanvrager van het oordeel van de METC; alle beoordeelde gegevens/documenten (titel en identificatie c.q. laatste revisiedatum); het oordeel en eventuele daaraan verbonden voorwaarden; informatie waarmee voor de sponsor aannemelijk wordt gemaakt dat de METC en de door haar uitgevoerde beoordeling voldoen aan de hierop van toepassing zijnde (nationale- en internationale) bepalingen, inclusief het ICH richtsnoer voor GCP. Met het oog op het laatste punt vragen sponsors nu nog dat bij het schriftelijk oordeel een lijst wordt gevoegd met bij de beoordeling aanwezige METCleden (met hun kwalificaties). Dit vloeit o.a. voort uit ervaringen die bedrijven hebben gehad met de Food & Drug Administration in de Verenigde Staten. Het ICH richtsnoer voor GCP schrijft dit niet voor, maar bepaalt wel dat de samenstelling en werkwijze van een METC in SOP s moet zijn vastgelegd. Deze moeten op aanvraag beschikbaar worden gesteld. Tot dat de WMO van kracht wordt (en daarmee de METC s erkend zijn) adviseert de GCP-Bcom METC s om steeds een lijst op te stellen met personen die lid zijn van een METC. Deze lijst kan dan desgevraagd met het schriftelijk oordeel aan de onderzoeker of opdrachtgever worden overhandigd. Aanvullende eisen Indien de METC nadere voorwaarden heeft gesteld aan de uitvoering van het onderzoek, dient voordat de METC een positieve beoordeling geeft door de METC getoetst te worden of aan deze voorwaarden is voldaan. 76

77 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Continuing review Het Europese Richtsnoer voor GCP kende nog geen verplichting tot het zich regelmatig op de hoogte stellen van de voortgang van ieder lopend klinisch onderzoek (continuing review). Het ICH richtsnoer voor GCP schrijft dit daarentegen wel voor (art.3.1.4). Tevens schrijft dit richtsnoer voor dat deze herbeoordeling met een bij het risico voor proefpersonen passende frequentie, maar tenminste eens per jaar, dient plaats te vinden. De GCP Bcom is van mening dat deze bepaling met name betrekking heeft op die situaties, waarbij vanwege nieuwe inzichten een herbeoordeling van het onderzoek is aangewezen, bijvoorbeeld doordat een wijziging in het protocol plaatsvindt, of wanneer zich ernstige of onverwachte bijwerkingen voordoen die de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het onderzoek nadelig kunnen beïnvloeden. Daartoe moet de onderzoeker aan de METC gevraagd of ongevraagd alle nieuwe informatie verschaffen die relevant is voor de geldigheid van het gegeven oordeel. Mogelijkheid tot beroep Mogelijkheid tot beroep bestaat nog niet. Met het in werking treden van de WMO zal iedere belanghebbende (onderzoeker, sponsor of instellingsdirectie) te zijner tijd de mogelijkheid geboden worden administratief beroep in te stellen bij de zogenaamde Centrale Commissie. Het ICH richtsnoer voor GCP voorziet niet in deze mogelijkheid, maar sluit deze ook niet uit. Werkwijze METC De Nederlandse Vereniging van Medisch-Ethische Toetsingscommissies heeft de METC s verzocht om interne procedures zoveel mogelijk te standaardiseren en vast te leggen in Standard Operating Procedures. Zowel het ICH richtsnoer voor GCP als de WMO verlangen vastlegging van de werkwijze in het reglement van de METC. Contact METC-opdrachtgever In het algemeen vindt het contact voor medisch-ethische toetsing ten aanzien van een onderzoek primair plaats tussen de onderzoeker en de METC. Het richtsnoer voor GCP vereist niet dat contact over een protocol met de METC uitsluitend via de onderzoeker verloopt. In de meeste instellingen voor gezondheidszorg is dit echter wel de gebruikelijke gang van zaken. De GCP Bcom is van mening dat een rechtstreeks contact tussen de METC en de opdrachtgever in bepaalde gevallen zinvol kan zijn en daarom niet a priori moet worden uitgesloten. 3.3 De onderzoeker Verantwoordelijkheden en kwalificaties onderzoeker Een onderzoeker is primair verantwoordelijk voor de praktische uitvoering van een onderzoek en voor de persoonlijke integriteit, de gezondheid en het welzijn van de proefpersonen tijdens het onderzoek. Een onderzoeker kan een deel van deze verantwoordelijkheden delegeren, bijvoorbeeld aan een stu- Deel 1 Deel 2 Onderzoeker Deel 4 Deel 5 Bijlagen 77

78 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk dy nurse, een study coordinator en/of een research physician. Bij het delegeren van deeltaken dient rekening gehouden te worden met de aard van het onderzoek en de kwalificaties van diegenen aan wie verantwoordelijkheden worden gedelegeerd. De taakverdeling tussen de individuele leden van de onderzoeksstaf dient vooraf goed te zijn vastgelegd. In de meeste gevallen zal de onderzoeker een persoon zijn met afdoende kwalificaties en de wettelijke bevoegdheid tot het voeren van de titel arts of indien van toepassing tandarts (BIG). De onderzoeker hoeft echter niet persé een arts /tandarts te zijn. Wanneer de onderzoeker geen arts/tandarts is kan hij uiteraard niet de verantwoordeijkheid dragen voor de persoonlijke integriteit, de gezondheid en het welzijn van de proefpersonen. In dat geval moet deze verantwoordelijkheid (voor het medisch welzijn van de patiënt) steeds liggen bij een arts/tandarts die dan deel moet uitmaken van de onderzoeksstaf. Ook wanneer er sprake is van geneeskundige handelingen (diagnostiek en medische behandeling) of een medische keuring (screening voor vrijwilligersonderzoek) dienen deze door een arts/tandarts te worden uitgevoerd. In dergelijke gevallen is het een vereiste dat de professionele autonomie van de arts/tandarts niet doorkruist wordt door de hiërarchische constructie, waarin beiden werkzaam zijn. Aan de arts/tandarts dient de onderzoeker daarom waarborgen te geven waardoor deze een onafhankelijke positie kan innemen. De onderzoeker is derhalve tenminste: een persoon met afdoende kwalificaties, ervaring en een onderzoeksopleiding (met name) op het klinisch gebied van het voorgestelde onderzoek; bekend met de achtergrond van en de eisen voor het onderzoek. Indien de onderzoeker tevens de arts/tandarts is dan worden de bovengenoemde kwalificaties uitgebreid met de wettelijke bevoegdheid tot het voeren van de titel arts/tandarts. Scheiding onderzoeker en behandelaar Met het oog op de afhankelijkheidsrelatie tussen patiënt en behandelaar zou het volgens de GCP Bcom de voorkeur genieten om de onderzoeker/arts en de behandelend arts te scheiden wanneer dit zonder grote problemen mogelijk is. Dit is weliswaar geen vereiste, maar op deze wijze zou een behandelend arts, indien noodzakelijk, aan de onderzoeker kenbaar kunnen maken het niet langer verantwoord te vinden dat de bij hem onder behandeling zijnde patiënt deelneemt aan het onderzoek. In een dergelijke opzet blijft de arts-onderzoeker primair verantwoordelijk voor alle gezondheidsaspecten die met het onderzoek te maken hebben en kan de behandelende arts een signalerende functie vervullen. Voor alle overige gezondheidsaspecten is de behandelend arts primair verantwoordelijk. Conform de WMO artikel 9 (zie hoofdstuk toekomstige wetgeving) moet een onafhankelijk arts worden aangesteld tot wie de proefpersoon zich kan wenden wanneer hij vragen heeft of wanneer zich problemen voordoen. Potentieel aantal proefpersonen De onderzoeker dient op basis van historische gegevens aannemelijk te kunnen maken dat hij in staat is de gevraagde hoeveelheid proefpersonen binnen de afgesproken inclusieperiode in het onderzoek op te nemen. Wanneer een onderzoeker dit doet door op basis van historische gegevens het aantal casus te tellen dat hij in een onderzoek zou kunnen includeren is hiervoor naar de mening van de GCP Bcom geen toestemming van betrokkenen vereist; het hiertoe aanleggen van op individuele personen betrekking hebbende gegevensbestanden is zonder de uitdrukkelijke toestemming van de betrokkenen op grond van de Wet op de persoonsregistraties (Wpr) evenwel niet geoorloofd. 78

79 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Screening van proefpersonen Bij screening van proefpersonen dient vooraf een Informed Consent te worden verkregen. De METC dient positief te hebben geoordeeld over de wijze waarop dit Informed Consent wordt verkregen. Screening van proefpersonen, al dan niet ten behoeve van klinisch geneesmiddelonderzoek, kan in bepaalde gevallen tevens onder de definitie van een bevolkingsonderzoek volgens de Wet op het bevolkingsonderzoek vallen. Onder bepaalde omstandigheden, kan dergelijk onderzoek op grond van deze wet zelfs vergunningsplichtig zijn. In dat geval kan een onderzoek pas van start gaan nadat de minister hiertoe een vergunning heeft verleend. Verruiming van inclusie Acceptabele acties om tijdens het onderzoek de inclusie van proefpersonen te verruimen worden in het ICH richtsnoer voor GCP niet genoemd. Wanneer men dit tracht te bereiken door bijvoorbeeld een verruiming van de inclusiecriteria, is een amendement van het onderzoeksprotocol noodzakelijk. In dat geval zal de METC een oordeel moeten geven over de aanvaardbaarheid van dat amendement. Proefpersoon in meer dan één onderzoek Het ICH richtsnoer voor GCP vormt wettelijk geen belemmeringen voor de gelijktijdige deelname van een proefpersoon aan meerdere onderzoeken of de deelname aan een onderzoek waarbij twee of meer Investigational New Drugs (IND s) worden onderzocht. In het algemeen wordt voor deelname aan een nieuw onderzoek een wash-out -periode aangehouden van vier weken tot drie maanden (afhankelijk van de farmacodynamische eigenschappen van het onderzochte middel). Vanuit wetenschappelijk oogpunt is het niet juist om proefpersonen te onderwerpen aan onderzoek met twee of meer IND s. De statistiek is immers minder betrouwbaar. De GCP Bcom raadt daarom aan om deelname aan een ander onderzoek als uitsluitingscriterium op te nemen in het onderzoeksprotocol. Deelname onderzoek melden aan huisarts Als regel geldt dat de onderzoeker de huisarts inlicht over de deelname van de proefpersoon aan een onderzoek. De proefpersoon moet daartoe overigens wel eerst zijn toestemming verlenen. Terugtrekken uit onderzoek zonder opgave van reden Indien een proefpersoon zich uit het onderzoek terug trekt, bijvoorbeeld vanwege een ongewenst voorval, moet de onderzoeker een serieuze poging te ondernemen om de reden voor terugtrekking te achterhalen. De proefpersoon zal door hem moeten worden verzocht de reden van terugtrekking toe te lichten, indien dit in het belang kan zijn van de overige proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen. Daarbij blijft de vrijheid van de proefpersoon om zich uit het onderzoek terug te trekken zelfs zonder vermelding van de redenen daartoe onverkort geldig. De GCP Bcom adviseert deze bepaling nader toe te lichten in de informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt en deze tevens op te nemen in het Informed Consent. (Hierbij wordt verwezen naar ICH GCP 4.3.4) Deel 1 Deel 2 Onderzoeker Deel 4 Deel 5 Bijlagen 79

80 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Compliance met het protocol De onderzoeker mag zonder toestemming van de sponsor en zonder voorafgaand positief oordeel van de METC geen wijzigingen doorvoeren in het protocol. Wanneer de onderzoeker desalniettemin toch bewust afwijkt van het protocol (bijvoorbeeld in spoedeisende gevallen), dient hij dit te documenteren en hiervoor een verklaring te geven (art.4.5.2). De afwijking van het protocol, de verklaring hiervoor, met een eventueel voorstel voor aanpassing van het protocol dient te worden gemeld bij de METC, de sponsor en (indien gewenst) de registratie-autoriteiten. Rol apotheker bij onderzoek Met de wijziging van artikel 55 BBA in september 1994 is de reeds bestaande betrokkenheid van de apotheker bij de uitvoering van klinisch geneesmiddelonderzoek nog eens benadrukt en in bepaalde situaties zelfs aanmerkelijk uitgebreid. Volgens het ICH richtsnoer voor GCP ligt de verantwoordelijkheid voor de onderzoeksmedicatie bij de onderzoeker/instelling. De onderzoeker/instelling kan/moet (afhankelijk van nationale wet- en regelgeving) de daaraan verbonden taken overdragen aan de aangewezen apotheker die valt onder de supervisie van de onderzoeker/instelling. In aanvulling hierop beschrijft artikel 55 BBA voor Nederland de positie van de apotheker die betrokken is bij de organisatie van klinisch onderzoek met farmaceutische produkten die zich nog in het stadium van proefneming bevinden. Dit artikel heeft overigens uitsluitend betrekking op ongeregistreerde produkten (art. 55 BBA is integraal opgenomen in deze uitgave). Aflevering van ongeregistreerde geneesmiddelen mag op grond van artikel 55 BBA slechts geschieden door bevoegden in de zin van de WOG, in casu de fabrikant of importeur dan wel een apotheker. Daarmee kunnen ongeregistreerde geneesmiddelen niet (zonder)meer door artsen of CRO s worden afgeleverd. De invoer van ongeregistreerde geneesmiddelen is nog steeds niet beperkt, maar dit is zonder consequenties aangezien zonder een bevoegdheid daartoe immers niet meer tot aflevering kan worden overgegaan. De afleveraar - en dat is, afhankelijk van wie het product invoert, de betrokken apotheker dan wel de fabrikant of importeur - moet zich ervan vergewissen dat: ontwerp, uitvoering en rapportage van klinisch onderzoek in overeenstemming is met de beginselen van GCP; vrijwillig Informed Consent wordt verkregen volgens de Verklaring van Helsinki; rekening wordt gehouden met de vigerende GCP regelgeving. In het traject tussen invoer van het product en de ontvangst hiervan door een proefpersoon kunnen meerdere aflevermomenten optreden. De uit art. 55 BBA voor de afleveraar voortvloeiende verantwoordelijkheden hebben betrekking op de primaire afleveraar in dit traject. In de meeste gevallen is er voor het betreffende product een fabrikant of importeur (in de zin der Wet) in Nederland. De apotheker is dan slechts verantwoordelijk voor de farmaceutische aspecten van het onderzoek. Wanneer de apotheker zelf invoert, rust op hem ook de verantwoordelijkheid erop toe te zien dat het onderzoek correct en conform de beginselen van GCP wordt uitgevoerd. Voor alle niet binnen de farmaceutische dienstverlening vallende facetten zal de apotheker overleg moeten plegen met onder meer de directie of de Raad van Bestuur van de instelling voor gezondheidszorg en de sponsor van het onderzoek om de verantwoordelijkheden hiervoor duidelijk vast te leggen. De plicht tot naleven van GCP geldt eveneens voor de openbare apotheker indien deze optreedt als primaire afleveraar volgens art. 55 BBA. 80

81 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Indien het onderzoek binnen een instelling van gezondheidszorg wordt uitgevoerd valt de feitelijke betrokkenheid van de apotheker bij de uitvoering van onderzoek met geneesmiddelen onder de verantwoordelijkheid van de directie of de Raad van Bestuur en ook onder alle kwaliteitseisen van die instelling. Deze kwaliteitseisen vergen een goede procedurebeschrijving, planning en archivering vanaf aanvraag tot toedieningsregistratie inclusief alle onderdelen van de distributie. Indien een protocol aangeboden wordt in de apotheek van bv het ziekenhuis dan moet worden nagegaan welke implicaties dit protocol voor de verschillende onderdelen van de farmaceutische dienstverlening heeft. Werkinstructies zijn, voor zover van toepassing, noodzakelijk voor de inslag, drug-accountability, de opslag, bereiding, randomisatie, verpakking, etikettering, de informatie voor de verpleging en proefpersoon, de uitgifte, bloedspiegelbepalingen, decodering, retournering, vernietiging en archivering. Het onderzoeksprotocol voorziet meestal in beperkte mate in deze administratieve en logistieke items. Bijzondere afspraken, zoals continue temperatuursregistratie die wordt verlangd door de FDA, worden ook in Nederland steeds meer noodzakelijk geacht. Het tijdig inschakelen van de apotheek bij een onderzoek voorkomt niet alleen vertraging, maar werkt ook kwaliteitsverhogend. In overleg met de sponsor wordt voor ieder onderzoek vastgelegd wie waarvoor verantwoordelijk is. Immers in tegenstelling tot de gedetailleerde GMP-Richtlijn is de uitvoering volgens GCP niet gestandaardiseerd. Aflevering onderzoeksmedicatie via apotheek Ongeregistreerde medicatie dient volgens artikel 55 BBA van de WOG steeds via een apotheker te worden afgeleverd. Dit geldt ook voor geregistreerde medicatie gebruikt in het kader van een onderzoek. Bij huisartsenonderzoek of ander onderzoek waarbij artsen in de extramurale gezondheidszorg betrokken zijn, dienen hierover afspraken gemaakt te worden met een apotheker. Voorkomen van bias bij randomisatie Waarborgen voor een strikte naleving van de randomisatie worden gegeven door het vastleggen van de randomisatie in procedures, het geven van voorlichting en begeleiding en door het controleren op de naleving van de procedures (monitoring/auditing). Elke deblindering dient terstond gemeld en toegelicht te worden bij de sponsor. 24-Uurs bereikbaarheid van de medicatiecode bij geblindeerd onderzoek De code van de onderzoeksmedicatie dient bij geblindeerd onderzoek continu bereikbaar te zijn. Aangezien een 24-uurs bereikbaarheid door de onderzoeker vaak niet geboden kan worden, is de apotheker van de instelling hiervoor doorgaans de aangewezen persoon. Daarnaast is het wenselijk iemand in te schakelen die niet rechtstreeks bij het onderzoek betrokken is. De apotheker draagt bovendien verantwoordelijkheid voor de kwaliteit en kwantiteit van de door hem afgeleverde middelen. Dit is ook een argument om hem de code te laten beheren. Dit advies ligt overigens in lijn met de centrale rol van de apotheker bij klinisch geneesmiddelonderzoek volgens de Nederlandse wetgeving. Deblindering bij een serious adverse event In de praktijk wordt de beslissing tot deblindering genomen door de onderzoeker. De GCP Bcom is van mening dat de procedure voor deblindering bij een serious adverse event in het onderzoeksprotocol dient te worden vastgelegd. Het is in de praktijk vaak niet uitvoerbaar om de beslissing voor deblindering in handen te leggen van een METC of een monitoring committee. Zeker niet in situaties waarbij acuut gehandeld dient te worden. Deel 1 Deel 2 Onderzoeker Deel 4 Deel 5 Bijlagen 81

82 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Ondertekening Informed Consent Degene die het gesprek over het onderzoek met de proefpersoon heeft gevoerd, dient het Informed Consent mede te ondertekenen. Onafhankelijke getuige Een doktersassistente of medisch secretaresse wordt gezien als (en kunnen dus optreden als) een onafhankelijke getuige ten tijde van het vastleggen van een Informed Consent van personen of hun wettige vertegenwoordiger die niet kunnen lezen/schrijven. Informatie en Informed Consent De proefpersoon heeft recht op zowel mondelinge als schriftelijke informatie over alle voor hem relevante zaken over o.a. het onderzoek, het onderzoeksproduct, en het nut en de risico s van deelname aan het onderzoek. In het geval van een multicenter onderzoek is het verder wenselijk dat de informatie aan alle proefpersonen zo uniform mogelijk is. Paragraaf van GCP bevat een opsomming van de aandachtspunten die in de informatie aan de proefpersonen aan bod dienen te komen. In het Informed Consent worden de rechten en plichten vastgelegd. De GCP Bcom adviseert daarom aan de proefpersoon een afschrift te verstrekken van het door hem ondertekende Informed Consent formulier en de informatie voor de proefpersoon. Hoewel een uniform Nederlands Informed Consent het meest ideaal zou zijn, is dit praktisch niet haalbaar. Als aanzet in die richting, en mede gebaseerd op paragraaf van het ICH richtsnoer voor GCP, adviseert de GCP Bcom daarom evenwel om in het Informed Consent in ieder geval ook aandacht te besteden aan de volgende elementen: Een verwijzing naar de betreffende informatie die bij het Informed Consent hoort. Informed Consent en informatieformulier dienen daarom voorzien te zijn van een unieke identificatie, bijvoorbeeld versie aanduiding en datum. Een verklaring dat de proefpersoon goed is ingelicht over het onderzoek, geheel in overeenstemming met de tekst van de informatie die aan de proefpersoon is verstrekt. Dat de proefpersoon de mogelijke risico's en ongemakken bij deelname aan het onderzoek heeft begrepen. Dat de proefpersoon begrepen heeft dat hij of zijn wettelijke vertegenwoordiger door de onderzoeker op tijd op de hoogte wordt gesteld als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant is voor de proefpersoon en dat de proefpersoon dan zonodig opnieuw om instemming zal worden gevraagd. Een alinea waarin opgenomen is dat deelname vrijwillig is en dat de proefpersoon te allen tijde verdere deelname kan weigeren of zich kan terugtrekken uit het onderzoek zonder enige consequentie voor de verdere behandeling. Dat de proefpersoon de monitor, auditor, METC, registratie autoriteiten en inspecteurs van de Inspectie voor de Gezondheidszorg, maar ook leden van het onderzoeksteam die geen deel uitmaken van de zogenaamde functionele eenheid, toestemming verleent om zijn medische dossiers in te zien om de onderzoeksprocedures te verifiëren en om de betrouwbaarheid van de verzamelde gegevens te controleren waarbij de onderzoeker ervoor zal zorgen dat de persoonlijke levenssfeer en het welzijn van de proefpersoon wordt gewaarborgd (zie hiervoor ook onder Inzagerecht). Dat de proefpersoon begrepen heeft dat de onderzoeker registratie houdt van personen die zijn of haar medische gegevens zullen inzien in het kader 82

83 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk van het onderzoek en dat de namen van deze personen zijn op te vragen bij de onderzoeker. Wanneer de proefpersoon de naam van de monitor of auditor voorafgaande aan de inzage wil weten, kan hij dit aan de onderzoeker kenbaar maken. Deze dient gevolg te geven aan deze wens. Dat de proefpersoon toestemming verleent de gegevens die op hem betrekking hebben en relevant zijn in het kader van het onderzoek, voor een termijn van 15 jaar integraal te bewaren. Dat de dossiers vertrouwelijk zullen worden behandeld en dat de identiteit van de proefpersoon nimmer openbaar wordt gemaakt. Dat de medische gegevens die ter beschikking komen periodiek aan de huisarts/vertrouwensarts van de proefpersoon (naam en adres) zullen worden opgestuurd, wanneer de proefpersoon daartegen geen bezwaar heeft. Een alinea waarin is opgenomen dat de proefpersoon is medegedeeld dat hij/zij voor onvoorzienbare schade voortvloeiend uit deelname aan dit onderzoek is verzekerd (mits hij/zij zich gehouden heeft aan de aanwijzingen van de onderzoeker); dat hij/zij in geval van schade contact op zal nemen met de onderzoeker en dat hem/haar is verklaard dat op deelname aan het onderzoek Nederlands recht van toepassing is. Een alinea waarin de contactpersonen die de proefpersoon nadere informatie kunnen verschaffen met naam en telefoonnummer worden genoemd. Bovendien de naam en het telefoonnummer van de persoon met wie contact moet worden opgenomen als er sprake is van schade die aan het onderzoek gerelateerd is. Op grond van de WMO artikel 9 moet ook een onafhankelijk arts worden aangesteld tot wie de proefpersoon zich kan wenden wanneer hij vragen of problemen heeft. Naam proefpersoon, handtekening, datum [onderzoeksnummer staat ook vermeld]. Bevestiging van de onderzoeker dat het onderzoek aan de deelnemer is uitgelegd en dat de onderzoeker borg staat voor de privacy van zijn/haar gegevens. Naam onderzoeker, handtekening en datum. Inzagerecht Belang van inzage In het kader van de kwaliteitsbeheersing en -borging van clinical trials die uitgevoerd worden conform GCP is verificatie van gegevens in de Case Report Forms (CRF s) aan de hand van de oorspronkelijke medische dossiers van essentieel belang. De opdracht tot deze verificatie is gegeven aan de monitor die daartoe is aangesteld door de opdrachtgever (ICH richtsnoer voor GCP paragraaf sub m). Daarnaast kunnen uit hoofde van kwaliteitsborging audits worden uitgevoerd door auditors van de opdrachtgever (ICH richtsnoer voor GCP paragraaf 5.19) en/of inspecteurs van de Inspectie voor de Gezondheidszorg (ICH richtsnoer voor GCP paragraaf 1.29), waarbij eenzelfde verificatie van gegevens aan de medische dossiers van proefpersonen aan de orde kan komen. Volgens het ICH richtsnoer voor GCP moet behalve aan genoemde functionarissen ook aan de METC inzagerecht worden verleend. Daarom zal in het Informed Consent ook voor de METC toestemming gevraagd en verkregen moeten worden om van bedoeld inzagerecht gebruik te maken; de METC in Nederland zal echter (vrijwel) nooit gebruik maken van dat inzagerecht, omdat naar Nederlandse opvattingen de METC geen taak heeft bij de verificatie van de gegevens in de CRF s aan de hand van de medische dossiers van proefpersonen. Dergelijke verificaties houden in dat wordt vastgesteld of gegevens over bijvoorbeeld insluiting van proefpersonen, over co-medicatie, over adverse events etc. correct en volledig zijn overgenomen in de CRF s, zodat fouten of omissies kunnen worden gesignaleerd en zonodig gecorrigeerd. Recht op inzage Het recht op inzage in medische dossiers komt toe aan de proefpersoon, wiens dossier het betreft, en aan de arts/behandelaar die het heeft aangelegd. Derden hebben dan ook geen inzagerecht zonder uitdrukkelijke toestemming van de proefpersoon; dit geldt ook voor andere artsen (zoals onderzoeksart- Deel 1 Deel 2 Onderzoeker Deel 4 Deel 5 Bijlagen 83

84 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk sen), apothekers en de overige leden van een onderzoekstaf, voorzover ze geen deel uitmaken van de zogenaamde functionele eenheid. Dit betekent, dat in het kader van GCP-conform klinisch onderzoek vooraf toestemming voor inzage aan de proefpersoon moet worden gevraagd en dat inzage pas mag plaatsvinden, nadat die proefpersoon die toestemming heeft verleend door middel van het schriftelijk informed consent. Dat is ook precies de strekking van art n en art van het ICH richtsnoer voor GCP. Methode van inzage Uit een oogpunt van vertrouwelijkheid zou de voorkeur uitgaan naar de back-to-back methode. Dit is een methode waarbij monitor (of auditor) en onderzoeker/behandelaar gezamenlijk de gegevens (hardop lezend) verifiëren. In de praktijk is deze methode vaak slecht bruikbaar als het gaat om grote aantallen dossiers en proefpersonen. In geval van onderzoek ten behoeve van registratiedoeleinden zal de monitor/auditor/inspecteur zelf direct het medisch dossier moeten kunnen inzien (ICH richtsnoer voor GCP paragraaf 5.15). Vertrouwelijkheid Voorwaarde bij gebruik van het inzagerecht is steeds dat de betrokken personen strikte vertrouwelijkheid in acht nemen ten aanzien van de gegevens in medische dossiers. Met name de onderzoeker draagt de verantwoordelijkheid er op toe te zien, dat alle personen die inzien die vertrouwelijkheid respecteren. De opdrachtgever is verantwoordelijk voor het correct functioneren van zijn monitors of auditors, ook wat betreft de hier bedoelde vertrouwelijkheid. Daar is een onderzoeker dus niet verantwoordelijk voor. Mocht tijdens of na een onderzoek blijken, dat die vertrouwelijkheid is geschonden of dat op andere wijze misbruik is gemaakt van het inzagerecht, dan kan via de onderzoeker of opdrachtgever worden achterhaald wie die laakbaar functionerende persoon was en kan de proefpersoon die opdrachtgever aansprakelijk stellen en/of stappen nemen in het kader van een klachtenprocedure of zelfs trachten een strafrechtelijke actie op gang te brengen. Hij moet er dan op kunnen rekenen, dat de onderzoeker hem daarbij behulpzaam is. Inzagerecht en Informed Consent Idealiter zou reeds vooraf in het protocol en in de informatie aan de proefpersoon met naam en functie moeten worden vermeld welke personen in de betreffende studie zullen optreden als monitor of auditor en voor wie dus toestemming gevraagd wordt voor inzage in medische dossiers. De proefpersoon kan dan door middel van het Informed Consent aan die met naam genoemde personen inzagerecht verlenen. Indien voor aanvang van het onderzoek nog niet bekend is wie als monitoren worden aangewezen, zal de onderzoeker dit, zo snel mogelijk, door middel van een protocol aanvulling (amendement) moeten melden aan de METC en via een apart berichtje aan de proefpersoon, voorzover die heeft verklaard die informatie te willen ontvangen. Datzelfde geldt ook bij wijziging in de aanwijzing van monitors en/of auditors (N.B. auditors worden veelal pas na de trial aangewezen). Zoveel mogelijk moet worden voorkomen, dat proefpersonen toestemming tot inzage verlenen aan anonieme derden (monitors/auditors). In het Informed Consent zou daarom bij voorkeur een passage moeten worden opgenomen van de volgende strekking: Ik begrijp, dat medewerkers van de opdrachtgever, inspecteurs van de Inspectie voor de Gezondheidszorg of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid tijdens of na het onderzoek inzage willen kunnen nemen in mijn medisch dossier, om daarmee de betrouwbaarheid en kwaliteit van dat onderzoek te kunnen verifiëren. Mij is meegedeeld, dat genoemde personen allen een geheimhoudingsplicht hebben ten aanzien van mijn persoonlijke medische gegevens. Ik geef aan bedoelde personen toestemming tot inzage in mijn medisch dossier. Als ik hier aangeef vooraf de namen van die personen te willen weten, zal de arts/onderzoeker mij uit eigen beweging - en in ieder geval als ik daar om vraag - de namen en functies van die personen meedelen en kan ik op dat moment nog bezwaar maken tegen inzage van mijn medisch dossier door één of 84

85 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk meer van die personen. CRF s en privacybescherming Mede in het licht van de hierboven genoemde vertrouwelijkheid moeten de CRF s, waarin medische gegevens worden overgenomen, worden gecodeerd. De codering moet de onderzoeker en daarmee indirect ook de opdrachtgever nog wel in staat stellen tot identificatie van de proefpersoon en de sleutel tot deze code moet door de arts gedurende tenminste 15 jaren na voltooiing van het onderzoek worden bewaard (art. 55 BBA lid 6 sub a) De onderzoeker is steeds verantwoordelijk voor de bescherming van de privacy van de proefpersonen, voor de wijze waarop toestemming tot inzage wordt gevraagd en voor de (correcte) wijze waarop daarvan gebruik wordt gemaakt (zie ook vermelding initialen en geboortedatum in CRF). Bent u voor deelname aan dit onderzoek verzekerd? Op grond van de WMO is het verplicht om in de schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt duidelijkheid te verschaffen over verzekeringen bij klinisch onderzoek en aan te geven dat het Nederlands recht daarop van toepassing is. Daartoe kan de volgende tekstsuggestie dienen: Aan elk onderzoek met nieuwe geneesmiddelen zijn risico s verbonden; De opdrachtgever tot dit onderzoek (de firma X te Y) heeft daarom een verzekering afgesloten voor de onvoorzienbare schade die voort zou kunnen vloeien uit deelname aan dit onderzoek. Er wordt van uitgegaan dat u zich gehouden heeft aan de aanwijzingen van uw arts/onderzoeker. Als er zich onverhoopt schade mocht voordoen moet u zo snel mogelijk contact op nemen met uw arts/onderzoeker. Hij zal u vertellen wat u moet doen. Op uw deelname aan dit wetenschappelijk onderzoek is Nederlands recht van toepassing, dat wil zeggen dat het recht op een eventuele schadeclaim en de hoogte daarvan bepaald zal worden door de Nederlandse rechter. Nader gebruik onderzoeksgegevens en/of lichaamsmateriaal Een proefpersoon kan alleen toestemmen in nader gebruik van zijn onderzoeksgegevens (of lichaamsmateriaal) wanneer dit nader gebruik in het Informed Consent wordt gespecificeerd. Indien een nader gebruik van onderzoeksgegevens ten tijde van het verkrijgen van Informed Consent nog niet bekend is, zal te zijner tijd opnieuw een Informed Consent dienen te worden verkregen. Wanneer een nader gebruik van de gegevens al wel is voorzien, kan een passage van de volgende strekking worden opgenomen: Wij willen Uw gegevens ook bewaren om daar mogelijk later een ander onderzoek mee te kunnen uitvoeren. Als U dat niet wilt zullen we dat vanzelfsprekend respecteren; U kunt Uw weigering op dit formulier schriftelijk vastleggen. Als U daar geen bezwaar tegen hebt kunt U dat op dit formulier ook aangeven; we zullen U, wanneer dat andere onderzoek uitgevoerd zal gaan worden, daarover informeren; U kunt dan alsnog aangeven of Uw gegevens daar wel of niet voor gebruikt mogen worden. We zullen U niet benaderen dan nadat de Medisch Ethische Toetsings Commissie die dit onderzoek goedkeurde ook dat andere onderzoek heeft goedgekeurd. Vermelding placebo run-in periode Indien bij een onderzoek alle proefpersonen tijdens de run-in periode een placebo ontvangen, volstaat het om in de informatie aan de proefpersoon te vermelden dat men gedurende een periode tijdens het onderzoek een niet werkzaam onderzoeksproduct krijgt. Deel 1 Deel 2 Onderzoeker Deel 4 Deel 5 Bijlagen 85

86 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Therapeutisch onderzoek bij wilsonbekwamen Wanneer de proefpersoon niet in staat is ten aanzien van de beslissing betreffende deelname aan het onderzoek de informatie te begrijpen en zijn wil te bepalen, dan is opname in het onderzoek alleen aanvaardbaar wanneer deelname in het belang van de proefpersoon kan zijn, én de METC tot een positief oordeel komt, én er toestemming is verkregen van een vertegenwoordiger als bedoeld in de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (art. 465, lid 3,BW Boek 7). Van de laatste voorwaarde kan afgeweken worden wanneer de aard van de aandoening c.q. behandeling zodanig is, dat het onderzoek terstond voortgang moet kunnen vinden en de tijd ontbreekt om toestemming van de juridisch bevoegde vertegenwoordiger te verkrijgen. De vertegenwoordiger moet echter zo spoedig mogelijk op de hoogte worden gesteld. Niet therapeutisch onderzoek bij wilsonbekwamen Paragraaf van het ICH richtsnoer voor GCP strookt geheel met de bepalingen voor onderzoek met wilsonbekwamen die zijn vastgelegd in het Wetsvoorstel medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (gewijzigd voorstel van wet 23 september 1997; reeds aangenomen door de Eerste Kamer). Op grond hiervan is het verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen die de leeftijd van 18 jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is echter niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersoon zelf ten goede kan komen (zie bovenstaande passage). Het verbod geldt ook niet voor wetenschappelijk onderzoek dat niet anders kan worden verricht dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort. De risico's van deelname dienen voor hen verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal te zijn. Bovendien kan het onderzoek niet zonder de medewerking van de betrokken proefpersoon worden verricht. Wanneer deze zich verzet tegen een handeling waaraan hij wordt onderworpen of tegen een aan hem opgelegde gedragswijze, kan het onderzoek met die proefpersoon niet plaatsvinden. De stringente voorwaarden waaronder onderzoek plaats kan vinden met bovengenoemde categorie proefpersonen beogen de bescherming van wilsonbekwamen bij noodzakelijk geacht medisch-wetenschappelijk onderzoek zoveel mogelijk te waarborgen. Voor dergelijk onderzoek is (te zijner tijd) de goedkeuring noodzakelijk van de Centrale commissie (Ceco) als bedoeld in de WMO artikel 14. Proefpersoon kan niet ondertekenen Indien vooraf geen Informed Consent van de proefpersoon of van een juridisch bevoegde vertegenwoordiger kan worden verkregen, zal de onderzoeker dit moeten vastleggen. Ook zal hij moeten verantwoorden waarom dit niet mogelijk is geweest. In dit verband wordt de mogelijkheid van het proxiconsent aan de orde gesteld waarbij naasten een Informed Consent voor de betrokken proefpersoon af kunnen geven. Overigens kan in de loop van het onderzoek een wijziging optreden in de omstandigheden. Wanneer de proefpersoon tijdens het onderzoek in de omstandigheid geraakt dat hij op een redelijke wijze zijn belangen kan waarderen, dient alsnog de gebruikelijke Informed Consent-procedure te worden gevolgd, waarbij de proefpersoon zelf van zijn rechten gebruik kan maken. In voorkomende gevallen dient de procedure voor het verkrijgen van het Informed Consent eenduidig in het protocol te zijn beschreven. Dit sluit overigens aan bij het wetsontwerp WMO, waarin is opgenomen dat Onderzoek dat ten goede kan komen aan de proefpersoon, kan zonder toestemming van de betrokkene worden uitgevoerd in noodsituaties zolang de omstandigheid zich voordoet dat de betrokkene verhinderd is tot het geven van toestemming. 86

87 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Zoekraken ingevuld consent-formulier Wanneer een informed-consent-formulier is zoekgeraakt, adviseert de GCP Bcom de proefpersoon een nieuw ingevuld formulier te laten ondertekenen, waarop wordt aangegeven dat het een vervangend formulier betreft. Vermelding initialen en geboortedatum in CRF In het CRF dient de identiteit van de proefpersoon te worden vastgelegd. Ter bescherming van de privacy van de proefpersoon wordt daartoe in de praktijk veelal gebruik gemaakt van een combinatie van de geboortedatum en de initialen van de proefpersoon. Met deze combinatie krijgt iedere proefpersoon een unieke onderzoekscode. Deze code is van belang bij een audit of inspectie, waarbij verificatie plaats vindt van de gegevens aan de hand van brondocumenten. Voor een dergelijke verificatie is de herleidbaarheid tot de identiteit van de proefpersoon een vereiste. In dit verband dient de aandacht gevestigd te worden op een op de Wpr en de WGBO (zie hoofdstuk IV; aanpalende wet en regelgeving) gebaseerde en bij de Registratiekamer aangemelde gedragscode (getiteld Goed Gedrag ), die gedragsregels geeft voor de bescherming van de privacy bij het gebruik van medische gegevens ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek. Hoewel deze code in strikte zin geen betrekking heeft op de uitvoering van medischwetenschappelijk onderzoek, biedt deze wel aanknopingspunten voor het op een correcte wijze omgaan met persoonsgegevens. In de code wordt onderscheid gemaakt tussen het gebruik van anonieme gegevens en persoonsgebonden gegevens. Het gebruik van anonieme gegevens valt buiten de Wpr. Bij persoonsgebonden gegevens wordt een onderverdeling gemaakt tussen gecodeerde (indirect op de persoon herleidbaar) en identificerende (direct herleidbaar) gegevens. Voor persoonsgebonden gegevens is, behoudens enkele uitzonderingen, een toestemming nodig van degene wiens gegevens het betreft, ook als de onderzoeker deze gegevens al had in het kader van een door hem uitgevoerde behandeling. In overeenstemming met de Wpr en de WGBO alsmede de daarop gebaseerde gedragscode Goed gedrag is de GCP Bcom daarom van mening dat de codering door een combinatie van initialen en geboortedatum in de meeste gevallen de privacy van proefpersonen niet in gevaar brengt. In sommige gevallen echter, bijvoorbeeld bij onderzoek bij proefpersonen met een zeldzame ziekte, is de identiteit van de proefpersoon minder moeilijk herleidbaar. Daarom adviseert de GCP Bcom in het algemeen met beleid om te gaan met het gebruik van initialen en geboortedata. In geval van twijfel zou men in het onderzoeksprotocol een reglement kunnen opnemen, waarin is vastgelegd welke personen bevoegd zijn de identificerende gegevens in te zien, welke voorzieningen zijn getroffen om de gegevens te beveiligen en hoe lang de gegevens zullen worden bewaard. Dit reglement zou vervolgens ter toetsing aan de Registratiekamer kunnen worden voorgelegd. Motivatie correcties in CRF s De bepaling dat het aanbrengen van wijzigingen in het CRF altijd gemotiveerd dient te worden, lijkt in geval van slordigheidsfoutjes soms overdreven. De reden voor deze bepaling is echter, dat ook na jaren duidelijk moet zijn waarom deze wijzigingen zijn aangebracht. In feite dient men met deze regel met beleid om te gaan, zodat het achteraf voldoende duidelijk is waarom een wijziging is aangebracht. Hiervoor is het noodzakelijk dat de onderzoeker, zoals GCP ook voorschrijft, deze veranderingen en correcties bij de documenten waarop zij betrekking hebben bewaart. Bewaartermijnen Volgens het ICH richtsnoer voor GCP dienen essential documents tot 2 jaar na laatste registratie te worden bewaard. Medische dossiers maken deel uit van Deel 1 Deel 2 Onderzoeker Deel 4 Deel 5 Bijlagen 87

88 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk deze essential documents. Het ICH richtsnoer voor GCP geeft echter tevens aan dat nationale wetgeving op dit gebied prevaleert. Medische dossiers dienen daarom in de Nederlandse situatie conform de WGBO te worden bewaard. De bewaartermijn is gesteld op 10 jaar vanaf het moment van vastlegging van de gegevens. De wetgever maakt een langere bewaartermijn mogelijk, maar dan wel als dit redelijkerwijs uit de zorg van een goed hulpverlener voortvloeit. Schoning van de medische dossiers binnen de bewaartermijn van 10 jaar is niet toegestaan. Wel kan de proefpersoon binnen deze termijn vernietiging verlangen. Een verzoek daartoe moet worden ingewilligd, tenzij de gegevens van aanmerkelijk belang zijn voor een ander dan de proefpersoon of een wettelijk voorschrift zich tegen vernietiging verzet. Overheidsinstellingen voor gezondheidszorg zoals bijvoorbeeld academische ziekenhuizen mogen gegevens, op grond van de voor hen geldende Archiefwet en het daarop gebaseerde vernietigingsbesluit van 9 maart 1994, 10 jaar na het "laatste contact" terugbrengen tot basisgegevens, die eerst na 115 jaar in aanmerking komen voor vernietiging. Om dossiers van proefpersonen die deelnemen aan klinisch geneesmiddelonderzoek in overeenstemming met GCP te bewaren, worden de volgende procedure-afspraken aanbevolen: a. Vraag de proefpersoon schriftelijk toestemming via het Informed Consent om de dossiers (medische, verpleegkundige en röntgendossiers) 15 jaar te bewaren (integraal, al dan niet op een alternatief opslagmedium), gerekend vanaf de laatste contactdatum. b. Maak afspraken over de inhoud van de dossiers en over recht op vernietiging. c Niet schonen binnen de bewaartermijn van tien jaar als de dossiers worden overgezet op een ander medium. d. Leg in een reglement vast wat er met de persoonsregistratie mag worden gedaan, wie daartoe toegang heeft, wie de verantwoordelijkheid krijgt om te handelen bij vernietiging. e. Uitdrukkelijke toestemming van de proefpersoon is noodzakelijk als de gegevens voor andere doeleinden worden gebruikt, danwel voor raadpleging door derden. f. Speciale coderingsstickers worden aanbevolen om specifieke categorieën proefpersonen te merken. Voor de praktijk is het aan te bevelen om dossiers van proefpersonen die aan een klinisch geneesmiddelonderzoek hebben deelgenomen, goed zichtbaar te coderen met behulp van een sticker waarop staat aangegeven dat het dossier in verband met het onderzoek gedurende een termijn van 15 jaar integraal dient te worden bewaard. Bovendien zou op de sticker kunnen worden aangegeven wie zou moeten worden geïnformeerd als het dossier fysiek wordt verplaatst. De afspraken over de bewaartermijn van proefpersonenbestanden en andere brongegevens, afspraken over de bewaarplaats en de inhoud van de dossiers, het reglement wie toegang heeft, wie de dossiers vernietigt en wie dan geïnformeerd dient te worden, dienen gemaakt te worden met de persoon die binnen de instelling hiervoor verantwoordelijk is. Dit is namens de directie, het hoofd van de medische administratie. Binnen de academische ziekenhuizen zou het afdelingshoofd deze taak kunnen vervullen. De directie van de zorginstelling draagt de eindverantwoordelijkheid voor de archivering van de documenten die in de instelling moeten worden bewaard. 88

89 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Archivering van studiedocumenten De archivering van de verschillende documenten van het onderzoek moet conform Artikel 55 BBA als volgt worden geregeld: Documentsoort Verantwoordelijke Bewaarplaats Bewaartermijn identificatiecodes proefpersoon onderzoeker/ zorginstelling ziekenhuisarchief 15 jaar na voltooiing onderzoek patiëntenbestanden 1 en onderzoeker/ zorginstelling ziekenhuisarchief conform wetgeving andere brongegevens (WGBO) Alle andere documentatie fabrikant/ importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is protocol importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is produktinformatie importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is informatie over importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is referentieprodukt standaardwerkvoorschriften importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is schriftelijke adviezen over importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is protocol en procedures onderzoekersdossier importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is statussen 2 importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is voor alle proefpersonen audit-certifica(a)t(en) importeur archief fabrikant zolang produkt in de handel is Eindrapport fabrikant/ importeur archief fabrikant/importeur tot vijf jaar nadat het product uit de handel is genomen 1 lees hier ziekenhuisstatussen, groene kaart etc. 2 lees hier alle patiëntenformulieren waarop gegevens van het onderzoek worden vastgelegd (CRF s) Toezicht archivering De onderzoeker c.q. instelling dient een passende regeling te treffen om de proefpersoon-identificatiecodes, proefpersoonbestanden en andere brongegevens alsmede het dossier van de onderzoeker met essentiële documenten zoals vermeld in Hoofdstuk 8 van het ICH richtsnoer voor GCP gedurende de wettelijke termijn te bewaren (zie Bewaartermijnen ). De monitor kan hierbij een ondersteunende rol vervullen. Publikatie van onderzoeksresultaten Alvorens tot publikatie over te gaan wordt de voorgenomen publikatie van de onderzoeksresultaten door de auteur aan de deelnemende onderzoekers en/of opdrachtgever voorgelegd. Publikatie van de onderzoeksresultaten kan maximaal gedurende drie maanden door de opdrachtgever van het onderzoek worden opgehouden. Indien de opdrachtgever deze termijn wenst te overschrijden, kan dit alleen indien hiermee aantoonbare én zwaarwegende belangen voor de opdrachtgever gemoeid zijn. Indien er sprake is van uiteenlopende interpretaties van de onderzoeksresultaten wordt zowel de visie van de onderzoekers als die van de opdrachtgever in de publikatie opgenomen. Het recht om te publiceren mag niet blijvend worden uitgesloten. Deel 1 Deel 2 Onderzoeker Deel 4 Deel 5 Bijlagen 89

90 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk 3.4 De sponsor Verantwoordelijkheden sponsor De verantwoordelijkheden van de sponsor zijn formeel in het ICH richtsnoer voor GCP vastgelegd. De praktische uitvoering hiervan wordt door de sponsor schriftelijk vastgelegd in documenten zoals Standard Operating Procedures (SOP s), functieprofielen (job description), onderzoeksprotocollen, onderzoekscontracten, etc., die tezamen deel uitmaken van het kwaliteitssysteem voor het onderzoek. De sponsor draagt de verantwoordelijkheid erop toe te zien dat de SOP s worden nageleefd. Bij een registratie-aanvraag moet de opdrachtgever kunnen aantonen dat het onderzoek volgens GCP is uitgevoerd. Onderzoeker als initiatiefnemer Indien een onderzoek op eigen initiatief van een onderzoeker of instelling wordt uitgevoerd kunnen, omdat volgens de wet (art. 55 BBA WOG) de primaire afleveraar de verantwoordelijkheid draagt voor het toezien op de naleving van GCP, onderscheiden verantwoordelijkheden anders komen te liggen (zie ook rol apotheker bij onderzoek). Bij onderzoek met een ongeregistreerd geneesmiddel op eigen initiatief is de in Nederland gevestigde vergunninghouder de aangewezen invoerder en dientengevolge de primaire afleveraar. In het geval er geen Nederlandse vergunninghouder is kan een apotheker taken en verantwoordelijkheden in dezen op zich nemen en in dat geval ligt de verantwoordelijkheid voor het toezien op de naleving van GCP bij die apotheker. (Dit geldt in principe ook voor een onderzoek binnen een ongeregistreerde indicatie met een voor een andere indicatie geregistreerd geneesmiddel; in dat geval is art. 55 BBA evenwel niet van toepassing.) Het ICH richtsnoer voor GCP is in principe niet van toepassing op onderzoek dat een onderzoeker op eigen initiatief uitvoert met een geregistreerd geneesmiddel binnen de geregistreerde indicatie. De verenigingen en associaties die aan de totstandkoming van dit GCP handboek hebben meegewerkt hebben echter afgesproken alle fasen van klinisch geneesmiddelonderzoek uit te voeren conform GCP. Wanneer onderzoek met geregistreerde geneesmiddelen niet plaats vindt conform GCP valt dit onderzoek onder de Gedragscode voor Geneesmiddelenreclame. Overigens kan de betreffende registratiehouder bij bovengenoemd onderzoek alleen aansprakelijk worden gesteld voor schade die ontstaan is bij geïndiceerd gebruik van het geneesmiddel. Medical expertise De GCP Bcom interpreteert de onder art. 5.3 in het richtsnoer opgenomen verplichting voor de sponsor als volgt: De sponsor dient acuut te kunnen beschikken over een arts, al dan niet in eigen dienst, die voldoende deskundig is om te adviseren over medische vragen of problemen die zich voordoen tijdens de voorbereiding, de uitvoering en de evaluatie van een door hem gesponsorde trial. Vanzelfsprekend zal bij een dergelijk advies de professionele autonomie van de arts gewaarborgd moeten zijn. 90

91 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk EU richtsnoer voor statistiek Ten aanzien van nadere vragen omtrent de statistiek bij klinisch onderzoek wordt verwezen naar het EU richtsnoer Biostatistical methodology in clinical trials in applications for marketing authorizations for medicinal products (Final III/3630/92-EN). Bevoegdheden leden onderzoeksteam De GCP Bcom is van mening dat elk onderzoek dient te worden uitgevoerd door een team dat tenminste bestaat uit een hoofdonderzoeker (teamleider), een medisch verantwoordelijke (arts/tandarts), een verantwoordelijke voor de studiemedicatie (apotheker) en een statisticus/biometricus. De onderscheiden functies/verantwoordelijkheden kunnen, mede afhankelijk van de aard en omvang van het onderzoek, worden vervuld door personen die deel uitmaken van de onderzoeksstaf van de onderzoeker, door medewerkers van de sponsor of beide. Ook kunnen meerdere functies in één persoon zijn vertegenwoordigd. De taakverdeling tussen de individuele leden van het onderzoeksteam dient vooraf goed te zijn vastgelegd (zie ook verantwoordelijkheden en kwalificaties onderzoeker). Independent data-monitoring committee Wanneer volgens de sponsor sprake is van onderzoek van enige omvang en importantie, verdient het aanbeveling een independent data-monitoring committee (IDMC) in te stellen. In een IDMC moet in ieder geval een statisticus zitting hebben. Deze commissie dient toe te zien op de tussentijdse analyse van de resultaten en ernstige ongewenste voorvallen. Acht de commissie het noodzakelijk het onderzoek te onderbreken of af te sluiten, dan worden daarvan onmiddellijk onderzoeker, opdrachtgever en de desbetreffende Medisch-Ethische Toetsingscommissies op de hoogte gesteld. Validatie software en computersystemen De voorschriften voor de validatie van computersystemen en software voor dataverwerking staan beschreven in het consensus-document van de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (de OESO) getiteld: GLP Consensus Document on The Application of the Principles of GLP to Computerised Systems (Monograph No.116, number 10, december 1995). Functie audit traject In een audit traject worden alle wijzigingen van de oorspronkelijk ingevoerde gegevens gedocumenteerd. Aan de hand van deze zogenaamde audit trail kunnen auditors het uiteindelijke resultaat altijd vergelijken met de oorspronkelijke gegevens en zodoende de authenticiteit van de gegevens verifiëren. Verandering eigendomsrecht Verandering van eigendom van de (onderzoeks)gegevens, zoals bijvoorbeeld bij bedrijfsfusie of overname, moet worden vastgelegd en een afschrift daarvan kan ter beschikking worden gesteld aan het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG); de afleveraar zorgt ervoor dat de documenten ter beschikking worden gehouden van de Hoofdinspecteur. Deel 1 Deel 2 Sponsor Deel 4 Deel 5 Bijlagen 91

92 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Verzekering; voorwaarden naar Nederlands recht Waar veel klinisch geneesmiddelonderzoek uitgevoerd wordt in internationaal verband, hetzij in de vorm van landen overstijgende onderzoeken, dan wel omdat de initiatiefnemer een multinationale organisatie is, is vaak de verzekering ondergebracht bij een niet Nederlandse verzekeringsmaatschappij. In de praktijk blijkt dat de buitenlandse verzekeringsmaatschappijen verschillende voorwaarden stellen ten aanzien van de beslechting van geschillen. Soms wordt het nationale recht van de verzekeringsmaatschappij van toepassing verklaard; soms wordt arbitrage ten aanzien van de omvang van de schade door buitenlandse arbiters als voorwaarde gesteld. De GCP Bcom is van mening dat, ongeacht de wijze waarop de opdrachtgever zijn relatie tot zijn verzekeringsmaatschappij heeft ingericht, te allen tijde de proefpersoon die in Nederland deelneemt aan medisch-wetenschappelijk onderzoek onder de bescherming van het Nederlands burgerlijk recht dient te vallen. Dat wil zeggen dat Nederlands recht daarop van toepassing is, inclusief de wijze waarop een eventuele aansprakelijkstelling en een daarop gegronde schadeclaim afgewikkeld dient te worden. Het verdient daarom sterke aanbeveling om dit in het Informed Consent vast te leggen - daarop geeft de proefpersoon immers aan onder welke voorwaarden hij deelneemt - en het hoe en waarom van de van toepassing verklaring van het Nederlandse recht in de schriftelijke informatie aan de proefpersoon uiteen te zetten. Uitsluiten aansprakelijkheid Gelet op de eis van zorgvuldigheid, redelijkheid en billijkheid die is vastgelegd in het burgerlijk recht, is een exoneratie van de aansprakelijkheid voor gezondheidsschade aan nakomelingen door de opdrachtgever niet redelijk. De GCP begeleidingscommissie adviseert echter om in de verklaring die de proefpersoon ondertekent, op te nemen dat de persoon zich de gevaren voor nakomelingen realiseert en derhalve een strikt regime van anticonceptie zal voeren. Bij eventuele aansprakelijkheid zal dit in de beoordeling zeker meegewogen worden. Meldingsplicht aflevering vervallen De meldingsplicht aan de Inspectie voor de Gezondheidheidszorg van aflevering van ongeregistreerde geneesmiddelen voor klinisch onderzoek is komen te vervallen. Wanneer het aflevering door een in Nederland gevestigde vergunninghouder betreft, ontleent de Inspectie de informatie over onderzoeksproduct(en) aan de opgave van de vergunning. Op grond van art. 54 BBA is men overigens wel verplicht tot het melden aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg van het voornemen tot invoer van ongeregistreerde geneesmiddelen. Vermelding houdbaarheidstermijn Een houdbaarheidstermijn (vervaldatum/expiratiedatum/hertestdatum) dient op de verpakking van het onderzoeksproduct vermeld te worden. 92

93 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Etikettering Op het etiket van de buitenverpakking van het onderzoeksproduct, of op de primaire verpakking als er geen buitenverpakking is, moeten de volgende zaken (in het Nederlands) worden vermeld: (final revision of annex to the EC Guide to Good Manufacturing Practice; III/3004/91, 1 july 1997) 1. naam van de sponsor; 2. farmaceutische formulering (tabletten, capsules, etc.) en het aantal doseringseenheden (én bij open onderzoek naam/code van het product en de sterkte); 3. batchnummer en/of productiecode, zodat de inhoud en de verpakkingsactiviteiten kunnen worden geïdentificeerd; 4. daar waar van toepassing, het identificatienummer van de proefpersoon (trial subject identification number); 5. instructie voor het gebruik, een verwijzing naar bijgesloten informatie of de aanwijzing om het onderzoeksproduct te gebruiken volgens de instructies van de arts; 6. uitsluitend bestemd voor klinisch onderzoek ; 7. de naam van de onderzoeker wanneer deze niet is opgenomen in de onderzoekerscode (trial reference code); 8. een onderzoekerscode (trial reference code) zodat het onderzoekscentrum en de onderzoeker kan worden geïdentificeerd; 9. opslag/bewaar-condities voor het onderzoeksproduct; 10. een houdbaarheidstermijn (uiterste gebruiksdatum, vervaldatum, of hertestdatum: welke van toepassing) in maand/jaar aanduiding; 11. buiten bereik van kinderen houden. Op de buitenverpakking kunnen symbolen en pictogrammen gebruikt worden om bepaalde informatie te verduidelijken. Ook een verzoek van de strekking niet-gebruikte producten inleveren kan op de buitenverpakking worden vermeld. Wanneer op de buitenverpakking de informatie zoals genoemd onder a tot en met k staat vermeld, kan volgens paragraaf 20 van genoemde annex voor GMP voor wat betreft de etikettering van de primaire verpakking worden volstaan met de informatie zoals genoemd onder punten 1 tot en met 6. In bepaalde gevallen, bijvoorbeeld bij parenteralia, kan het echter wenselijk zijn om de gegevens uit te breiden tot en met 10 Wanneer, op grond van een hertest, de houdbaarheidstermijn wordt verlengd, kan een extra etiket op de verpakking worden geplakt. Dit extra etiket vermeldt de nieuwe vervaldatum en herhaalt het batchnummer. De oorspronkelijke informatie, met name het batchnummer in casu de productiecode, moet zoveel mogelijk zichtbaar blijven. Melden van bijwerkingen door vergunninghouders Het melden van (ernstige mogelijke) bijwerkingen van nieuwe werkzame stoffen waarmee onderzoek wordt gedaan in Nederland dient te geschieden conform de Procedure voor het melden van bijwerkingen van niet-geregistreerde geneesmiddelen door vergunninghouders. Tevens geldt deze procedure voor niet-geregistreerde geneesmiddelen die worden ingevoerd en afgeleverd middels artsenverklaringen, of die als zogenaamde named patient products worden afgeleverd. Deel 1 Deel 2 Sponsor Deel 4 Deel 5 Bijlagen 93

94 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Voor geregistreerde geneesmiddelen en voor onderzoek met in Nederland niet-geregistreerde geneesmiddelen waarvan de werkzame stof wel in enigerlei vorm als geneesmiddel geregistreerd is, geldt een aparte procedure. Rapportage vindt plaats aan de Hoofdinspectie voor de Farmacie en Medische Technologie van de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ). Het doel van de procedure is: a) te voldoen aan de nationale en Europese regelgeving 1. b) de meldingen op een standaard wijze af te handelen opdat eventuele actie ondernomen kan worden bij in Nederland lopende onderzoeken. Deze procedure is van kracht vanaf 1 mei De procedure zal worden aangepast bij wijzigingen van de nationale of Europese wetgeving of richtlijnen. Definities bijwerkingen 1. Bijwerking 2 : Een reactie die schadelijk en ongewild is en die optreedt bij doses die normaal bij de mens voor preventie, voor het stellen van een diagnose, voor de behandeling van ziekte of voor de wijziging van een fysiologische functie worden gebruikt. Van belang is dat er een oorzakelijk verband met het gebruik van het geneesmiddel moet worden vermoed. (Meldingen van ongewenste effecten gerelateerd aan misbruik, verkeerd gebruik, interacties of productdefecten worden behandeld als meldingen van vermoedelijke bijwerkingen.) 2. Ernstige bijwerking: Een bijwerking die dodelijk is, levensgevaar oplevert, blijvende invaliditeit of blijvende arbeidsongeschiktheid veroorzaakt, of tot opname in een ziekenhuis of verlenging daarvan leidt, of een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is. 3. Onverwachte bijwerking: Een bijwerking die niet in de Investigator's brochure of SmPC (geregistreerde IB tekst) wordt vermeld. 4. Ernstige onverwachte bijwerking : Een bijwerking die zowel ernstig als onverwacht is. Rapportage van ernstige onverwachte mogelijke bijwerkingen Het onderstaande is conform de Procedures voor het melden van bijwerkingen van niet-geregistreerde geneesmiddelen door vergunninghouders uitgegeven door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en de Inspectie. Binnen 15 dagen na bekend worden van een melding van een ernstige onverwachte mogelijke bijwerking afkomstig uit Nederland of de rest van de wereld dient de melding te worden doorgegeven aan de Inspectie. Als bij revisie achteraf wordt geconcludeerd dat een eerder niet als ernstige onverwachte mogelijke bijwerking geclassificeerde melding toch een dergelijke melding betreft, start de termijn van 15 dagen op dat moment. Meldingen 3 dienen te worden vergezeld van een brief met naam, adres, telefoonnummer en handtekening van de verantwoordelijke gekwalificeerde persoon van de vergunninghouder ( Drug Safety Officer ). Per brief mogen meldingen van meerdere producten worden doorgegeven. De meldingen dienen per product te worden gesorteerd en de Nederlandse meldingen dienen duidelijk (fysiek of via opgave van nummers) te worden gescheiden van de andere meldingen. Als taal verdient Engels of Nederlands de voorkeur. Meldingen dienen goed leesbaar te zijn en afgedrukt te worden op de bekende standaardformulieren (CIOMS I, EMEA form). Elke melding dient tenminste de volgende gegevens te bevatten: 1. naam of identificatienummer van het geneesmiddel; 2. een duidelijke patiënt-identificatie, zoals geboortedatum en geslacht; 3. een identificeerbare bron; 4. de betreffende bijwerking met een zodanige beschrijving, dat het incident te interpreteren is; 94

95 Deel 3 Goede klinische praktijken: vertaling naar de Nederlandse praktijk Alleen die meldingen worden doorgestuurd die óf ernstig en onbekend, óf ongewoon frequent zijn. De causale relatie dient op zijn minst mogelijk te zijn volgens de verantwoordelijke Drug Safety Officer. In de begeleidende brief wordt opgenomen: 1. de eventuele consequenties voor het lopende onderzoek in Nederland; 2. of en op welke wijze de onderzoekers op de hoogte zijn of worden gebracht. Ter validatie en voorkoming van dubbelmeldingen dient van de Nederlandse meldingen, naam en adres van de melder te worden vermeld. De Inspectie voor de Gezondheidszorg kan om tussentijdse rapportage van bijwerkingen vragen. CRF als source document Een CRF kan een brondocument zijn, wanneer hierop als eerste de waarnemingen in het kader van het onderzoek zijn vastgelegd. In plaats van de data van het CRF naderhand over te schrijven in de patiëntenstatus, kan een gewaarmerkte kopie van het CRF (voorzien van datum en handtekening van de onderzoeker) in de status worden opgenomen. Investigator s noncompliance Wanneer een onderzoekscentrum/onderzoeker zich niet houdt aan het protocol, het ICH richtsnoer voor GCP of een andere registratie eis, of wanneer sprake is van ernstige en voortdurende non-compliance, dient dit centrum/ deze onderzoeker te worden uitgesloten van verdere deelname aan het onderzoek. Het spreekt voor zich dat de sponsor/monitor de onderzoeker vooraf moet hebben gewezen op deze consequenties. De sponsor/monitor zal te allen tijde acties moeten ondernemen om dergelijke situatie te vermijden. Wanneer er op grond van non-compliance toe wordt over gegaan om een onderzoekscentrum/onderzoeker van verdere deelname uit te sluiten, dient de sponsor dit te melden aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg. voetnoten Art 54 en 55 van het Besluit Bereiding en Aflevering van Geneesmiddelen. Zie ook: Verordening van de Raad tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de Geneesmiddelenbeoordeling (230993/EEG) en Richtlijn van de Raad tot wijziging van de Richtlijnen 65/65/EEG, 75/318/EEG en 75/319/EEG inzake geneesmiddelen (93/39/EEG). Beide geïmplementeerd in Nederland middels Staatsblad 522 van 3 oktober De definitie van bijwerking is volgens artikel 29b van de Richtlijn van de Raad 93/39/EEG. De 15-daagse meldingen kunnen op discette of via aangeleverd worden. Wegens gebrek aan standaardisatie op dit terrein kan dit echter alleen in overleg worden geregeld. Deel 1 Deel 2 Sponsor Deel 4 Deel 5 Bijlagen 95

96

97 4 Aanpalende Nederlandse wet- en regelgeving Wetgeving met raakvlakken met ICH richtsnoer voor GCP Het ICH richtsnoer voor GCP, maar ook de daarmee samenhangende Richtlijnen 65/65/EEG, 75/318/EEG en 91/507/EEG, interageren met verschillende Nederlandse wetten. Een volledige beschrijving van deze nationale wetgeving valt buiten het bestek van dit boekje. In het navolgende hoofdstuk zal op hoofdlijnen worden ingegaan op de invloed van deze wetgeving op (de praktische implementatie van) het richtsnoer voor GCP bij het klinisch geneesmiddelonderzoek. Naast wetgeving die raakvlakken heeft met de implementatie van het ICH richtsnoer voor GCP, wordt ingegaan op twee wetten met het onderwerp bewaartermijnen. Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen De Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) is op 1 december 1999 in werking getreden. De wet heeft tot doel het bieden van bescherming aan proefpersonen die deelnemen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek. De wet kent een aantal normatief inhoudelijke bepalingen (de artikelen 1 tot en met 13); een aantal bestuursrechtelijke ordeningsbepalingen (de artikelen 14 tot en met 27); verdere bepalingen met betrekking tot het toezicht op de naleving (artikelen 28 tot en met 32); strafbepalingen (artikel 33) en slotbepalingen (de artikelen 34 tot en met 39). In de eerste bepalingen worden begrippen verklaard. Medisch- wetenschappelijk onderzoek wordt gedefinieerd als onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelingen of het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze. Ook wordt aangegeven wie als verrichter en wie als uitvoerder van het onderzoek kunnen worden aangemerkt. Volgens het ICH richtsnoer voor GCP is bij klinisch geneesmiddelonderzoek de sponsor de verrichter en de onderzoeker de uitvoerder. In artikel 2 wordt het begrip protocol geïntroduceerd. Tevens wordt aangegeven welke commissie (lees: medisch-ethische toetsingscommissie) welk soort onderzoek mag beoordelen. Deze bepaling is van essentieel belang voor de mogelijkheid om in Nederland ook onderzoek met wilsonbekwamen uit te kunnen voeren. Over de toelaatbaarheid van niet therapeutisch interventie onderzoek bij wilsonbekwamen oordeelt de in de wet bedoelde Centrale Commissie (artikel 14). Daarentegen kan een lokale commissie als bedoeld in artikel 16 zich een oordeel vormen over de toelaatbaarheid van niet therapeutisch observationeel onderzoek. Deze commissie kan hiervoor ook een beroep doen op de Centrale Commissie. Overigens geldt ten aanzien van beide soorten onderzoeken dat zij gepaard moeten gaan met minimale belasting en risico s voor de wilsonbekwame proefpersoon. Artikel 3 geeft aan aan welke criteria voor toelaatbaarheid redelijkerwijs voldaan moet zijn. Artikel 4 geeft aan dat therapeutisch onderzoek met wilsonbekwamen verboden is tenzij dit aan betrokken proefpersonen ten goede komt of dat dit onderzoek alleen met medewerking van de betrokken groep kan worden uitgevoerd. Een zelfde bepaling (artikel 5) geldt voor proefpersonen die gezien hun feitelijke of juridische verhouding tot de onderzoeker niet in vrijheid hun toestemming tot deelname zouden kunnen geven. In artikel 6 wordt uiteen gezet aan welke voorwaarden de in vrijheid gegeven, geïnformeerde toestemming tenminste moet voldoen. Ook wordt aangeduid door wie de toestemmingsverklaring afgegeven kan worden bij wilsonbekwamen. Deel 1 Deel 2 Deel 3 WMO Deel 5 Bijlagen 97

98 Deel 4 Aanpalende Nederlandse wet- en regelgeving Artikel 7 stelt dat voor wetenschappelijk onderzoek (inclusief klinisch geneesmiddelonderzoek) een verzekering afgesloten dient te zijn. Met in werking treding van de WMO zal op grond van het subsidiariteitsbeginsel artikel van het ICH richtsnoer komen te vervallen. In dit artikel is opgenomen dat volstaan zou kunnen worden met het afgeven van een vrijwaringsverklaring. Bovendien verplicht de WMO tot opname van een verzekeringsparagraaf in het protocol. Artikel 8 bepaalt dat de verplichtingen ex artikel 2 en 7 rusten op de verrichter, d.w.z. degene die de opdracht heeft gegeven voor de organisatie of uitvoering van het onderzoek. Door de Tweede Kamer is vastgelegd in artikel 9 dat de verrichter er zorg voor moet dragen dat de proefpersoon zich voor inlichtingen en advies moet kunnen wenden tot een in het onderzoeksprotocol aan te wijzen arts die niet bij de uitvoering van het onderzoek is betrokken. Wanneer het onderzoek een ongunstiger wending neemt dan bij de beoordeling voorzien kon worden, dient de proefpersoon en de voorheen beoordelende toetsingscommissie daarover onmiddellijk door de onderzoeker te worden geïnformeerd. Tot herbeoordeling heeft plaatsgevonden dient het (lopende) onderzoek opgeschort te worden, tenzij de gezondheid van de proefpersoon opschorting niet toelaat(artikel 10). Artikel 12 verplicht de onderzoeker de persoonlijke levenssfeer van de proefpersoon zo goed mogelijk te beschermen. Artikel 13 verplicht hem de bij het onderzoek betrokken medewerkers in te lichten over aard en doel van het onderzoek. Vanaf artikel 14 volgen de bestuursrechtelijke (logistieke of ordenings) bepalingen. Het eerste artikel van die reeks bepaalt dat er een Centrale Commissie is. Ook wordt daarin aangegeven de samenstelling, het aantal leden en hun benoeming (bij Koninklijk Besluit op voordracht van de Minister). De Centrale Commissie wordt voorzien van een secretariaat (artikel 15). Artikel 16 is een van de sleutelbepalingen van de wet. Dit bepaalt de ordening in toetsend Nederland. De Centrale Commissie kan namelijk bepalen welke commissies de formele juridische status hebben om een oordeel over de aanvaardbaarheid van een voorgenomen onderzoek te kunnen geven. Om voor een erkenning van de Centrale Commissie in aanmerking te kunnen komen, dient aan een aantal in de wet genoemde criteria te worden voldaan. De (lokale) commissies moeten bestaan uit een of meer artsen, personen die deskundig zijn op het gebied van de rechtswetenschap, de methodologie van wetenschappelijk onderzoek, de ethiek en een persoon die het onderzoek beoordeelt vanuit de invalshoek van de proefpersoon. Het laatste is nieuw, pas in de eindronde van het parlementaire debat over deze wet konden Kamer en Minister zich vinden in de aangegeven typering. Opmerkelijk is overigens dat de samenstellingseis niet geheel overeenkomt met de samenstellingseis zoals geformuleerd in het ICH richtsnoer voor GCP. Met enig vernuft kunnen beide samenstellingseisen echter wel gecombineerd worden. Belangrijker is de vraag welke (lokale) commissies op grond van het ICH richtsnoer voor GCP lokaal advies over de aanvaardbaarheid van een voorgenomen klinisch geneesmiddelonderzoek in een multi center onderzoeksverband per deelnemend ziekenhuis kunnen afgeven. In de Nota naar Aanleiding van het Eindverslag bij de WMO wordt gesteld dat een beoordeling door één (erkende) commissie volstaat. In de Europese Richtlijn (Directive on clinical trials) wordt gesteld dat per locatie een medisch ethische toetsingscommissie (binnen een bepaalde termijn) een oordeel over de lokale aanvaardbaarheid moet afgeven. Daarbij is het volgende denkbaar. De erkende commissie X geeft een eerste beoordeling. Daarna worden de satelliet locaties benaderd. Op grond van de Kwaliteitswet Zorginstellingen is het aan de leiding van de zorginstelling te bepalen welk adviesorgaan daarbij ingezet kan worden. Bij klinisch geneesmiddelonderzoek zal dat op grond van het 98

99 Deel 4 Aanpalende Nederlandse wet- en regelgeving ICH richtsnoer voor GCP een commissie dienen te zijn die voldoet aan de daarin genoemde eisen. Dit kunnen door de Centrale Commissie erkende commissies zijn, maar dat behoeft niet het geval te zijn. Voorts stelt artikel 16 dat in het reglement van die commissies aangegeven moet zijn voor welke kring zij werken. Ook moeten op jaarbasis een aantal (nader te bepalen)protocollen beoordeeld worden. De daarop volgende artikelen betreffen de werkwijze van de centrale commissie; in artikel 19 en 21 wordt nader ingegaan op de rol van de Centrale Commissie bij de haar voorbehouden beoordelingen. Artikel 22 bepaalt dat de lokale commissies afschrift moeten zenden van door hen afgegeven oordelen onder gelijktijdige toezending van het protocol of een samenvatting daarvan. Een erkende lokale commissie wordt een bestuursorgaan in de zin van de Algemene Wet Bestuursrecht. Een van de consequenties daarvan wordt verwoord in Artikel 23: Tegen een door een commissie gegeven oordeel kan een belanghebbende administratief beroep instellen bij de Centrale Commissie. De tweede consequentie is niet in de WMO opgenomen. Zij vloeit voort uit artikel 4.13 van de AWB; beslissingen van erkende commissies dienen binnen een redelijke termijn genomen te worden. Richtlijn Toetsingsprocedure multicenter-onderzoek Op 1 januari 2001 is de richtlijn toetsingsprocedure multicenter-onderzoek in werking getreden. De procedure die in deze richtlijn wordt beschreven bevat als kern dat het oordeel over het protocol wordt gegeven door één erkende medisch-ethische toetsingscommissie. De betreffende toetsingscommissie laat zich daarbij, voor wat betreft de lokale uitvoerbaarheid, adviseren door de participerende centra. Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst De Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) is op 1 april 1995 in werking getreden. De WGBO maakt deel uit van het zogenaamde bijzondere overeenkomstenrecht, en is als zodanig opgenomen in het Burgerlijk Wetboek. De WGBO is met name een codificatie van reeds bestaande rechten en plichten in de relatie tussen hulpverlener en patiënt (onderzoek, behandeling, verpleging, begeleiding etc.): de zogenaamde geneeskundige behandelingsovereenkomst. De WGBO beoogt zodoende de rechtspositie van de patiënt te verduidelijken en zijn rechtszekerheid te vergroten. Zowel een vrij gevestigde arts (huisarts of specialist) als een instelling (ziekenhuis, verpleeghuis etc.) met haar medewerkers (artsen, verpleegkundigen, paramedici, etc.) worden in het kader van de WGBO als hulpverlener aangeduid. Dossierplicht De hulpverlener is op grond van deze wet verplicht een (medisch)dossier aan te leggen en bij te houden met betrekking tot de (behandeling van de) patiënt. In dit dossier houdt de hulpverlener aantekening van alle relevante gegevens omtrent de gezondheid van de patiënt en de in dat kader uitgevoerde verrichtingen. Daarnaast dient hij alle andere relevante stukken, voor zover deze voor een goede hulpverlening noodzakelijk zijn, aan dat dossier toe te voegen. Deel 1 Deel 2 Deel 3 WGBO Deel 5 Bijlagen 99

100 Deel 4 Aanpalende Nederlandse wet- en regelgeving Informatieplicht De hulpverlener dient de patiënt op duidelijke wijze en desgevraagd schriftelijk in te lichten over: aard en doel van het onderzoek of de behandeling die hij noodzakelijk acht en van de uit te voeren verrichtingen; de te verwachten gevolgen en risico s daarvan voor de gezondheid van de patiënt; andere methoden van onderzoek of behandeling die in aanmerking komen; staat van en vooruitzichten ten aanzien van de gezondheid van de patiënt. Deze informatie dient te worden gegeven op een manier die de patiënt kan begrijpen, wat bijvoorbeeld kan betekenen dat de hulp van een tolk moet worden ingeroepen. Meer algemene informatie kan ook worden verstrekt door middel van folders, zoals bijvoorbeeld over een bepaalde ziekte of behandelingsmethode. Schriftelijke informatie is echter niet voldoende en kan de mondelinge informatie tussen hulpverlener en patiënt nooit vervangen. De bewijslast met betrekking tot de gegeven informatie en het verkrijgen van toestemming berust bij de hulpverlener. Er gelden twee uitzonderingen op deze informatieplicht, nl.: a) wanneer verstrekken van inlichtingen de patiënt ernstig nadeel zal opleveren (de zogenaamde therapeutische exceptie ); b) wanneer de patiënt niet geïnformeerd wil worden. Deze laatste uitzondering geldt niet wanneer een arts hiertoe verplicht is op grond van andere wettelijke voorschriften (bijv. ernstige infectieziekten). Wanneer een hulpverlener besluit de patiënt niet in te lichten kan het (wel noodzakelijk) zijn dat iemand anders (bijvoorbeeld de huisarts of een familielid) wordt ingelicht. Een hulpverlener mag zich pas op de exceptie beroepen na consultatie van een collega. Toestemmingsvereiste Nauw verbonden met de informatieplicht is het toestemmingsvereiste. Samen vormen zij het zogenaamde Informed Consent. Het aangaan van een behandelingsovereenkomst houdt niet automatisch in dat de patiënt instemt met alle uit te voeren verrichtingen. Voor verrichtingen in het kader van de behandelingsovereenkomst is in principe toestemming van de patiënt vereist. Het uitvoeren van een verrichting zonder toestemming, of een toestemming die is gebaseerd op onvoldoende informatie, kan de hulpverlener fors worden aangerekend. De toestemming kan op verschillende manieren gestalte krijgen, bijvoorbeeld door middel van een expliciete toestemming of door middel van een geen bezwaar. De toestemming mag verondersteld worden te zijn gegeven wanneer de desbetreffende verrichting niet van ingrijpende aard is. Verder kan de toestemming betrekking hebben op het heden, maar ook op een toekomstige omstandigheid. Wanneer de patiënt daarom vraagt moet de toestemming ook schriftelijk worden vastgelegd in het dossier. In de WGBO wordt niet duidelijk aangegeven wat nu mag worden verstaan onder een verrichting waarbij toestemming mag worden verondersteld; de Raad voor de Volksgezondheid heeft bijvoorbeeld gesteld dat bij toestemming voor een operatie verondersteld mag worden dat er toestemming is verleend voor de noodzakelijke handelingen die aan de operatie voorafgaan. In een spoedsituatie wordt in zijn algemeenheid uitgegaan van een veronderstelde toestemming. Is medisch ingrijpen dringend geboden en kan niet worden gewacht tot de patiënt zijn wil kenbaar kan maken, dan is de hulpverlener gerechtigd om datgene te doen wat hij in de gegeven omstandigheden noodzakelijk acht. Te allen tijde dient de hulpverlener de zorg van een goed hulpverlener daarbij in acht te nemen. Het toestemmingsvereiste veronderstelt vrijwilligheid en bekwaamheid van de patiënt. Aandringen en pressie van de kant van de hulpverlener zijn niet 100

101 Deel 4 Aanpalende Nederlandse wet- en regelgeving geoorloofd. Het toestemmingsvereiste houdt ook in dat de toestemming te allen tijde kan worden ingetrokken. De patiënt hoeft hiervoor geen reden op te geven. Bovendien kan de toestemming onder (bepaalde) voorwaarden worden afgegeven. De leeftijdsgrens waarbij een patiënt verondersteld wordt zelfstandig een behandelingsovereenkomst aan te kunnen gaan, en dus zelfstandig toe te stemmen in een verrichting, is 16 jaar. Ten aanzien van het toestemmingsvereiste (en alle andere verplichtingen die uit de behandelingsovereenkomst voortvloeien), gelden de volgende leeftijd afhankelijke bepalingen: a) Wanneer de patiënt 16 jaar of ouder is, is alleen de toestemming van de patiënt vereist; b) Wanneer de patiënt ouder is dan 12 jaar (maar nog geen 16 jaar) dient naast toestemming van de patiënt tevens de toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger(s) te worden verkregen. Dit toestemmingsvereiste t.a.v. de wettelijke vertegenwoordiger vervalt indien anders een ernstig nadeel voor de patiënt zou ontstaan of wanneer de patiënt weloverwogen aan zijn wens vasthoudt; c) Bij een leeftijd jonger dan 12 jaar is alleen de toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger(s) vereist. De WMO hanteert, voor bijvoorbeeld het verkrijgen van een zelfstandig Informed Consent of het uitvoeren van niet-therapeutisch wetenschappelijk onderzoek, een leeftijdsgrens van 18 jaar. Op dit punt zal dan de WMO prevaleren boven de WGBO. Wilsonbekwaamheid Een aantal patiënten kan feitelijk niet geacht worden toe te stemmen, omdat zij niet (meer) in staat zijn tot het verwerken van informatie en een redelijke waardering van hun belangen. Voor die zogenaamde wilsonbekwame patiënten is, met name in die gevallen dat die patiënten niet onder curatele staan en voor hen geen mentorschap is ingesteld, in de WGBO een regeling opgenomen. Op grond van die regeling kan worden bepaald wie in een specifiek situatie als vertegenwoordiger kan worden aangemerkt, uiteraard voorzover het handelingen betreft die onder de WGBO vallen. Inzagerecht Het inzagerecht houdt zowel verband met het recht op informatie als met het recht op bescherming van de persoonlijke levenssfeer. Wanneer de patiënt dat vraagt, dient de hulpverlener hem zo spoedig mogelijk inzage te geven in (een kopie) van zijn volledig (medisch) dossier. Daarbij wordt van de hulpverlener verwacht dat hij de patiënt hierbij zo goed mogelijk begeleidt. De onder informatieplicht besproken exceptie, nl. wanneer de hulpverlener van mening is dat informatie een ernstig nadeel voor de patiënt oplevert, is niet van toepassing op een verzoek tot inzage. Er bestaat slechts één uitzondering op het recht tot inzage, namelijk wanneer hiermee het recht op eerbiediging van de persoonlijke levenssfeer van een ander persoon onevenredig wordt geschaad. Ook vallen persoonlijke werkaantekeningen van de hulpverlener buiten het medisch dossier. Inzage in de gegevens van een patiënt door derden kan slechts worden gegeven na toestemming van de patiënt zelf of, bij wilsonbekwaamheid, door diens wettelijke vertegenwoordiger. Een toestemmingsvereiste geldt niet voor diegenen van wie beroepshalve de medewerking bij de uitvoering van de behandelingsovereenkomst noodzakelijk is of voor diegene die optreedt als vervanger van de hulpverlener ( de functionele eenheid ). Voor deze categorieën wordt uitgegaan van de veronderstelde toestemming van de patiënt. Bewaartermijnen In de WGBO is bepaald dat de hulpverlener gegevens omtrent de gezondheid van de patiënt en de te diens aanzien uitgevoerde verrichtingen, alsmede Deel 1 Deel 2 Deel 3 WGBO Deel 5 Bijlagen 101

102 Deel 4 Aanpalende Nederlandse wet- en regelgeving andere voor een goede hulpverlening noodzakelijke gegevens, gedurende 10 jaren dient te bewaren (deze termijn begint op het tijdstip waarop de gegevens zijn vastgelegd). Tevens is bepaald dat de hulpverlener de gegevens langer dan de genoemde termijn van tien jaren moet bewaren als dit redelijkerwijs uit de zorg van een goed hulpverlener voortvloeit. Ook moeten de gegevens langer worden bewaard indien een aanmerkelijk belang van andere personen dan de patiënt daarmee gediend is of als een wettelijk voorschrift de hulpverlener daartoe verplicht (bijv. besluiten op grond van de Arbeidsomstandighedenwet). Het spreekt voor zich dat de hulpverlener ook een langere bewaartermijn kan aanhouden indien hij deze met de patiënt is overeengekomen. Een dergelijke afspraak kan worden vastgelegd in het Informed Consent. De patiënt heeft in het kader van de WGBO het recht op vernietiging van de gegevens. Dit recht kan binnen de verplichte bewaartermijn van tien jaren geldend worden gemaakt. De hulpverlener kan het verzoek tot vernietiging afwijzen op grond van een wettelijk voorschrift en/of op grond van een aanmerkelijk belang van een ander dan de patiënt. Werkaantekeningen van de hulpverlener vallen niet onder de in de wet opgenomen verplichtingen tot bewaren of vernietigen, omdat zij niet behoren tot de in de WGBO genoemde gegevens noodzakelijk voor de hulpverlening. Daarom worden werkaantekeningen (eigen aantekeningen die niet relevant zijn voor de werkoverdracht) ook niet in het WGBO dossier opgeslagen. Gebeurt dat wel, dan vallen de werkaantekeningen wel onder de WGBO. Van Wet Persoonsregistraties naar Wet Bescherming Persoonsgegevens Tot 1 september 2001 gold in Nederland de Wet persoonsregistraties (Wpr). Deze wet stelde regels voor het omgaan met persoonsgegevens in databestanden. Een onderzoeker in clinical trials is een registratiehouder van persoonsgegevens. Een registratiehouder is gehouden zorgvuldig met door hem/haar verzamelde gegevens over personen om te gaan en de privacy van de geregistreerden te beschermen. Naarmate die gegevens minder anoniem en meer identificerend zijn, dwz. te herleiden tot individuen, zijn de eisen van zorgvuldigheid stringenter. De Wet bescherming persoonsgegevens (WBP) is sinds 1 september 2001 in Nederland ingevoerd als gevolg van een EU-Richtlijn met betrekking tot dit onderwerp. De nieuwe WBP vervangt de Wpr. De WBP heeft een geheel andere structuur dan de Wpr en stelt onder andere hogere eisen aan de transparantie voor de geregistreerden ten aanzien van wat er met zijn/haar gegevens gebeurt en wie deze beheert. De onderzoeker in clinical trials heeft in het kort te maken met de volgende gedragsregels: 1. Alle gegevens over personen moeten zorgvuldig worden beheerd, overeenkomstig het onderzoeksprotocol en uitsluitend voor het in dat protocol vermelde doel en conform eventueel door de METC gegeven aanwijzingen of voorwaarden. 2. De onderzoeker cq. beheerder van het databestand moet vooraf de personen van wie data worden vastgelegd helder informeren over dat aspect van het onderzoek en daartoe hun Informed Consent hebben verkregen. Daartoe moet zijn uitgelegd welke data zullen worden bewaard, voor welk doel en hoe lang en voorts hoe en waar die data worden bewaard. 3. Vanuit een oogpunt van privacybescherming verdienen uiteraard anonieme gegevens de voorkeur; het gebruik hiervan is ook niet onderworpen aan verdere specifieke bepalingen. 4. Bij het gebruik van gecodeerde gegevens geldt in principe de eis van toestemming van betrokkenen, tenzij dit in redelijkheid niet van de onderzoeker kan worden verlangd, bijvoorbeeld vanwege het zeer grote aantal personen of omdat het vragen van die toestemming de gezochte respons reeds zou (kunnen) vertekenen. Dit is een uitzondering op het medisch beroepsgeheim van de arts/behandelaar, die wordt geboden in art. 458 van Boek 7 102

103 Deel 4 Aanpalende Nederlandse wet- en regelgeving Burgerlijk Wetboek. Hierbij gelden de voorwaarden dat: onderzoek een algemeen belang dient; de onderzoeker ervoor heeft zorg gedragen dat de gegevens redelijkerwijs niet tot individuele natuurlijke personen kunnen worden herleid; het onderzoek zonder de bedoelde gegevens niet kan worden uitgevoerd; de patiënt niet uitdrukkelijk bezwaar heeft gemaakt tegen die dataverstrekking. 5. Indien een onderzoeker identificerende gegevens wil hanteren en bewaren in bestanden, geldt uiteraard de toestemmingseis en voorts de geheimhoudingsplicht: dwz. bewaren in met wachtwoord beschermd PC-bestand en/of afgesloten kasten. Verstrekken van die data aan derden buiten het onderzoeksteam mag slechts met uitdrukkelijke instemming van de geregistreerden en met de garantie dat die derden dezelfde zorgvuldigheid en geheimhouding zullen betrachten. 6. Bij de indentificerende gegevens geldt een meldingsplicht naar het College Bescherming Persoonsgegevens. Indien u één of meer verwerking(en) van persoonsgegevens moet of wilt melden bij het College Bescherming Persoonsgegevens (CBP) kunt u dat doen door middel van het WBP- meldingsprogamma of het speciale WBP-meldingsformulier. U kunt het WBP-meldingsprogamma downloaden van of telefonisch bestellen, op werkdagen van uur bij het CBP ( ). Het college Bescherming Persoonsgegevens kan gevraagd of ongevraagd een audit houden op de onderzoekslocatie om vast te stellen of men bij het vastleggen en beheren van persoonsgegevens handelt overeenkomstig de WBP Kwaliteitswet Zorginstellingen De Kwaliteitswet Zorginstellingen (KWZ) verplicht zorgaanbieders tot het aanbieden van verantwoorde zorg. Hieronder wordt verstaan: zorg van goed niveau, die in ieder geval doeltreffend, doelmatig en patiëntgericht wordt verleend en die afgestemd is op de reële behoefte van de patiënt. Zorgaanbieders zijn in dit verband: natuurlijke personen of rechtspersonen die een instelling in stand houden of die gezamenlijk een instelling vormen. De zorgaanbieder is gehouden de zorgverlening zodanig te organiseren dat de instelling zowel kwantitatief als kwalitatief zodanig van personeel en materieel wordt voorzien, en de verantwoordelijkheden zodanig worden toebedeeld, dat een en ander leidt of redelijkerwijs moet leiden tot een verantwoorde zorg. Bovendien moet de zorgaanbieder een kwaliteitssysteem instellen om de kwaliteit van zijn zorg systematisch te bewaken, beheersen en verbeteren. Hiertoe dient hij op systematische wijze gegevens betreffende (de kwaliteit) van zijn zorg te verzamelen en te registreren. Ook een systematische toetsing van deze gegevens en de hierop doorgevoerde verandering in het zorg- en kwaliteitssysteem vallen onder deze verplichting. Dit betekent dat binnen een zorginstelling reglementen en procedures moeten worden opgesteld, om de zorginstelling aan deze Kwaliteitswet te laten voldoen. Om ook aan patiënten die deelnemen aan een klinisch geneesmiddelonderzoek verantwoorde zorg te kunnen aanbieden zouden de zorginstellingen regels en procedures moeten opstellen voor de volgende deelprocessen: a. Aanmeldingsprocedure bij de zorginstelling via de onderzoeker. Te denken valt aan de rol van de ziekenhuisapotheek, het laboratorium, de verpleging. b Goedkeuringsprocedure. Hieronder valt zowel de goedkeuringsprocedure van de METC van de instelling als die van de directie. Deel 1 Deel 2 Deel 3 WBP - Zorginstellingen Deel 5 Bijlagen 103

104 A a n p a l e n d e N e d e r l a n d s e w e t - e n r e g e l g e v i n g Nadere verbijzondering van de deelprocessen van klinisch onderzoek zouden voor iedere zorginstelling kunnen worden uitgewerkt, zodat binnen de zorginstelling sprake is van een verantwoorde, systematische, doelmatige en doeltreffende wijze van werken als dit het organiseren van klinisch geneesmiddelonderzoek betreft. Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg De Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg (wet BIG) beoogt de bevordering van de kwaliteit van de beroepsbeoefening en de bescherming van de patiënt. Deze wet is per 1 december 1997 van kracht. Ten aanzien van een aantal in deze wet geregelde aspecten vormt de wet BIG slechts een kaderwet. Dit betekent dat uitsluitend grote lijnen zijn aangegeven; voor deze onderdelen van de wet zal de uitvoering te zijner tijd bij Algemene Maatregel van Bestuur (AMvB) nader worden geregeld. De wet onderscheidt 8 zogenaamde artikel 3-beroepen: artsen, tandartsen, apothekers, gezondheidszorg psychologen, psychotherapeuten, fysiotherapeuten, verloskundigen en verpleegkundigen. In de wet worden regelingen getroffen voor registratie en titelbescherming voor deze beroepen. Voor elk van deze beroepen zullen opleidingseisen geformuleerd en vastgesteld worden.daarnaast biedt de wet BIG de mogelijkheid specialismen te erkennen. De beroepsorganisaties krijgen de gelegenheid om regelingen in het leven te roepen en de minister te verzoeken de regeling te erkennen, waardoor specialistentitels wettelijk erkend en beschermd worden. Paramedische beroepen, zoals logopedist, mondhygiënist en diëtist, komen in aanmerking voor de lichte (artikel 34) regeling, waarvoor bij AMvB het deskundigheidsgebied omschreven en de opleidingseisen geregeld kunnen worden. Voor deze artikel 34-beroepsgroepen zal de overheid evenwel geen register aanleggen. Bij AMvB kunnen ook andere kwaliteitsaspecten van de beroepsbeoefening worden geregeld zoals bijscholing, intercollegiale toetsing, waarnemingsregelingen en de technische uitrusting van praktijkruimten. De wet BIG bevat voorts regels voor de zorgverlening door de beroepsbeoefenaren. In plaats van het verbod op uitoefening van de geneeskunst laat de wet het geneeskundig handelen nu in principe vrij. Wel worden er zogenaamde voorbehouden handelingen gedefinieerd: heelkundige handelingen, verloskundige handelingen, catheterisaties en endoscopieën, puncties en injecties, narcose, gebruik van radioactieve stoffen en ioniserende straling, cardioversie, defibrillatie, electroshock, steenvergruizing en kunstmatige fertilisatie. Deze handelingen zijn voorbehouden aan die categorieën beroepsbeoefenaren die de wet daartoe bevoegd verklaart. Het betreft handelingen die een aanmerkelijk risico met zich mee brengen voor de gezondheid van de patiënt indien zij worden uitgevoerd door ondeskundigen. Het verrichten van een voorbehouden handeling door een niet bevoegd verklaarde beroepsbeoefenaar is een strafbaar feit. Artsen, tandartsen en verloskundigen verleent de BIG een zelfstandige bevoegdheid. Zij mogen, indien daartoe bekwaam, op eigen gezag voorbehouden handelingen verrichten en de daarbij behorende indicatie zelf stellen. Zij mogen daarbij uiteraard niet de grenzen van hun beroepsgebonden deskundigheidsterrein overschrijden. De wet BIG onderscheidt ook niet-zelfstandig bevoegden, bijvoorbeeld verpleegkundigen. Zij mogen voorbehouden handelingen slechts in opdracht van een zelfstandig bevoegde verrichten. Feitelijk is iedereen die daartoe een opdracht heeft gekregen en bekwaam is, bevoegd om voorbehouden handelingen te verrichten. De zelfstandig bevoegde moet er dan wel redelijkerwijs van uit kunnen gaan dat de opdrachtnemer bekwaam is de handelingen naar behoren te verrichten. Ook moet de zelfstandig bevoegde zo nodig toezicht houden op de uitvoering ervan en bereikbaar zijn om eventueel te kunnen ingrijpen. De wet BIG heeft hiermee een einde gemaakt aan de veel bekritiseerde verlengde-arm-constructie. Aan het geven van opdrachten stelt de wet BIG slechts algemene zorgvuldigheidseisen. 104

105 Deel 4 Aanpalende Nederlandse wet- en regelgeving De wet BIG omvat ook een nieuwe tuchtrechtregeling. De positie van de patiënt is in deze regeling versterkt. De regeling kent twee normen: de eerste betreft de zorgvuldigheid bij het verlenen van zorg, de tweede norm heeft betrekking op alle gedragingen die strijdig zijn met het belang van een goede uitoefening van de individuele gezondheidszorg. Op grond van het tuchtrecht kunnen, indien een klacht gegrond wordt verklaard, verschillende maatregelen worden opgelegd: een waarschuwing, een berisping, een geldboete, schorsing van de inschrijving in het register, gedeeltelijke ontzegging van de bevoegdheid het beroep uit te oefenen tot doorhaling van de inschrijving in het register. Een schorsing kan ook voorwaardelijk worden opgelegd. In eerste instantie zullen klachten worden behandeld door regionale tuchtcolleges. Een maatregel wordt pas van kracht als de beroepsmogelijkheden op uitspraken van het tuchtcollege zijn uitgeput. Wel kan het tuchtcollege een aantal (zware) maatregelen onmiddellijk laten ingaan. Archiefwet De Archiefwet van 1995 is in principe van toepassing op alle overheidsorganen, dus ook op de academische ziekenhuizen. In deze wet staan diverse regels vermeld inzake hoe om te gaan met archiefbescheiden. Overheidsinstellingen zijn verplicht een vernietigingsregeling voor patiëntendossiers te ontwikkelen, maar er staat niet vermeld na hoeveel jaar tot vernietiging kan worden overgegaan. Voor de daadwerkelijke vernietiging van gegevens is een ministerieel besluit nodig waarbij zogenaamde vernietigingslijsten moeten worden opgesteld. In het op de Archiefwet gebaseerde vernietigingsbesluit uit 1983 is opgenomen, dat (met enkele uitzonderingen) patiëntendossiers na 10 jaar mogen worden teruggebracht tot basisgegevens, welke pas na 115 jaar in aanmerking komen voor vernietiging. Dit betekent dat er sprake is van een bewaartermijn van 115 jaar voor de relevante bescheiden. Voor de oorspronkelijke patiëntendossiers wordt veelal aansluiting gezocht bij specifieke regelgeving met betrekking tot patiëntengegevens, in casu de WGBO. Wet bijzondere opnemingen in psychiatrische ziekenhuizen Op grond van de Wet bijzondere opnemingen in psychiatrische ziekenhuizen (BOPZ) geldt voor beschikkingen omtrent de inbewaringstelling, geneeskundige verklaringen, gerechtelijke beslissingen (en uittreksels daaruit) een bewaartermijn van tenminste 5 jaar na dagtekening doch ten hoogste 5 jaar na het einde van het verblijf van de betrokkene in het ziekenhuis. Deel 1 Deel 2 Deel 3 BIG Archiefwet BOPZ Deel 5 Bijlagen 105

106 106

107 5 Toekomstige wetgeving Op 1 mei 2001 is Richtlijn 2001/20/EG van het Europese Parlement en de Raad gepubliceerd. Deze richtlijn betreft de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik (Directive on clinical trials). De 15 lidstaten hebben tot 1 mei 2003 de tijd om de nationale wetgeving aan deze richtlijn te laten voldoen. De in de richtlijn opgenomen bepalingen worden uiterlijk 1 mei 2004 van kracht. De bedoeling van de richtlijn is de voorbereiding en uitvoering van internationale multicenter trials in Europa te versoepelen en te versnellen met behoud van de hoge kwaliteit van onderzoek zonder afbreuk te doen aan de optimale bescherming van de proefpersonen. Tegelijk wordt hierbij een regulerende en controlerende positie van de Europese Commissie beoogd. Harmonisering van regelgeving van de Europese lidstaten moet onnodige duplicatie van onderzoek voorkomen. Duplicatie is zowel ethisch als economisch niet aanvaardbaar. Op deze wijze wil de commissie Europa aantrekkelijk houden voor research georiënteerde farmaceutische industrie om voort te gaan met de ontwikkeling van nieuwe en verbeterde geneesmiddelen. Ook moet deze richtlijn het ICH richtsnoer voor GCP en GMP verankeren in de nationale wetgeving van de lidstaten, zoal dat overigens in Nederland al het geval is met de wijziging die is opgenomen in artikel 55 BBA. Hoofdlijnen van de richtlijn De richtlijn bevat in hoofdlijnen de volgende bepalingen: Bestaande nationale wetgeving ter bescherming van proefpersonen blijft onverlet. Vóór aanvang van het onderzoek brengt de METC haar oordeel uit. De METC deelt binnen 60 dagen na ontvangst van een geldige aanmelding haar gemotiveerde oordeel mee aan de aanvrager. Deze termijn kan eenmalig worden opgeschort om nadere informatie op te vragen. De richtlijn geldt zowel voor klinische proeven met niet geregistreerde als met geregistreerde geneesmiddelen. Zij heeft echter geen betrekking op klinische proeven zonder interventie. De lidstaten moeten een procedure invoeren waarbij in internationale multicenter trials per land slecht één oordeel wordt gegeven. De lidstaten kunnen daarnaast nog door lokale toetsingscommissies laten beoordelen of de faciliteiten ter plekke voldoende zijn voor het uitvoeren van de trial. Hiervoor is maximaal 60 dagen beschikbaar. De Commissie zal in overleg met de lidstaten nadere richtsnoeren vaststellen voor de vorm van aanmelding voor toetsing, de daarbij te voegen documentatie en de schriftelijke informatie voor proefpersonen. Er komt een Europese database waarin de lidstaten gegevens van alle op hun grondgebied uitgevoerde klinische trials invoeren. De Commissie zal in overleg met de lidstaten nadere richtsnoeren vaststellen die in detail voorschrijven welke gegevens moeten worden ingevoerd. Het beheer van deze, niet openbare, database berust bij het Europese Bureau voor de Geneesmiddelenbeoordeling (EMEA: European Medicines Evaluation Agency) en de Commissie. De EMEA coördineert eventuele inspecties ter plaatse inzake GCP en GMP. De Europese Commissie stelt richtsnoeren op inzake de registratie van en de rapportering over bijwerkingen. Deel 1 Deel 2 Deel 3 Deel 4 Directive on clinical trials Bijlagen 107

108 Deel 5 Toekomstige wetgeving 108

109 Bijlage Lijst met gebruikte afkortingen (S)AE AMvB BIG BBA BOPZ CBG CIOMS CPMP CRF CRO EEG EMEA EU FDA FONA GCP GCP Bcom GECO GLP GMP (Serious) Adverse Event / (Ernstig ongewenst voorval) Algemene Maatregel van Bestuur Wet op de Beroepen in de Individuele Gezondheidszorg Besluit Bereiding en Aflevering van farmaceutische produkten Wet Bijzondere Opneming in Psychiatrische Ziekenhuizen College ter Beoordeling van Geneesmiddelen Council for International Organizations of Medical Sciences Committee on Proprietary Medicinal Products Case Report Form Contract Research Organisatie Europese Economische Gemeenschap European Medicines Evaluation Agency Europese Unie/Europese Food & Drug Administration (Amerikaanse Gezondheidsoverheid) Fouten, ongevallen en Near Accidents Good Clinical Practice Good Clinical Practice Begeleidingscommissie Geneesmiddelencommissie Good Laboratory Practice Good Manufacturing Practice HIG ICH IGZ KEMO KWZ METC OECD OOV OV QA QC SmPC SOP WBP WGBO WHO WMO WOG WPR Hoofdinspecteur voor de Gezondheidszorg International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use Inspectie voor de Gezondheidszorg Kerncommissie Medisch Wetenschappelijk onderzoek van de Gezondheidsraad Kwaliteitswet Zorginstellingen Medisch-Ethische Toetsingscommissie Organisation for Economic Cooperation and Development Onverwacht Ongewenst Voorval Ongewenst Voorval Quality Assurance (kwaliteitsborging) Quality Control Summary of Product Characteristics (Geregistreerde IB tekst) Standard Operating Procedures Wet Bescherming persoonsgegevens Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst World Health Organisation Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen Wet op de Geneesmiddelenvoorziening Wet persoonsregistraties Deel 1 Deel 2 Deel 3 Deel 4 Deel 5 Bijlagen 109

110 Bijlage Samenstelling GCP begeleidingscommissie De volgende personen maakten deel uit van de GCP Begeleidingscommissie en hebben hun medewerking verleend aan de totstandkoming van deze uitgave: * Mw. J.C.L.H. Benneker, ziekenhuisapotheker - KNMP/ NVZA *Mr. J.H. Bergsma - NVMETC/ TNO * Mw. E.M. de Bruijn, arts (vanaf sept. 1995) - KNMG Dr. R.J.M. Dillman, arts (tot sept. 1995) - KNMG Mw. dr. H.M. van den Dungen - Inspectie voor de Gezondheidszorg Dhr. P.G. Dingjan ( ) - NP/CF * Mw. L.H.M.L. van den Eijnde, secretaris - Nefarma/ MWZ Prof. dr. P.A. de Graeff, internist - CBG/ RUG * Mw. drs. M.J.M. de Jong-Koomen, apotheker - Inspectie voor de Gezondheidszorg Prof. Dr. J.H. Kingma (tot 1998), cardioloog - Orde van Medisch Specialisten *Mr. C.H.M. Kleemans - NZf Dr. R.H. Koster, arts - NVFG/ Merck Sharp & Dohme Dhr. J.M.A. Penders, arts, M.F.P.M. - Nefarma/ Pfizer Dhr. P.W.E. van Rijn, arts (tot 1996) - Nefarma * Dhr. B. Scharp, arts, vice-voorzitter - NVFG/ Hoechst-Marion- Roussel BV Drs. C.E. Schook, internist, voorzitter - Nefarma/ Byk Nederland BV Prof. dr. P.A.B.M. Smits, internist - NVKF&B Dhr. J.M. Witmer, arts - LHV * De namen die van een sterretje zijn voorzien maken deel uit van de GCP redactiecommissie. De GCP Begeleidingscommissie wil hierbij tevens haar grote waardering uitspreken voor het vele en consciëntieuze werk dat door drs. Herman Pieterse (Profess Medical Consultancy / Heerhugowaard) is verricht als adviseur van de commissie. Daarnaast is de commissie PharmaBio-research als bedrijf erkentelijk voor de bijdrage aan de totstandkoming van de Nederlandse vertaling van het ICH richtsnoer van GCP. Mw. drs. Sabine Verschoor heeft als beëdigd vertaler een belangrijke rol in dit proces gespeeld. Ook drs. mr. J. Lisman en drs. M.C. de Vries, beiden van VWS, hebben aan deze Nederlandse vertaling een belangrijke bijdrage geleverd. Medewerking eerdere uitgave Aan de volgende personen is dank verschuldigd voor hun bijdrage aan de totstandkoming van de toelichting op het EU richtsnoer voor GCP van een eerdere versie van het GCP boekje. Deze personen zijn ir. B.J. Mauritz (Nefarma), mw. mr. M.J.C.E. Blondeau (Nederlandse Vereniging van Medisch Ethische Toetsingscommissies), drs. M.A.J.M. Bos (Landelijke Huisartsen Vereniging), prof. dr. H.J.T. Coelingh Bennink (Nefarma), mr. drs. D.P. Engberts (Nederlandse Vereniging van Medisch-Ethische Toetsingscommissies), mr. P.C. de Jong (Landelijke Specialisten Vereniging), mr. P. de Klerk (Nederlandse Patiënten / Consumenten Federatie / Consumentenbond), dr. J. de Koning (Geneeskundige Hoofdinspectie voor de Volksgezondheid), mw. mr. W.L.R Kuipers (Landelijke Specialisten Vereniging), mw. drs. Y. van der Wel (Nefarma). Nadere informatie Wanneer u opmerkingen of vragen heeft over Good Clinical Practice in het algemeen of over het onderhavige document in het bijzonder kunt u contact opnemen met de afdeling Medisch Wetenschappelijke Zaken, Nefarma. P/a Nefarma Telefoon: Medisch Wetenschappelijke Zaken Telefax: Postbus [email protected] 2502 AP Den Haag 110

111

112