Het Clinical Research Bureau (CRB) van VUmc

Transcriptie

1 1 Het Clinical Research Bureau (CRB) van VUmc Angela Vlug Kwaliteitsborging van mensgebonden onderzoek 1 Het Clinical Research Bureau heeft als doel om optimale kwaliteit van de uitvoering van mensgebonden onderzoek, zowel op het vlak van patiëntveiligheid als de wetenschappelijke kwaliteit van het onderzoek, te realiseren. Het gaat hier om investigator initiated onderzoek.

2 2 Onze diensten 3 Onze diensten BROK cursus GCP cursus OpenClinica training 4 x per jaar CRB infolunch maandelijks met specifieke onderwerpen 4

3 3 Onze diensten 2x per week een jurist Hulp bij contracteren (onderhandelen), model contract (CTA) Hulp bij claims en (juridische) geschillen Verzekering en aansprakelijkheid Gezondheidsrecht en privacyrecht (samenwerking IOP) IE en valorisatie (samenwerking TTO) 5 Onze diensten Data Safety Monitoring Board Een veiligheidscommissie die ingesteld moet worden bij onderzoek dat als hoog risico wordt geclassificeerd, door de verrichter met goedkeuring van de METc 6

4 4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Doel: Kwaliteit en veiligheid van patiëntgebonden onderzoek bewaken Werkterrein: Investigator-initiated onderzoek waarbij VUmc de verrichter is. Dit kan ook multi center onderzoek zijn Middel: Periodieke vergaderingen waarin studiedata wordt geanalyseerd Dus niet hetzelfde als monitoren! Restrictie: Alleen studies met een hoog risico classificatie zijn verplicht tot een DSMB. 7 Samenstelling studie specifieke DSMB Samenstelling studie specifieke DSMB: Voorzitter (een clinicus) Methodoloog Expert(s) op studie specifieke relevante terrein Manager, secretaris (vanuit CRB) 8

5 5 Rapportage DSMB Na afloop van elke vergadering brengt de DSMB een advies uit samenvattend kan dit zijn: Doorgaan zoals omschreven in het protocol Doorgaan maar het protocol wijzigen Stoppen met het onderzoek DSMB rapporteert naar: Raad van Bestuur METc Hoofdonderzoeker 9 Onze diensten Monitoren is het bewaken van de voortgang van een klinisch (mensgebonden) onderzoek. De uitvoering, het vastleggen van de gegevens en de rapportage moeten voldoen aan Good Clinical Practice (GCP) richtlijnen, de relevante wettelijke eisen en het protocol. 10

6 6 Welke studies komen hiervoor in aanmerking? Monitoring van alle investigator initiated studies als VUmc de verrichter is: Alle monocenter studies Multicenter studies inclusief alle deelnemende sites in NL Risicoclassificatie (NFU) Monitoren op basis van risicoclassificatie - Hoog risico - Matig risico - Verwaarloosbaar risico Pragmatische aanpak, tijdsinvestering versus risico Op dit moment monitoren we 97 studies 12

7 7 Monitoren door het CRB Hoe? Indienen Goedkeuring Contact opnemen Protocol en PIF opsturen naar CRB Kennismaken Monitorplan aftekenen Start monitoren 13 Direct aan de slag 14

8 8 Contact Altijd welkom voor vragen of advies! 15 16

9 9 Uitvoering onderzoek en kwaliteitsbewaking van data en documentatie Versie mei 13 Inhoud Proefpersoneninformatie en toestemmingsverklaring Brondocumentatie Case Report Form Audit Trail Essentiële documenten TMF/SMF/ISF Archiveren Kwaliteitsbewaking Monitoring DSMB Audit Concrete tips 18

10 10 Proefpersoneninformatie en toestemmingsverklaring Vrijwillige en volledig geïnformeerde deelname aan onderzoek In de proefpersoneninformatie moet beschreven staan wie inzage heeft in de gegevens van de deelnemende proefpersonen De toestemmingsverklaring maakt deel uit van de proefpersoneninformatie Zowel schriftelijke als mondelinge informatie aan de proefpersoon over deelname aan een onderzoek is verplicht (VMBO-3 niveau) 19 Hoe ziet een proefpersoneninformatie en toestemmingsverklaring eruit? Gebruik het template van de CCMO! Praktische handleiding met voorbeeldteksten en schrijfhulp voor het maken van een proefpersoneninformatie (Zie link in het stappenplan, voorbereidende fase, stap 6) Maximaal 3 A4 tjes (ongeveer 1500 woorden) Dit is exclusief: Toestemmingsformulier (handtekeningenpagina) Verzekeringsparagraaf De (zeldzame) bijwerkingen De flowchart met assessments Eventuele lokale contactinformatie 20

11 11 Brochure van de rijksoverheid over medisch-wetenschappelijk onderzoek De publicatie bevat de volgende onderwerpen: Wat is medisch-wetenschappelijk onderzoek? Wat betekent meedoen? Welke rechten en plichten heeft een proefpersoon? Het wordt aanbevolen deze brochure uit te reiken samen met de proefpersoneninformatie en het toestemmingsformulier. 21 Proefpersoneninformatie en toestemmingsverklaring Er moet voldoende bedenktijd en ruimte zijn voor vragen Documenteer in de status van de proefpersoon wanneer er gesproken is over het onderzoek, wanneer documentatie is meegegeven/vragen beantwoord zijn en wanneer het toestemmingsformulier getekend is Alleen de versie van het document voorleggen aan een proefpersoon die is goedgekeurd door de METc Het verkrijgen van een toestemmingsverklaring is een proces en niet alleen een handtekening op een papiertje! 22

12 12 Regelgeving omtrent aftekenen van de toestemmingsverklaring De proefpersoon: Moet zelf tekenen en dateren Tekent als eerste Mag in aangewezen situaties worden vertegenwoordigd Ontvangt een kopie van de proefpersoneninformatie en getekend toestemmingsformulier (of er worden 2 originele formulieren ondertekend) 23 Regelgeving omtrent aftekenen van de toestemmingsverklaring De onderzoeker: Tekent de toestemmingsverklaring bij voorkeur in het bijzijn van de proefpersoon Tekent direct na de proefpersoon Mag onder geen enkele omstandigheid de gegevens van de proefpersoon wijzigen of aanvullen 24

13 13 Gouden regel binnen Good Clinical Practice Wat niet gedocumenteerd is, is niet gebeurd 25 Proefpersoneninformatie en toestemmingsverklaring Verandering in proefpersoneninformatie met direct effect voor de proefpersonen die al gestart zijn met de studie? alle deelnemende proefpersonen moeten opnieuw tekenen Verandering alleen effect voor proefpersonen die nog moeten beginnen (dus nog niet eerder toestemming hebben gegeven) nieuwe proefpersonen tekenen nieuwe versie, oude proefpersonen hoeven niet opnieuw te tekenen 26

14 14 Regelgeving omtrent aftekenen van de toestemmingsverklaring bij minderjarigen Schriftelijke toestemming proefpersoon: Onder de 12 jaar Tussen de 12 en 18 jaar Beide ouders of wettelijke vertegenwoordigers tekenen Proefpersoon én beide ouders of wettelijke vertegenwoordigers tekenen 27 Veel voorkomende bevindingen Datum of handtekening van de onderzoeker ontbreekt Datum of naam bij de handtekening van de proefpersoon ontbreekt Incorrecte versie of geen versienummer op de toestemmingsverklaring (en informatieformulier) Getekend door een niet-geautoriseerd persoon Getekend na de eerste studiespecifieke handelingen 28

15 15 Praktische tips Neem ondanks de werkdruk toch de tijd om in alle rust het formulier te tekenen. Dat scheelt veel correctie achteraf. Ingewikkeld visiteschema? Maak een flowchart voor overzicht Geef zowel de proefpersoneninformatie als de toestemmingsverklaring een versienummer Check altijd of alle velden van het toestemmingsformulier zijningevuld en aangekruist Anonimiseer de proefpersoon direct na het tekenen van de toestemmingsverklaring met behulp van het identificatielog (verkrijgbaar op de CRB intranetsite, voorbereidende fase, stap 12) 29 30

16 16 Casus 1 Om zeker te zijn dat een patiënt in aanmerking komt voor deelname aan jouw onderzoek moet een bloedtest gedaan worden. Aangezien deze meneer in de ochtend toch al bloed moet laten afnemen vraag je direct dat eerste extra buisje aan. s Middags komt meneer bij jou voor het tekenen van het toestemmingsformulier. Mag dit? Ja Nee 31 Casus 2 De afdeling is verhuisd. Bij een monitorvisite blijkt één van de toestemmingsformulieren verdwenen. De proefpersoon is echter al maanden klaar met het onderzoek. En nu? Omdat de proefpersoon al klaar is met het onderzoek is het formulier niet meer nodig Je neemt contact op met de proefpersoon en vraagt hem om zijn exemplaar van het formulier op te sturen, hij heeft het echter ook niet meer dus je schrijft een Note to File om uit te leggen waarom het formulier mist. Je neemt contact op met de proefpersoon en vraagt om het formulier, zo mogelijk maak je een kopie. Als de proefpersoon het formulier ook niet meer heeft vraag je hem om opnieuw te tekenen. In beide gevallen schrijf je een Note to File om uit te leggen waarom het originele formulier mist. 32

17 17 Casus 3 Voor je onderzoek heb je kinderen van 13 jaar met een oogafwijking nodig. Op de poli is één van de kinderen zeer geschikt voor jouw onderzoek. De vader en zijn vriendin voeden het kind op. De vader heeft geen contact meer met de moeder. Wie tekent het toestemmingsformulier zodat het kind mee kan doen? Alleen de vader De vader, zijn vriendin en het kind De vader, de moeder en het kind De vader en het kind 33 Casus 4 De proefpersoon die jij in je onderzoek wil includeren heeft veel moeite met schrijven. Je besluit daarom zelf even de datum en zijn naam in te vullen zodat hij alleen nog maar hoeft te tekenen. Mag dit? Ja, gezien de leeftijd van de proefpersoon en het moeilijke schrijven is dit geen probleem. Er moet wel een notitie op het formulier komen waarom jij zijn naam/datum hebt ingevuld. Nee, de proefpersoon moet volledig zelf tekenen 34

18 18 Casus 5 Het onderzoek dat je uit gaat voeren heeft enorme vertraging opgelopen. Je bent bang dat het je niet gaat lukken om van 50 proefpersonen te includeren in de tijd die er voor gepland is. De METc heeft enkel nog wat kleine veranderingen in de proefpersoneninformatie en het toestemmingsformulier gevraagd, daarna zal deze worden goedgekeurd. Om tijd te winnen verander je de gevraagde informatie en geef je de eerste proefpersonen alvast een print mee om thuis door te nemen. Mag dit? Ja, de METc heeft er al naar gekeken en je hebt alle gevraagde informatie aangepast Nee, je kunt pas beginnen met includeren na volledige goedkeuring 35 Brondocumentatie Elk document waarop als eerste een studieresultaat wordt vastgelegd. Bijvoorbeeld: ECG strook Notities in de status Labuitslagen Voor alle data moet een bron beschikbaar zijn zodat studieresultaten die worden opgenomen in de database (Case Report Form) verifieerbaar zijn. Uitzonderingen moeten worden vastgelegd in het protocol Getekende kopie van de database wordt dan brondocumentatie Wel aan de WGBO eisen voldoen Zorg dat zowel brondocumentatie als CRF voor iedereen leesbaar zijn (handschrift, afkortingen) 36

19 19 Case Report Form (CRF) Een papieren of elektronisch document dat ontworpen is om alle vereiste informatie van een onderzoek per proefpersoon vast te leggen. Case Report Form wordt gemaakt aan de hand van het onderzoeksprotocol Informatie in het Case Report Form moet overeen komen met de brondocumentatie. Discrepanties moeten worden verklaard. 37 Case Report Form De onderzoeker is verantwoordelijk voor invullen van het CRF Volledig Nauwkeurig Leesbaar Tijdig De monitor is verantwoordelijk voor verifiëren of de studiedocumenten: Volledig zijn Bijgewerkt zijn Of het CRF overeenkomt met de brondocumentatie source data verification 38

20 20 Case Report Form Correcties in een papieren CRF Elke wijziging of correctie in het papieren CRF moet worden gedateerd, geparafeerd en indien nodig verklaard. De originele data mag niet onleesbaar gemaakt worden Met een enkele streep doorhalen. 39 Audit Trail Het moet duidelijk zien door wie, wanneer en waarom wijzigingen zijn gemaakt en of deze terecht zijn Verantwoording Traceerbaarheid De hele studie zou jaren later nog gereconstrueerd moeten kunnen worden Elektronische systemen moeten dezelfde traceerbaarheid bieden als een papieren CRF 40

21 21 Audit trail digitale database GCP (5.5.3) zegt: Indien gebruik gemaakt wordt van een digitale database moet de verrichter: SOP s voor het gebruik van het systeem bijhouden Ervoor zorgen dat het systeem zo ontworpen is dat als er gegevens worden gewijzigd deze traceerbaar zijn en de oorspronkelijke informatie bewaard blijft Indien van toepassing de blindering garanderen gedurende invoer en verwerking van gegevens. 41 Casus 1 Voor het onderzoek worden sommige parameters zoals bloeddruk direct in het CRF genoteerd en niet eerst in het patiëntendossier. Mag dit? Ja Nee 42

22 22 Casus 2 Voor jouw onderzoek wordt een parameter in het bloed van een proefpersoon bepaald. Wat is de bron van je onderzoeksdata Het buisje met het bloed Het papier met de lab uitslagen De papieren dat het bloed is verzonden naar het lab De aantekening in de status over de resultaten van de bepaling 43 Essential documents Documenten die afzonderlijk en als geheel het mogelijk maken om een onderzoek te evalueren en de gegevens te reproduceren. Deze documenten worden samen bewaard in een map. Het Investigator Site File (ISF) of Trial Master File (TMF). In het GCP boekje, hoofdstuk 8 volgt een opsomming van alle essentiële documenten die in het file moeten zitten Belangrijk om na te gaan of je alles hebt! 44

23 23 Verkrijgbaar op de CRB intranetsite, voorbereidende fase, stap Filen Het filen van documenten gebeurt de gehele looptijd van de studie! Filen geeft overzicht en rust Voorkom dat je documenten kwijtraakt omdat ze rondslingeren Filen is niet hetzelfde als archiveren 46

24 24 Trial Master File/Investigator Site File De onderzoekers (ook van eventuele deelnemende centra) moeten alle documenten verzamelen en bewaren binnen het centrum waar de studie plaatsvindt. Investigator Site File (ISF) De verrichter zorgt voor de documentatie van de hele studie: Trial Master File (TMF) Alle documenten die voor alle sites van toepassing zijn Beperkte info over deelnemende centra Geen documenten waarin tot de patiënt herleidbare informatie staat 47 Archiveren Minimaal alle essentiële documenten zoals genoemd in het GCP boekje, hoofdstuk 8 GCP: bewaartermijn van 15 jaar Archiefwet UMC s: bewaartermijn van 20 jaar NFU rapport: bewaartermijn afhankelijk van risicoclassificatie Het Clinical Research Bureau raadt in overleg met de METc een bewaartermijn van 15 jaar aan. 48

25 25 Kwaliteitsborging Good Clinical Practice: De sponsor is verantwoordelijk voor het implementeren en onderhouden van systemen voor kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing met behulp van schriftelijke SOP s. Eenduidigheid in uitvoering, documenteren en rapporteren Voldoen aan GCP, relevante wettelijke vereisten en het protocol 49 Kwaliteitsbewaking Alle gegevens in een onderzoek moeten juist en volledig zijn Aan de hand van de documentatie moet het voor een buitenstaander mogelijk zijn om het onderzoek te reconstrueren Met behulp van training en vaste procedures wordt kwaliteit verbeterd Voldoen aan een juiste mate en aard van controle van de data om kwaliteit te beoordelen en zo nodig te verbeteren. 50

26 26 Kwaliteit borgen en bewaken Hoe? Borgen: Training en competenties van de staf Standaard Operating Procedures Bewaken: Monitoring Audits Inspecties sponsor overheden 51 Wat is een SOP? Een gedetailleerde schriftelijke instructie over hoe een bepaalde handeling uitgevoerd dient te worden, met als doel uniformiteit te bereiken in de uitvoering van die handeling GCP stelt strikte eisen aan documentatie van procedures en vormt de basis voor de ontwikkeling van SOPs. Doel: Standaardisatie zowel medisch als administratief Studiedata van een zo hoog mogelijke kwaliteit 52

27 27 Kwaliteit bewaken - Monitoren Het bewaken van de voortgang van een klinisch onderzoek, en van de uitvoering, het vastleggen van de gegevens en de rapportage hiervan conform het protocol, SOPs, GCP en andere relevante wettelijke vereisten. GCP: De verrichter moet ervoor zorgen dat de onderzoeken adequaat worden gemonitord. De verrichter moet de juiste mate en aard van het monitoren bepalen. 53 Monitoring Wie? Taken van een monitor Nagaan of de rechten en het welzijn van de proefpersonen worden gewaarborgd Nagaan of de uitvoering van het onderzoek naar protocol, GCP en andere relevante wet- en regelgeving Verifiëren of de gerapporteerde data accuraat, compleet en verifieerbaar zijn met de brondocumenten (Source Data Verification) 54

28 28 Risicoclassificatie NFU rapport 2010 Kwaliteitsbewaking van mensgebonden onderzoek RvB s moeten beter zicht krijgen op soort onderzoek binnen een instelling Mate van monitoring afgestemd op de risicoclassificatie Risico-indeling wordt gebaseerd op het toegevoegd risico ten opzichte van de standaard behandeling. Verwaarloosbaar Matig Hoog 55 Risicoclassificatie Aard van het risico Lichamelijk, psychologisch en sociaal Risico s ten gevolge van een handeling of geneesmiddel De onderzoeker is verantwoordelijk voor de schatting van de risico s. De METc dient deze inschatting echter wel te toetsen en akkoord te gaan. 56

29 29 Type monitorvisites Site selection visite (alleen bij industrie studies) Is een ziekenhuis dat wil meedoen aan het onderzoek logistiek in staat om mee te doen? (kennis, mankracht, patiëntenpopulatie) Initiatie visite (alleen bij industrie studies) Bevestiging of alle documentatie, medicatie, etc. aanwezig is en alles klaar staat om te beginnen met het onderzoek Trainen van het onderzoeksteam op de procedures (protocol, SOP s) Dient bij multicenter investigator initiated studies door de onderzoeker te gebeuren Reguliere Monitorvisite Continue bewaking van documentatie, medicatie, patiëntveiligheid en datakwaliteit Close-out visite Laatste controle op volledigheid van data en documentatie 57 Rapportage van een monitorvisite Monitorvisite rapport Een schriftelijk verslag aan de opdrachtgever na ieder bezoek aan de onderzoekslocatie. Aan de hand van het rapport moet duidelijk worden wat de status van het onderzoek is en op welke punten actie moet worden ondernomen Rapportagebrief Naast het rapport ontvangt de onderzoeker een brief met een overzicht van de bevindingen 58

30 30 Data and Safety Monitoring Board (DSMB) Groep van onafhankelijke deskundigen die de onderzoeksgegevens op gezette tijden bestudeert en advies geeft over al dan niet voortzetten of aanpassen van de studie Doel: Kwaliteit en veiligheid van het onderzoek bewaken. Veiligheid van de proefpersoon staat centraal! Middel: periodieke vergaderingen waarin studiedata (ongeblindeerd) wordt geanalyseerd Dus niet hetzelfde als monitoren 59 Audit Een systematisch en onafhankelijk onderzoek van activiteiten en documenten in verband met een klinisch onderzoek om na te gaan of activiteiten in verband met het geëvalueerde onderzoek werden uitgevoerd en gegevens werden vastgelegd, geanalyseerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, SOPs van de verrichter, GCP en de relevante wettelijke vereisten. Een audit is vaak meer op procesniveau van kwaliteitsborging, monitoring is op studieniveau. 60

31 31 Waarom een audit? Onderdeel van het kwaliteitssysteem Quality check van de monitoring Onderzoeken van structurele problemen (non-compliance) Voorbereiding op een inspectie (Inspectie IGZ) Op verzoek van de overheid 61 Non-compliance? Het niet naleven van het protocol, SOPs, GCP of de relevante wettelijke vereisten door een onderzoeker of onderzoeksteam Wanneer ernstige en aanhoudende niet naleving van een onderzoeker wordt gesignaleerd (audit/monitoring) is de verrichter verplicht om deze onderzoeker uit te sluiten van deelname aan het onderzoek. In dit geval moet de verrichter de bevoegde autoriteit(en) direct informeren 62

32 32 Inspecties Audits door deze overheidsinstanties worden ook wel inspecties genoemd IGZ (Inspectie voor de Gezondheidszorg) EMA (European Medicines Agency) FDA (Food and Drug Administration) 63 Meest voorkomende bevindingen bij monitoring/audits/inspectie Onbrekende essential documents Informatie CRB intranetsite CV s ontbreken Incompleet of missend delegatie log Template op de CRB intranetsite Incorrecte afhandeling en rapportage van (S)AEs en SUSARs Onvoldoende training (BROK, GCP, protocol) of geen documentatie daarvan Incomplete documentatie in de brondocumenten Niet naleven Wet Bescherming Persoonsgegevens Niet naleven van het protocol Gebruik van verboden medicatie Ontbrekende documentatie over validatie van apparatuur 64

33 33 Tips voor onderzoekers Denk goed na over het protocol! Wanneer de METc goedkeuring heeft gegeven zal elke structurele verandering opnieuw ingediend moeten worden Benoem het in het protocol als bepalingen/handelingen optioneel zijn i.p.v. verplicht, Geef aan als er ruimte voor speling is in de tijdslijnen (bijv. bloedafname 4 uur ±30 minuten na start infuus, of visite 2 weken ± 2 dagen na behandeling) Beoordeel de in- en exclusie criteria nauwkeurig Is het mogelijk om voldoende proefpersonen te includeren? Als inclusie achterblijft en je de criteria wil veranderen moet je weer een amendement indienen Benoem flexibiliteit in exclusiecriteria als die er is (bijv. geen tumoren in voorgeschiedenis, behalve huidkanker >5 jaar geleden) 65 Tips voor onderzoekers Begin tijdens het klaarmaken van de indiening naar METc/CCMO al met het opzetten van een ISF en houdt het filen van studiedocumenten in het ISF bij. Bijna alle documenten van je onderzoeksdossier moet je ook filen in het ISF. Raadpleeg de CRB intranetsite voor handige templates! Verdiep je in de regels over het geven van informed consent en het tekenen van de toestemmingsverklaring. Dat voorkomt veel fouten die naderhand gecorrigeerd moeten worden. Alle documenten omtrent een studie moeten een versienummer hebben. Zo weet je altijd welke documenten goedgekeurd zijn door de METc en in geval van een amendement welke versie dan gebruikt moet worden 66

34 34 Tips voor onderzoekers Blijf bewust dat een buitenstaander het onderzoek moet kunnen reconstrueren met behulp van jouw documentatie Zorg dat alles leesbaar is en blijft. Corrigeer d.m.v. een enkele streep en de correctie informatie erboven met paraaf erbij. Documenteer wanneer er bijzonderheden zijn. etc. Raadpleeg het stappenplan van het CRB voor meer informatie per fase waarin je onderzoek zit. Mocht je er niet uitkomen, neem contact met ons op! intranet/crb 67 Naslagwerken GCP boekje Website METc VUmc Intranetsite CRB ( CCMO website 68