Routinematige controle leucocytenaantal bij thyreostatica Madelon de Rooij 5 augustus 2014
PICO P: patient behandeld met thioureumderivaat (thiamazol, carbimazol of PTU) vanwege hyperthyreoidie I: routinematige controle van leucocytenaantal (totaal/differentiatie) en zo nodig staken van medicatie C: geen routinematige controle van leucocytenaantal O: incidentie van symptomatische agranulocytose (infectie/sepsis)
Medicatie-geinduceerde agranulocytose Neutrofielenaantal <0.5x10^9/L als bijwerking van een medicament Analgetica; NSAID s Psychofarmaca; clozapine, fluoxetine Thyreostatica Twee typen Immuun-gemedieerd: antistofvorming, abrupt en onvoorspelbaar Toxisch: toxisch metaboliet, geleidelijk na 20-40 dagen Koorts in 50% van agranulocytose, waarvan 12-34% sepsis. Mortaliteit agranulocytose 0-23%. Interventie: staken van het medicament, isolatie, antibioticum, G-CSF Huber et al. Eur J Clin Pharmacol 2014. Andersohn et al. Ann Intern Med 2007.
Agranulocytose bij thioureumderivaat Incidentie 0.3-0.6% (circa 15% van alle medicatie-geinduceerde agranulocytose) Odds ratio carbimazol 17 (3-70), methimazol 231 (120-454). Immuun-gemedieerd, mogelijk ook toxisch Ontstaan symptomatische agranuloctose na mediaan 40 dagen Voornamelijk patienten >40 jaar Huber et al. Eur J Clin Pharmacol 2014. Andersohn et al. Ann Intern Med 2007.
Routine controle leucocyten AIOS (n=30) Nee 17 6 Ja > Kort na start 14 0 > Maandelijks 2 0 > Na 6 maanden 2 0 Endocrinoloog (n=6) Soort controle > Totaal leucocyten 9 0 > Differentiatie 7 0
Farmacotherapeutisch Kompas Bijwerkingen Ernstige bijwerkingen zijn.. in minder dan 1% agranulocytose (in de eerste 2 behandelmaanden is de kans hierop het grootst). Waarschuwingen en voorzorgen Tijdens behandeling dient het bloedbeeld regelmatig te worden gecontroleerd.
Richtlijn NIV 2012 Schildklierfunctiestoornissen Paragraaf II.2.1 Patie nten die met thyreostatica worden behandeld dienen schriftelijk te worden gei nformeerd dat in geval van koorts, zeker wanneer er ook sprake is van keelpijn, het bloedbeeld moet worden gecontroleerd ter uitsluiting van agranulocytose. Gezien het plotselinge ontstaan van agranulocytose heeft routinematige controle van het bloedbeeld geen zin. Onderbouwing d.m.v. artikelen: Incidentie van agranulocytose, maar geen informatie over (on)zin van routinematige controle.
Richtlijn VS 2011 Hyperthyreoidie en andere oorzaken van thyreotoxicose Aanbeveling 15 Voor het starten van thyreostatica bevelen wij aan een volledig bloedbeeld te bepalen, inclusief leucocytenaantal met differentiatie. Leucopenie komt geregeld voor bij patienten met auto-immuun aandoening en African Americans. Een baseline neutropenie <500/mm3 is een contra-indicatie voor gebruik van thyreostatica.
Aanbeveling 16 Een leucocytenaantal met differentiatie moet worden bepaald bij alle patienten die worden behandeld met thyreostatica met koortsende ziekte of een faryngitis. Routinematige bepaling van het leucocytenaantal wordt niet aanbevolen. Geen consensus over routinematig bepalen van leucocytenaantal. Agranulocytose zou in theorie kunnen worden opgespoord, maar vanwege het acuut ontstaan en een lage incidentie is het niet waarschijnlijk dat dit werkelijk voorkomt.
Cochrane review 2010 Medicamenteuze behandeling van Morbus Graves Doel: Het inschatten van verschillen in effect van dosering, type medicatie en behandelingsduur van Morbus Graves. Gegevens over agranulocytose in 3 studies Incidentie laag Geen gegevens over routinematige controle van leucocytenaantal
Search Pubmed (("Hyperthyroidism"[Mesh] OR hyperthyroid*[tiab]) AND ("Antithyroid Agents"[Pharmacological Action] OR carbimazol*[tw] OR propylthiouracil*[tw] OR methimazol*[tiab] OR thiouracil*[tw])) AND (("Leukocyte Count"[Mesh]) OR (leukocyte count*[tiab] OR white blood cell count*[tiab] OR leukocyte number*[tiab] OR differential leukocyte*[tiab])) 80 artikelen 6 aansluitend Case report 2 Niet toegankelijk 1 Relevant 3 Via referenties: 1 extra relevant
Antithyroid drug-induced agranulocytosis; the usefulness of routine WBC monitoring Tajiri et al., 1990 (Arch Intern Med) 1975-1987 15.398 patienten Twee wekelijks leucocytenaantal, na 2 mnd maandelijks 55 pt agranulocytose (0.41%) 12 symptomatisch (22%) 43 asymptomatisch 14 symptomatisch binnen enkele dagen (med 3.7 dg) na detectie 29 blijvend asymptomatisch (wel antibiotica)
Conclusie: routinematige controle van granulocytenaantal zou agranulocytose in de vroege, asymptomatische fase kunnen detecteren en door adequate behandeling infectie kunnen voorkomen.
Studies on onset patterns in antithyroid druginduced agranulocytosis Tajiri et al., 1993 (Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi) 1975-1990 19.050 patienten Tweewekelijks leucocytenaantal tot euthyreoidie, hierna maandelijks 70 pt agranulocytose (0.09%) 19 symptomatisch (27%) 51 asymptomatisch 17 symptomatisch binnen enkele dagen na detectie 34 blijvend asymptomatisch Conclusie: gelijk aan artikel 1990
Antithyroid drug-induced agranulocytosis: special reference to normal white blood cell count agranulocytosis Tajiri et al. 2004 (Thyroid) Is agranulocytose bij normaal WBC mogelijk? 1975-2001 30.798 patienten Twee wekelijks leucocytenaantal, na 2 mnd maandelijks Bepaling WBC Tot mid 1989 WBC, als WBC <4.0 neutrofielenaantal Vanaf mid 1989 direct WBC en neutrofielen
109 pt agranulocytose (0.35%) 42 symptomatisch (38.5%) 67 asymptomatisch 17 symptomatisch binnen enkele dagen na detectie 50 blijvend asymptomatisch (wel behandeld met antibiotica en deel met G- SCF) Asymptomatische agranulocytose bij normaal WBC WBC 3.0-3.9 WBC 4.0 Agranulocytose 12 (0.35%) 2 (0.007%) Geen 3.335 26.672 Advies: als routinemeting WBC gebruiken, als WBC <4 granulocyten bepalen.
Antithyroid drugs; review Cooper 2005 (NEJM) Een baseline WBC voor start van behandeling moet worden bepaald Routinematige bepaling van granulocytenaantal is niet kosteneffectief Dit is strijdend met een artikel waarin wordt gesteld dat asymptomatische patienten door routinecontrole kunnen worden opgespoord en behandeld middels stoppen van medicatie en G-CSF (Tajiri) De meeste autoriteiten bevelen routinematige controle nog steeds niet aan
Conclusie Aanbevelingen in richtlijnen matig onderbouwd Geen bewijs dat routinematige controle wel/niet zinvol is Pathogenese: afhankelijk van welk type reactie Lage incidentie (circa 0.5%) Geen informatie over kosten-effectiviteit Advies: niet routinematig controleren, maar het staat niet als een huis Als je controleert, niet alleen WBC maar ook leucocyten differentiatie.