Bijwerkingen van medicatie bij patiënten met diabetes Over wie hebben we het? Eerstelijns populatie, type 2 diabetes Gemiddelde leeftijd 67 jaar Comorbiditeit bijna de helft heeft 1 comorbiditeit (bewegings-apparaat, hartziekten, longziekten, depressie, kanker, jicht) Gemiddeld 7-8 chronische middelen Prof dr Petra Denig Klinische Farmacie & Farmacologie, Universiteit Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) Bauer S, e.a. Diabet Med 2014 2 Aard, omvang en last Bijwerkingen komen bij 1 op de 3 diabetes patiënten voor Hangen samen met slechtere kwaliteit van leven, tevredenheid en therapietrouw (n=2074 met OAD) De Vries ST, e.a. Health Qual Life Outcomes 2014 De Vries ST, e.a. Qual Life Research 2014 Pollack MF, e.a. Diab Res Clin Practice 2010 3 Omgang met bijwerkingen: patiënt en behandelaar Bijwerkingen worden in 1 op de 3 consulten met medicatiebeslissing besproken Patiënten melden 1 op de 3 mogelijke bijwerkingen niet aan zorgverlener doen niets stoppen (tijdelijk) met medicatie nemen andere aktie (leefstijl, zelfmedicatie) Minstens 1 op de 3 patiënten vindt symptomatiche bijwerkingen zeer vervelend Zorgverleners handelen niet bij 25% van relevante bijwerkingen Tam DM, e.a. Arch Intern Med 2006 Vd Brink-Muinen A, e.a. Health Exp 2006 Weingart SN, e.a. Arch Intern Med 2005 De Vries ST, e.a. Qual Life Research 2014 Pollack MF, e.a. Diab Res Clin Practice 2010 4 Bijwerkingen bij patiënten met diabetes Bijwerkingen bij nieuwere diabetesmiddelen Zijn lastig te duiden Is bijwerking en mechanisme bekend? bijwerkingen die bij meerdere middelen bekend onzeker: nieuwe middelen, lage frequenties Andere oorzaken/factoren? lastig bij multimorbiditeit/polyfarmacie symptomatisch: klacht of bijwerkingen Is er logische tijdsrelatie? fluctuaties bij langdurig gebruik Verdwijnt bijwerking na staken? mogelijk toeval of placebo-effect TZD vs SU Hartfalen 1.68 TZDSU vs Met or MetSU Met vs TZD Botbreuken 2.13 1.57 0.64 Pioglita zon GLP1 & DPP4 SGLT2 Blaaskanker Pancreatitis N Engl J Med, Feb 2014: Pancreatic safety of incretin-based? drugs FDA and EMA assessment: causal relationship is inconsistent with current data Keto-acidosis EMA, June 2015: has started a review of SGLT2 inhibitors to evaluate (but no final conclusion)? the risk of diabetic ketoacidosis Bennett WL, e.a. Ann Intern Med 2011 EMA assessments 2011, 2014, 2015 5 6 1
Recent bericht Medisch Contact, sep 2015: DPP-4 inhibitors kunnen ernstige gewrichtspijn veroorzaken VRAAG 1: Wat zeggen de medicijn autoriteiten (CBG/EMA/FDA) over relatie DPP-4 remmers en gewrichtspijn? A. Bijwerking bevestigd B. Bijwerking (nog) niet bevestigd Wat zeggen medicijn autoriteiten? FDA, aug 2015: new warning that DPP4-inhibitors may cause joint pain that can be severe and disabling. Medisch Contact, sep 2015: DPP-4 inhibitors kunnen ernstige gewrichtspijn veroorzaken CBG, sep 2015: In de EU is gewrichtspijn vermeld als ongewone bijwerking in de productinformatie van saxagliptine, sitagliptine en vildagliptine Productinformatie (FTK) Sitagliptine Bijwerkingen: Gemeld bij monotherapie: ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, cutane vasculitis en exfoliatieve huidaandoeningen (o.a. Stevens-Johnsonsyndroom). Interstitiële longziekte. Braken, acute pancreatitis, waaronder fatale en niet-fatale hemorragische en necrotiserende pancreatitis. Huiduitslag, urticaria. Gewrichts-, spier- en rugpijn. Verminderde nierfunctie, waaronder acuut nierfalen. 7 8 Belang symptomatische bijwerkingen voor patiënten Post-marketing studies en metaanalyses (o.a. gevraagd door EMA) leiden tot nieuwe inzichten en soms herziening van essentiële productinformatie (SPC) Relevante veiligheidsinformatie is niet altijd even zichtbaar in de productinformatie (n=226 met OAD) Mol PG, e.a. Br J Clin Pharmacol 2015 9 10 Maag-darmklachten bij metformine VRAAG 2: Hoe vaak komen maag-darmklachten zoals diarree, misselijkheid, braken, buikpijn voor? A. < 5% B. 5-10% C. 10-15% D. > 15% Wat zegt productinformatie (SPC) in Farmacotherapeutisch Kompas (FTK) en de NHG-standaard? SPC/FTK: zeer vaak (>10%) NHG-standaard diabetes (2013): ongeveer 5% verdraagt niet 1 tablet 15-20% verdraagt niet de maximale dosering 11 12 2
Risicofactoren op diarree bij metformine Lareb Intensive Monitoring: metformine hogere dosering metformine leeftijd 65 jaar BMI 25 vrouw verhoogde lever enzymen (n=101) Okayasu S, e.a. Biol Pharm Bull 2012 (n=2492) de Jong L e.a. ISOP abstract 2015 13 14 Inzicht in verloop bijwerking? LIM: latentietijd GI bijwerkingen metformine 1-6 dagen Enige bijwerking gerapporteerd (%) 2 wk 6 wk 3 mnd 6 mnd 9 mnd 12 mnd 27 30 28 24 20 19 Lareb Intensive Monitoring: metformine (n=2492) en glimepiride (n=508) Onderzoek bij 261 hartfalen patiënten met minstens 1 bijwerking 46% Ik maak periodes door waarin deze bijwerking beter en slechter wordt 38% Deze bijwerking komt en gaat in periodes de Jong L e.a. ISOP abstract 2015 De Smedt RHE, e.a. J Cardiovasc Nurs. 2011 15 Härmark L, Lareb Intensive Monitoring; de Jong L e.a. ISOP abstract 2015 16 Hypoglykemie bij SU-derivaten VRAAG 3: Welke van de volgende SU-derivaten geeft de meeste hypoglykemieën? A. Gliclazide B. Glibenclamide C. Glimepiride Wat zegt de NHG-standaard diabetes (2013)? De voorkeur gaat uit naar gliclazide gliclazide geassocieerd met een lager risico op hypoglykemieën dan andere SUderivaten (meta-analyse Schopman, submitted 2013) Glibenclamide niet geadviseerd vanwege hoger risico op tenminste 1 hypoglykemsche episode (meta-analyse Gangji 2007) 17 18 3
Meta-analyse nader bekeken Evidence over frequentie van bijwerkingen is beperkt door variatie in methoden en populaties slecht inzicht in verloop en fluctuaties over langere tijd weinig head-to-head vergelijkingen Schopman JE, e.a. Diabetes Metab Res Rev 2014 19 20 Bijwerking en therapietrouw Negatieve afweging op basis van informatie over kans op bijwerking klacht die mogelijk bijwerking is klacht die bevestigde bijwerking is Het Radar effect: uitzending van 5 maart 2007 werkt door tot oktober 2007 Kan leiden tot niet willen starten dosering aanpassen tijdelijk stoppen definitief stoppen SFK cijfers, Pharm Weekbl 2008 21 22 Redenen om geïndiceerd middel niet te gebruiken Bewuste therapie(on)trouw (n=174 T2DM) Fürthauer J, e.a. BMC Fam Practice 2013 (n=133) De Vries ST, e.a. J Psychom Res 2014 23 24 4
Bijwerkingen bespreken in het kader van weging tussen voor- en nadelen bij start of wijziging behandeling bij optreden van mogelijke bijwerking 25 7 6 5 4 3 2 1 0 Casus: 78 jaar, man, diabetes, HVZ, Forestier, maagklachten, jicht - metformine 2x500, insuline - amiodaron 200, verapamil 2x80, perindopril 2 spironolacton 25, bumetanide 1, acenocoumarol - oxycontin 4x10 - pantoprazol 40, movicolon - allopurinol 2x300 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Coordinatie Vermoeidheid Opgezwollen handen/voeten Blozen Spierpijn Droge keel Zweten 26 Coördinatie problemen en spierpijn geven patiënt de meeste last en beperkingen VRAAG 4: Welke middel zou u vanuit dit perspectief als eerste willen heroverwegen? A. Simvastatine B. Allopurinol C. Bumetanide D. Geen van deze middelen Duiding door patiënt Bijwerking Coördinatie problemen Spierpijn Vermoeidheid Droge keel Opgezwollen handen en voeten Blozen? Zweten? Oorzaak Zekerheid & bijsluiter causaliteit allopurinol vrij zeker stop-herstart ziekte van zeer zeker Forestier (niet statine) oxycontin oxycontin hartvaat middelen vrij zeker stop-herstart zeer zeker sinds gebruik stop-herstart vrij zeker arts Start Last Tevreden middel >1 jr elke dag beperkend >1 jr elke dag beperkend tevreden - >1 jr vrijwel elke neutraal ochtend >1 jr wisselt neutraal <1 jr elke dag >1 jr elke dag >1 jr m.n. bij alcohol 27 28 Nut van herstarten 2721 zelfde statine; 153 opnieuw gestopt 6579 herstart 107835 statine starters: 18778 met statine gerelateerd event 11124 gestopt 4545 niet herstart binnen 1 jaar 3858 andere statine; 362 opnieuw gestopt 7654 niet gestopt Patiënt kan tevreden zijn met middel dat veel last geeft Lang niet iedereen stopt persoonlijke behandeldoelen levensverlenging onafhankelijkheid pijn verminderen andere klachten verminderen coping gedrag moment van innemen tijdelijk verminderen of stoppen aanpassing leefstijl Zhang H, e.a. Ann Intern Med 2013 29 30 5
Bijwerkingen management Bespreek met patiënt wat te doen bij eventuele bijwerkingen Stel open vragen klachten en mogelijke oorzaken wat weet en denkt de patiënt? behandeldoelen en opties wat wil en kan de patiënt? Bespreek met patiënt eventuele stop-herstart procedures 31 32 6