Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA Nefropathie

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van IgA Nefropathie November 2006 De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van een richtlijn moet worden afgeweken. 1

Inhoudsopgave Voorwoord 4 Samenstelling werkgroep 5 Samenvatting 6 Diagnostiek bij IgA nefropathie 6 Behandeladvies IgA nefropathie 7 Algoritme behandeling IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom 9 Algoritme behandeling IgA nefropathie met nefrotisch syndroom 10 Standaardbehandeling IgA nefropathie 11 Immunosuppressieve behandeling IgA nefropathie 12 Protocol 13 Inleiding 13 Etiologie 13 Pathogenese 14 Pathologie 14 Epidemiologie 15 Klinisch beloop en prognostische factoren 15 Diagnostiek 17 Behandeling IgA nefropathie 18 standaardbehandeling 18 immunosuppressieve behandeling 20 visolie 22 overige behandelingen 23 Behandeling specifieke groepen met IgA nefropathie 24 nefrotisch syndroom 24 Snel progressieve nierinsufficiëntie 24 Behandeladvies IgA nefropathie 26 2

Referenties 28 Bijlagen 37 Tabel 1. Standaardbehandeling 37 Tabel 2. Immunosuppressieve behandeling en visolie 38 Figuur 1. Algoritme behandeling IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom 39 Figuur 2. Algoritme behandeling IgA nefropathie met nefrotisch syndroom 40 Appendix A. Overwegingen gebruik serum kreatinine als maat GFR 41 Appendix B.Formules voor schatting GFR 43 Appendix C. Indeling van de literatuur naar bewijskracht 44 3

Voorwoord Deze richtlijn is ontwikkeld om evidence based richtlijnen op te stellen voor de behandeling en diagnostiek van IgA nefropathie. De richtlijn is tot stand gekomen met behulp van een subsidie van de Nierstichting Nederland (PV 02) Doelstelling Doelstelling van deze richtlijn is het geven van adviezen voor de diagnostiek en behandeling van IgA-nefropathie ter ondersteuning van de dagelijkse nefrologische praktijkvoering. Richtlijngebruikers De richtlijn is bedoeld voor internisten en internist-nefrologen. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd gezocht in MEDLINE en Cochrane-databases tot juli 2005. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Na selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies vermeld staan. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. De gebruikte indeling van de literatuur naar mate van bewijs is weergegeven in appendix C. Betekenis van de richtlijn De richtlijn is bedoeld als een leidraad bij de behandeling van patiënten met IgA-nefropathie, het is geen voorschrift. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijn af te wijken. De werkgroep wil er met nadruk op wijzen dat deze richtlijn niet bedoeld is om aan te geven wanneer een nierbiopsie geïndiceerd is. De richtlijn geeft aanbevelingen voor patiënten met een bekende diagnose. Richtlijnen ten aanzien van uitvoering van een nierbiopsie en bewerking en beoordeling van een nierbiopt zullen in een toekomstige richtlijn worden geformuleerd. In deze richtlijn wordt het serum kreatinine gebruikt als maatstaf voor beleid. De werkgroep is zich bewust van de beperking hiervan. Voor de overwegingen verwijzen wij naar appendix A. Behandeling met (hoge) doseringen corticosteroïden kan gepaard gaan met osteoporose. Voor preventie van osteoporose bij gebruik van corticosteroïden verwijzen wij naar de 2 e herziene CBO richtlijn Osteoporose. Hierbij moet men zich realiseren dat over het gebruik van bisfosfonaten bij patiënten met een chronische nierinsufficiëntie weinig bekend is. 4

Samenstelling van de werkgroep Drs. J.K.J Deegens, internist, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Prof. dr. J.F.M. Wetzels, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. J.J. Beutler, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch Dr. P.W.G. du Buf-Vereijken, internist-nefroloog, Amphia Ziekenhuis, Breda Prof. dr. J.W. de Fijter, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. C.A. Stegeman, internist nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Drs. M.G. Vervloet, internist-nefroloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. A.W.L van den Wall Bake, internist-nefroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven 5

Samenvatting Samenvatting Diagnostiek Anamnese: Vragen macroscopische hematurie, hematurie gerelateerd aan infecties of lichamelijke inspanning, maag/darmklachten, gewrichtsklachten, huidafwijkingen, doofheid (familiaire vorm IgA nefropathie), nierziekten in familie Lichamelijk onderzoek: Let op bloeddruk, huidafwijkingen, gewrichten en oedeem Aanbevolen laboratoriumonderzoek: Na, K, kreatinine, ureum, albumine, ALAT, ASAT, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, glucose, Hb/Ht, selectiviteitsindex bij een nefrotisch syndroom. Op indicatie HIV serologie, hepatitis B serologie Aanbevolen urineonderzoek: urinesediment, erythrocytencilinders en/of dysmorfe erytrocyten, 24-uurs urine op eiwit en kreatinine Aanvullend onderzoek: echo nieren 6

Samenvatting Behandeladvies IgA nefropathie Op grond van de hiervoor beschreven gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van IgA-nefropathie bij volwassenen zoals weergegeven in figuur 1 en tabel 1 en 2. Bij patiënten zonder proteïnurie (< 0,5 g/dag) en een normale nierfunctie (serum kreatinine < 133 μmol/l of kreatinineklaring > 70 ml/min) is de kans op nierfalen klein. Het advies is om deze groep jaarlijks te controleren op nierfunctie en proteïnurie. Patiënten met een proteïnurie > 0,5 g/dag en een normale nierfunctie hebben een verhoogde kans op nierinsufficiëntie. De initiële behandeling bestaat uit de standaardbehandeling. Hierbij wordt gestreefd naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACEi (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk 125/75 mmhg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDLcholesterol 2,6 mmol/l (niveau 4). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). Indien het met de standaardbehandeling niet lukt om een proteïnurie < 1 g/dag te bereiken, moet behandeling met prednison gedurende 6 maanden worden overwogen (niveau 2). Patiënten met een nierinsufficiëntie (serum kreatinine > 133 μmol/l) hebben een hoog risico op progressie naar terminale nierinsufficiëntie. Ook deze groep patiënten moet de standaardbehandeling krijgen zoals hierboven beschreven. Daarnaast kan de progressie van nierfunctieverlies vertraagd worden door middel van een eiwitbeperkt dieet (niveau 1) en cholesterolverlaging (niveau 2). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol 2,6 mmol/l (niveau 4). Indien het serum kreatinine > 15% per jaar stijgt lijkt behandeling met prednison, cyclofosfamide gevolgd door azathioprine effectief (niveau 3). Overwogen kan worden om patiënten met een langzaam progressieve nierinsufficiëntie te behandelen met visolie, gedurende 2 jaar (niveau 3). Deze behandeling wordt echter niet vergoed door de ziektekostenverzekeraars. Bij patiënten met een langzaam progressieve nierinsufficiëntie en bij patiënten met een serum kreatinine > 265 μmol/l is niet aangetoond dat immunosuppressieve therapie effectief is. In individuele gevallen kan op grond van klinische kenmerken (bijvoorbeeld snelle achteruitgang van nierfunctie) toch besloten worden om immunosuppressieve therapie te starten. Hiervoor is echter geen wetenschappelijk bewijs. 7

Samenvatting Patiënten met een nefrotisch syndroom en minimal change disease (MCD) of focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) bij lichtmicroscopisch onderzoek moeten behandeld worden volgens het behandelingsschema voor MCD en FSGS (niveau 3). Bij een extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis met het klinisch beeld van een snel progressieve nierinsufficiëntie kan behandeling met prednison en cyclofosfamide overwogen worden (niveau 3). 8

Samenvatting Figuur 1. Algoritme behandeling bij IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom IgA-nefropathie zonder nefrotisch syndroom Serum kreatinine < 133 µmol/l Serum kreatinine 133-265 µmol/l Serum kreatinine > 265 µmol/l Proteinurie < 0,5 g/dag Proteinurie 0,5-1 g/dag Proteinurie > 1 g/dag Proteinurie < 1 g/dag Proteinurie >1 g/dag Standaardbehandeling* (zie tabel 1) Standaardbehandeling (zie tabel 1) Standaardbehandeling (zie tabel 1) Standaardbehandeling (zie tabel 1) Bloeddruk < 130/80 mmhg? Ondanks standaardbehandeling proteinurie > 1 g/dag? serum kreatinine > 15% gestegen in 1 jaar? Ja Nee Nee Ja Ja Nee Na standaardbehandeling serum kreatinine > 133 µmol/l en serum kreatinine > 15% gestegen? Standaardbehandeling (tabel 3) en prednison, cyclofosfamide gevolgd door azathioprine (zie tabel 2;schema II) Overweeg behandeling met visolie naast standaardbehandeling* (zie tabel 1 en tabel 2;schema III) Nee Ja Expectatief 1x per jaar bloeddruk, kreatinine en proteinurie bepalen Standaardbehandeling (zie tabel 1) Prednison (zie tabel 2;schema I) Zie serum kreatinine 133-265 µmol/l of > 265 µmol/l * In algemeenheid is niet aangetoond dat immunosuppressieve therapie effectief is. In individuele gevallen kan op grond van klinische kenmerken (zoals snelle achteruitgang van de nierfunctie) toch besloten worden tot behandeling met immunosuppressieve medicatie. 9

Samenvatting Figuur 2. Algoritme behandeling bij IgA nefropathie met nefrotisch syndroom IgA-nefropathie met nefrotisch syndroom Minimal change disease of FSGS bij lichtmicroscopie? Nee Ja Zie IgA nefropathie zonder nefrotisch syndroom Behandelen als minimal change disease (tabel 2;schema IV) of FSGS (tabel 2;schema V) 10

Samenvatting Tabel 1. Standaardbehandeling bij volwassen patiënten met IgA-nefropathie Welke patiënten? Doel Ace-remmer* alle patiënten proteïnurie < 0,5 g/dag en bloeddruk 130/80 mmhg bij proteïnurie < 1 g/dag bloeddruk 125/75 mmhg bij proteïnurie > 1 g/dag Natriumbeperkt dieet nefrotisch syndroom of 2000 mg (85 mmol) natrium per dag geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag Eiwitbeperking kreatinineklaring < 60 ml/min en/of 0.8 g/kg/dag nefrotisch syndroom HMG-CoA reductase remmer kreatinineklaring < 60 ml/min en/of LDL-cholesterol 2.6 mmol/l nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk 125/75 mmhg Stoppen met roken alle patiënten * adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmhg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmhg. ACEi = ACE-remmer 11

Samenvatting Tabel 2. Behandelingsadviezen bij volwassen patiënten met IgA-nefropathie. middel dosering periode Schema I prednison* 0,5 mg/kg odd gedurende 6 maanden methylprednisolon 1000 mg i.v. 3 opeenvolgende dagen aan het begin van maand 1, 3 en 5 Schema II (zie ook tekst blz 18) prednison* 40 mg/dag maand 1-6 afbouwen met 5 mg/maand 10 mg/dag maand 7-12 5 mg/dag maand 13-18 afbouwen tot 0 mg maand 19-24 cyclofosfamide 1,5 mg/kg/dag maand 1, 2 en 3 azathioprine 1,5 mg/kg/dag vanaf maand 4-12 azathioprine 1,0 mg/kg/dag vanaf maand 13-18 azathioprine 0,5 mg/kg/dag vanaf maand 19-24, daarna stop indien recidief prednison en azathioprine in de laagst mogelijke dosering hervatten Schema III Visolie EPA+DHA 1,8+1,2 g/dag gedurende 24 maanden Nefrotisch syndroom Schema IV (minimal change disease) Prednison* 2 mg/kg/odd minimaal 12 weken behandelen; bij onvoldoende respons deze fase verlengen tot 16 weken aansluitend dosisvermindering: 1 maal per 3 weken met 25 mg verlagen tot dosis van 25 mg/odd vanaf 25 mg/om de dag: 1 maal per 4 weken met 5 mg verlagen Schema V (focale segmentale glomerulosclerose) Zie richtlijn diagnostiek en behandeling van (primaire) focale segmentale glomerulosclerose Snel progressieve nierinsufficiëntie Schema VI extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis Inductie prednison* 1 mg/kg/dag in 12 weken dosering verminderen tot 0,25 mg/kg/dag cyclofosfamide 2 mg/kg/dag maximaal 3-6 maanden Onderhoud I (indien respons op cyclofosfamide) prednison* afbouwen tot 10 mg/dag vanaf maand 3-6 tot 12 azathioprine 2 mg/kg/dag vanaf maand 3-6 tot 12 Onderhoud II prednison* 7,5 mg/dag vanaf maand 12 tot maand 24 azathioprine 1,5 mg/kg/dag vanaf maand 12 tot maand 24 Acute tubulus necrose Alleen ondersteunende therapie * ulcusprofylaxe met H 2 -antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatininesecretie) of protonpompremmer dosisaanpassing van azathioprine of cyclofosfamide: leukopenie < 4,0*10 9 /l of trombopenie < 100*10 9 /l: dosisreductie 50% leukopenie < 3,0*10 9 /l of trombopenie < 75*10 9 /l: stop azathioprine of cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide of azathioprine hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan de oorspronkelijke dosis overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg EPA=eicosapentaeenzuur; DHA=docosahexaeenzuur odd = om de dag 12

INLEIDING IgA-nefropathie, ook wel ziekte van Berger genoemd, is voor het eerst beschreven in 1968. 1 Het is de meest voorkomende vorm van glomerulonefritis. 2;3 IgA-nefropathie wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een belangrijke hoeveelheid IgA en in mindere mate andere immunoglobulines in het glomerulaire mesangium. 4;5 Hoewel vaak wordt aangenomen dat IgA-nefropathie een benigne aandoening is, ontwikkelt toch 20-40% van de patiënten uiteindelijk een terminale nierinsufficiëntie. 6;7 Etiologie Het overgrote deel van de patiënten heeft de primaire, idiopatische vorm van IgA nefropathie. IgA nefropathie wordt ook bij 63% van de patiënten met de ziekte van Henoch- Schönlein aangetroffen. 8 De ziekte van Henoch-Schönlein wordt vaak beschouwd als een systemische vorm van primaire IgA-nefropathie. 9;10 Daarnaast zijn er een groot aantal aandoeningen geassocieerd met IgA nefropathie. Bij de meeste ziekten lijkt er slechts sprake van coïncidentie waarbij de behandeling niet anders is dan bij de primaire vorm. Een duidelijk etiologisch verband is slechts bij een beperkt aantal ziekten gevonden. Zo worden glomerulaire IgA deposities vaak gezien bij levercirrose. 11 Vermoed wordt dat de verwijdering van IgA-immuuncomplexen door Kupffer cellen in de lever gestoord is. Hierdoor kunnen de immuuncomplexen makkelijker neerslaan. 12 De renale IgA-deposities leiden echter zelden tot klinische symptomen. 11;13 Glomerulaire IgA deposities worden ook frequent aangetroffen bij coeliakie en/of dermatitis herpatiformis. 14;15 Orale immunisatie met gliadine leidt tot vorming van IgA-antigliadine antistoffen en vervolgens tot depositie van gliadine-antigliadine immuuncomplexen in de glomeruli. 16 Bij de patiënten met klinische verschijnselen vermindert een glutenvrij dieet de hematurie en proteïnurie. 17 Mogelijk spelen ook genetische factoren een rol bij het ontstaan van IgA-nefropathie. Er zijn meerdere families bekend waarin IgA-nefropathie bij verschillende familieleden voorkomt. 18-20 Bij enkele families is dit te herleiden tot een mutatie in een gen op chromosoom 6q22-23. 21 Op dit moment is nog onduidelijk om welk gen het precies gaat. Het lijkt niet mogelijk om met behulp van klinische criteria familiaire IgA-nefropathie te onderscheiden van de sporadische vorm. 22 13

Pathogenese De precieze pathogenese van primaire IgA-nefropathie is onbekend. Waarschijnlijk is er bij IgA-nefropathie sprake van een gestoorde regulatie van de IgA respons op een groot aantal antigenen. 23-25 Deze gestoorde IgA respons bevordert de synthese van polymeer IgA1 (piga1) in het beenmerg. 26;27 Aan de hand van onderzoek is aannemelijk gemaakt dat het geproduceerde piga1 gekenmerkt wordt door een gestoorde glycosylatie. 28-30 De gestoorde glycosylatie lijkt het neerslaan van IgA in het mesangium te bevorderen door vorming van circulerende immuuncomplexen, door modificatie van de IgA interactie met matrix eiwitten en mesangiale Fc receptoren en/of door een verminderde klaring van het IgA door remming van de interactie met de leverreceptoren met als gevolg een verminderde klaring van het IgA. 31-33 Recent hebben twee studies aangetoond dat ook de IgA deposities in het mesangium gekenmerkt worden door een verminderde glycosylatie. 34;35 Vermoed wordt dat de mesangiale glomerulonefritis die vervolgens optreedt wordt veroorzaakt door activatie van mesangiale cellen en activatie van het complement door binding van mesangiale piga1 deposities aan mannose bindend lectine. 36-40 Pathologie Kenmerkend voor IgA nefropathie is een diffuse, vaak onregelmatige (granulaire) afzetting van IgA in het mesangium bij immunofluorescentie onderzoek. 3;41 Met name bij ernstigere vormen van de ziekte, worden ook IgA deposities langs de glomerulaire capillaire wand aangetroffen. 42 Naast IgA, kunnen ook deposities van C3, properdine en factor H worden waargenomen. 3;41;43 Daarentegen ontbreken C1q en C4. Aankleuring van C1q wijst eerder op een lupus nefritis. 42 Bij de meeste patiënten worden ook IgM en IgG neerslagen aangetroffen. Deze immunoglobulines kleuren echter minder sterk aan dan IgA. 10;44 Een ander kenmerk van IgA nefropathie is een sterkere aankleuring van λ lichte ketens dan κ lichte ketens. 42;45 Bij elektronenmicroscopisch onderzoek is de aanwezigheid van elektronendichte neerslagen in het mesangium de meest kenmerkende bevinding. Deze neerslagen komen overeen met de neerslagen die worden gevonden bij immunofluorescentie. 41 Het lichtmicroscopisch beeld kan variëren van geen afwijkingen tot glomerulaire necrose met extracapillaire proliferatie. Het meest kenmerkend is echter de mesangiale proliferatie. Op basis van lichtmicroscopische afwijkingen zijn verschillende classificaties opgesteld. 46;47 Op dit moment is er echter geen consensus over de toepasbaarheid van deze indelingen. De werkgroep is van mening dat de diagnose IgA nefropathie niet gesteld moet worden indien in het nierbiopt alleen IgA deposities worden gevonden zonder glomerulaire 14

afwijkingen bij lichtmicroscopisch onderzoek. Deze IgA deposities lijken geen klinische consequenties te hebben. Zo worden IgA deposities zonder glomerulaire afwijkingen in 5-13% van de donornieren aangetroffen, zonder klinische afwijkingen bij de donor. 48-50 Bij acute nierinsufficiëntie kunnen twee verschillende lichtmicroscopische patronen gezien worden: 1) een extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis of 2) een acute tubulus necrose met erytrocyten(cilinders) in de tubuli, meestal zonder acute glomerulaire beschadiging. 51-54 Epidemiologie Primaire IgA-nefropathie kan op elke leeftijd optreden, maar manifesteert zich vooral tussen het 20 e en 40 e jaar. 55-57 De incidentie van IgA-nefropathie wordt geschat op 15-40 gevallen per miljoen inwoners. 58-60 Bij populatieonderzoek in Limburg kwam men tot een incidentie van 19 per miljoen inwoners. 61 IgA-nefropathie komt twee- tot zesmaal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. 6;62-65 Tevens blijkt IgA-nefropathie vaker voor te komen bij blanken en aziaten dan bij negroïden. 66;67 Van de patiënten die beginnen met dialyse heeft tussen de 2 en 5% een IgA-nefropathie. Van de patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan heeft 10% een IgA-nefropathie als grondlijden. Klinische presentatie van IgA-nefropathie Bij 40-50% van de patiënten is macroscopische hematurie het eerste symptoom. 68;69 Deze presentatie wordt vooral onder de 40 jaar gezien en gaat vaak gepaard met pijn in de flanken. 69-72 De macroscopische hematurie kan recidiverend optreden in aanvallen die meestal enkele dagen duren en vaak optreden direct in aansluiting aan een bovenste luchtweg- of gastro-intestinale infectie en soms na lichamelijke inspanning. Ongeveer 30-40% van de patiënten presenteert zich met asymptomatische microscopische hematurie, vaak gepaard gaande met proteïnurie. 69 Veel minder frequent presenteert de ziekte zich met een nefrotisch syndroom of een nierinsufficiëntie. 6;73 Er is één Spaanse familie beschreven met een autosomaal overervende IgA-nefropathie, waarbij ook sprake is van symmetrisch gehoorsverlies. 74 Klinisch beloop en prognostische factoren Het beloop van IgA-nefropathie is zeer variabel, uiteenlopend van een benigne hematurie tot een snel progressieve nierinsufficiëntie. 6;75 Op grond van Europese en Aziatische studies wordt aangenomen dat 10 jaar na de eerste presentatie, 15-20% van de onbehandelde volwassenen terminaal nierfalen heeft ontwikkeld. 76-92 Uiteindelijk ontstaat bij 20-40% van de patiënten terminaal nierfalen. 6;7 15

Een aantal klinische en histologische parameters gaat gepaard met een ongunstiger beloop van de ziekte. De mate van proteïnurie is een belangrijke risicofactor. Alhoewel er geen scherp afkappunt is, neemt de kans op nierfunctieverlies toe bij een persisterende proteïnurie > 1 g/dag. 55;84;93;94 Een proteïnurie > 3 g/dag gaat gepaard met een renale 10-jaars overleving van 40%. 55;94 Naast de hoeveelheid proteïnurie is ook het soort eiwit van belang. Verhoogde uitscheiding van laag moleculaire (LMW) eiwitten (vooral α1-microglobuline) is gecorreleerd met een slechtere respons op behandeling en een grotere kans op nierfalen. 76;95;96 De verhoogde uitscheiding van LMW eiwitten wordt beschouwd als een marker van ernstigere tubulointerstitiele schade. 95;97 Ook een verhoogd kreatinine bij presentatie is een prognostisch ongunstige factor. De renale 10-jaars overleving bedraagt 80-90% bij patiënten met een serum kreatinine < 106 μmol/l en slechts 20-30% bij patiënten met een serum kreatinine tussen 177-265 μmol/l. 55 Desalniettemin blijkt dat een aantal patiënten met een matig gestoorde nierfunctie (130-180 μmol/l) langdurig stabiel kan blijven, met name indien er geen of weinig proteïnurie is. 75 Daarentegen wordt een serum kreatinine > 265 μmol/l beschouwd als een point of no return. Vrijwel alle patiënten met een serum kreatinine > 265 μmol/l ontwikkelen uiteindelijk terminaal nierfalen, ook indien zij worden behandeld. 75;98 Minder belangrijke klinische risicofactoren zijn een oudere leeftijd bij presentatie, mannelijk geslacht en de hoeveelheid erytrocyten in het sediment bij presentatie. Prognostisch gunstig is de aanwezigheid van macroscopische hematurie, waarschijnlijk omdat de ziekte in een vroeg stadium wordt gediagnosticeerd (lead-time bias). Naast klinische factoren zijn er ook een aantal prognostisch ongunstige histologische afwijkingen. Uitgebreide glomerulosclerose en/of tubulointerstitiële afwijkingen zijn sterk geassocieerd met progressie naar terminaal nierfalen. 56;57;77-85;99-102 Zwakkere prognostische factoren zijn uitgebreide extracapillaire proliferatie, hyalinose van de arteriën en uitbreiding van de IgA deposities in de capillaire wand. 56;57;77-85;99-102 16

Diagnostiek Anamnese Macroscopische hematurie, hematurie gerelateerd aan infecties of lichamelijke inspanning, maag/darmklachten, gewrichtsklachten, huidafwijkingen, doofheid (familiaire vorm), nierziekten in familie, hematurie bij andere familieleden. Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek moet worden gelet op: bloeddruk huidafwijkingen gewrichten oedeem Laboratorium Na, K, kreatinine, ureum, albumine, ALAT, ASAT, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, glucose, Hb/Ht, selectiviteitsindex bij een nefrotisch syndroom, urinesediment op erythrocytencilinders en/of dysmorfe erytrocyten, 24-uurs urine op eiwit, kreatinine Op indicatie HIV serologie, hepatitis B serologie 17

BEHANDELING IgA NEPHROPATHIE Bij de behandeling wordt onderscheidt gemaakt tussen algemene symptomatische (standaard) therapie en specifieke immunosuppressieve therapie. Alle patiënten met IgA nefropathie komen in aanmerking voor de standaardbehandeling. Standaardbehandeling 1) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen. 103;104 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen. 104-108 Gestreefd wordt naar een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag en 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag. 104;109 ACE-remmers (ACEi) hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk, renoprotectief effect hebben. 107;109-111 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteïnurische werking van ACEi. Ook bij IgA-nefropathie is aangetoond dat ACEi een significante daling van de proteïnurie induceren en de progressie naar terminaal nierfalen vertragen. 111-116 Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 2). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een angiotensine receptor blokker (ARB) aan de behandeling worden toegevoegd. ARB verminderen bij IgA-nefropathie de proteïnurie in dezelfde mate als ACEi. 114;115 Ook lijken ARB even effectief als ACEi in het voorkomen van nierfunctieverlies. 117 Toevoegen van een ARB aan behandeling met een ACEi heeft een additief antiproteïnurisch en renoprotectief effect. 115;117;118 In de COOPERATE studie bleek de combinatie van ACEi en ARB een significant betere renale overleving te geven dan monotherapie (89% versus 77%), zelfs bij patiënten met een proteïnurie < 1 g/dag. Ook het antiproteïnurisch effect was significant groter in de combinatie groep (76% versus 43% daling van de proteïnurie). Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie met ACEi en ARB kan een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of een calciumantagonist aan de behandeling worden toegevoegd. 105 2) Zoutbeperking. Het antiproteïnurisch effect van ACEi verdwijnt bij een te hoge zoutinname. 119 Daarentegen kan zoutbeperking de antiproteïnurische werking van ACEi 18

versterken en vaak aanwezige hypertensie verminderen. 120;121 Bij patiënten met een persisterende proteïnurie of hypertensie ondanks behandeling met ACEi en/of ARB moet gestreefd wordt naar een natriumbeperking van 2000 mg (85 mmol) per dag, overeenkomend met 5000 mg zout per dag. 3) Hyperlipidemie. Een meta-analyse heeft recent aangetoond dat cholesterolverlagende medicatie de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met chronische nierziekten kan vertragen. 122 Daarnaast leidt behandeling met cholesterolsyntheseremmers tot een vermindering van de proteïnurie bij patiënten met chronische nierziekten. 123 Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient bij patiënten met een IgA nefropathie en een gestoorde nierfunctie (kreatinineklaring < 60 ml/min) of persisterende proteïnurie > 1 g/dag bij een bloeddruk 125/75 mmhg, behandeling met een HMG-CoA reductase remmer gestart te worden. Hierbij wordt aanbevolen om een LDL-cholesterol < 2,6 mmol/l na te streven. 124 Dit komt overeen met de streefwaarde die gehanteerd wordt voor patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit. 4) Eiwitbeperkt dieet. Meta-analyses laten een beperkt gunstig effect zien van eiwitbeperking op de progressie van nierfunctieverlies bij niet-diabetische nierziekten. 125;126 Geadviseerd wordt om bij een kreatinineklaring < 60 ml/min een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaalgewicht voor te schrijven. 5) Roken. Uit verschillende studies is gebleken dat roken de progressie naar nierinsufficiëntie versnelt. 127;128 Derhalve moet in voorkomende gevallen geadviseerd worden om te stoppen met roken. 19

Immunosuppressieve medicatie Corticosteroïden Er zijn weinig gerandomiseerde studies naar het effect van behandeling met corticosteroïden bij IgA-nefropathie. De beschikbare studies worden gekenmerkt door een matige kwaliteit. 129 Uit een meta-analyse van de Cochrane group waarin deze onderzoeken zijn betrokken, blijkt dat behandeling met corticosteroïden de proteïnurie vermindert en de renale overleving verbetert. 130 De gunstige effecten berusten voornamelijk op de uitkomsten van twee studies verricht door Kobayashi et al. en Pozzi et al. De studie van Kobayashi et al. vergeleek het effect van corticosteroïden gedurende 18 maanden met trombocyten aggregatieremmers bij patiënten met IgA-nefropathie en een matige proteïnurie (1-2 g/dag). Alleen in de groep met een initieel normale nierfunctie (kreatinineklaring > 70 ml/min) verminderde behandeling met steroïden de proteïnurie en de kans op terminaal nierfalen. 131 In de studie van Pozzi et al. werd bij 86 volwassenen met een IgA-nefropathie, een proteïnurie tussen de 1 en 3,5 g/dag en een serum kreatinine < 133 μmol/l behandeling met corticosteroïden vergeleken met supportieve behandeling. 132 Na 5 jaar follow-up was de renale overleving, gedefinieerd als < 50% en < 100% stijging van het serum kreatinine, significant beter in de groep behandeld met corticosteroïden. Ook daalde in de behandelde groep de proteïnurie met meer dan 60%, terwijl deze in de controlegroep niet veranderde. Het bereiken van een terminale nierinsufficiëntie was geen eindpunt in deze studie en verschilde niet tussen de steroïd- en controlegroep. De gemiddelde bloeddruk lag met 135/85 mmhg hoger dan de huidige streefwaarde van 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag. Daarnaast werden slechts 12 van de 86 patiënten behandeld met een ACEi. Onlangs werd door dezelfde auteurs gerapporteerd dat de gunstige effecten op de nierfunctie en proteïnurie ook na 10 jaar followup nog aanwezig zijn. 133 Deze studies suggereren dat behandeling met steroïden bij patiënten met een niet-nefrotische proteïnurie en een relatief normale nierfunctie (kreatinineklaring > 70 ml/min of serum kreatinine < 133 μmol/l) de proteïnurie vermindert en de renale overleving verbetert. Deze behandeling is met name geïndiceerd indien de standaardbehandeling niet leidt tot een daling van de proteïnurie onder 1 g/dag. Ciclosporine Ciclosporine is slechts in één gerandomiseerde studie onderzocht. 134 Gedurende 12 weken werden 19 patiënten behandeld met ciclosporine of placebo. De proteïnurie daalde significant tijdens behandeling met ciclosporine. De behandeling ging echter ook gepaard met een significante daling van de kreatinineklaring. Na staken van de ciclosporine herstelde de nierfunctie maar recidiveerde de proteïnurie. Hoewel ciclosporine de proteïnurie verlaagt, wordt het gebruik ervan sterk beperkt door de nefrotoxiciteit. 20

Alkylerende medicatie. Er is geen bewijs dat behandeling van IgA-nefropathie met cyclofosfamide zonder corticosteroïden zinvol is. Twee verschillende prospectieve studies bij patiënten met een matig gestoorde nierfunctie konden geen effect aantonen op renale overleving. 135;136 Betere resultaten zijn gerapporteerd bij behandeling met cyclofosfamide gevolgd door azathioprine in combinatie met prednison. 137 Bij patiënten met nierfunctiestoornissen en een snelle achteruitgang van de nierfunctie resulteerde deze behandeling in een significant betere renale overleving. Ook de proteïnurie vertoonde na 12 maanden behandeling een significante daling in vergelijking met de controlegroep en de waarden voor behandeling. De complicaties van de behandeling waren in deze studie relatief laag en bestonden uit azathioprine geïnduceerde beenmergdepressie (n=1) en secundaire diabetes mellitus (n=1). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd werden echter uitgesloten. Onduidelijk is hoe lang de behandeling gecontinueerd moet worden. Alle patiënten werden gedurende de hele follow-up van 5 jaar behandeld met azathioprine. Staken van de behandeling binnen deze 5 jaar leidde tot een recidief van de proteïnurie. Herintroductie van azathioprine induceerde een nieuwe remissie. Een optie is om na 2 jaar de azathioprine en prednison te staken, indien een recidief optreedt kan opnieuw azathioprine en prednison gestart worden in de laagst mogelijke dosering. Hoewel het slechts één prospectieve studie betreft valt te overwegen om patiënten met een gestoorde nierfunctie en een snelle achteruitgang van de nierfunctie (> 15% stijging van het kreatinine in 1 jaar) te behandelen met een combinatie van cyclofosfamide, prednison gevolgd door azathioprine. 137 Mycofenolaat mofetil Behandeling met mycofenolaat mofetil (MMF) is in verschillende prospectieve studies onderzocht. Twee studies konden geen voordeel van mycofenolaat mofetil aantonen ten opzichte van placebo. 138;139 In een studie werd wel een afname gevonden van de proteïnurie, de follow-up was te kort om een eventueel effect op de renale overleving aan te kunnen tonen. 140 Op dit moment is er geen plaats voor mycofenolaat mofetil bij de behandeling van IgA nefropathie. 21

Visolie Visolie bevat veel omega(ω)-3 vetzuren, met name eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeenzuur (DHA). EPA en DHA zijn in staat om arachidonzuur uit de celwand te verdrijven. Arachidonzuur kan in het lichaam worden omgezet in zogenoemde eicosanoïden: prostaglandinen, tromboxanen, hydroxyvetzuren en leukotriënen. 141;142 Toediening van ω-3- vetzuren verstoort dit proces en leidt tot vorming van biologisch minder effectieve eicosanoïden. 143 Op deze wijze zouden ω-3-vetzuren kunnen bijdragen aan een afname van de trombocytenaggregatie en de glomerulaire en interstitiële ontsteking. In 1984 rapporteerde Hamazaki et al. dat behandeling met visolie de nierfunctie bij patiënten met IgA nefropathie stabiliseerde. Sindsdien zijn er drie gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarvan twee geen effect van visolie op de nierfunctie konden aantonen. 70;144;145 De derde en grootste studie werd verricht bij patiënten met een gemiddelde proteïnurie van 2 g/dag en een serum kreatinine < 265 μmol/l. 70 Vergeleken met placebo (olijfolie) vertraagde behandeling met visolie (gedurende 2 jaar) de achteruitgang in nierfunctie. Opmerkelijk genoeg werd geen afname van de proteïnurie gevonden. De studie is bekritiseerd vanwege een ongewoon snelle achteruitgang van de nierfunctie in de placebogroep. Een mogelijke verklaring hiervoor is de grotere proteïnurie in de placebogroep bij aanvang van de studie. Het effect van visolie lijkt ook 6 jaar na aanvang van de behandeling nog aanwezig te zijn. 146 Nadere analyse van de resultaten laat echter zien dat het gunstige effect veroorzaakt wordt door een betere renale overleving in de eerste twee jaren na aanvang van de behandeling. Na 2 jaar is het aantal patiënten met een verdubbeling van het serum kreatinine in beide groepen gelijk. Deze gegevens suggereren dat visolie het ontstaan van terminaal nierfalen vertraagt maar niet kan voorkomen. Op grond van een meta-analyse van bovenstaande studies wordt geschat dat visolie de achteruitgang van de nierfunctie met 1-2 ml/min/jaar vertraagt. 147 Indien geen andere effectieve behandelingen beschikbaar zijn kan dit beperkte voordeel toch relevant zijn voor de patiënt. Dit geldt met name voor patiënten met langzaam progressieve nierinsufficiëntie (serum kreatinine 133-265 μmol/l en stijging serum kreatinine < 15% per jaar), waarbij alleen ACEi enig effect lijken te hebben. Op dit moment wordt visolie niet vergoed door de ziektekostenverzekering. De belangrijkste bijwerking is een visachtige nasmaak in de mond. Daarnaast kunnen visoliesupplementen oprispingen en een lichte misselijkheid veroorzaken. Dit kan deels worden voorkomen door inname tijdens de maaltijd of vlak voor het naar bed gaan. Bij patiënten met astma die overgevoelig zijn voor acetylsalicylzuur, kan bij het gebruik van visolie een exacerbatie optreden. Verder kan de bloedingstijd door het gebruik van 22

visoliesupplementen worden verlengd. In de verrichte studies werden echter geen nadelig effect op de hemostase gevonden. 70;146 Overige behandelingen Anticoagulantia en/of trombocytenaggregatieremmers Op dit moment zijn de voordelen van trombocytenaggregatieremmers in combinatie met lage dosis orale anticoagulantia onduidelijk. De bevindingen van twee prospectieve gerandomiseerde studies met dipyridamol in combinatie met orale anticoagulantia zijn niet consistent. 148;149 Eén studie kon geen effect aantonen, terwijl in de andere studie het serum kreatinine stabiliseerde gedurende behandeling met dipyridamol en orale anticoagulantia. Gezien deze tegenstrijdige bevindingen en de beperkte ervaring in Europa kan behandeling met deze middelen op dit moment niet geadviseerd worden. Tonsillectomie De rol van tonsillectomie bij de behandeling van IgA-nefropathie is controversieel. Mogelijk spelen de tonsillen een rol bij de initiatie en progressie van IgA-nefropathie. Verschillende studies tonen aan dat tonsillectomie gepaard gaat met een remissie van de proteïnurie en hematurie. 150-153 Daarentegen lijkt de achteruitgang in nierfunctie niet beïnvloed te worden door tonsillectomie. 153-155 Slechts één retrospectieve studie vond een betere renale overleving na tonsillectomie. 156 Tot meer gegevens bekend zijn, kan tonsillectomie niet geadviseerd worden. 23

BEHANDELING VAN SPECIFIEKE GROEPEN Nefrotisch syndroom Het nefrotisch syndroom komt weinig frequent voor bij IgA-nefropathie. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom en minimale histologische afwijkingen bij lichtmicroscopie lijkt behandeling met prednison een remissie te kunnen induceren. 157 Waarschijnlijk is er hierbij vooral sprake van een minimal change nefropathie met IgA deposities als epifenomeen. Patiënten met ernstigere glomerulaire afwijkingen lijken geen baat te hebben bij kortdurende behandeling met prednison. 157 Indien naast IgA deposities ook focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) aanwezig is, kan overwogen worden om deze patiënten te behandelen volgens het schema voor FSGS, aangezien het klinische beeld en de prognose van deze patiënten sterk lijkt op primaire FSGS. 158 Alle patiënten met een nefrotisch syndroom moeten de standaardbehandeling krijgen. Snel progressieve nierinsufficiëntie met extracapillaire proliferatie in nierbiopsie Hierbij is er sprake van een snel (binnen enkele weken tot maanden) afnemende nierfunctie met tekenen van extracapillaire proliferatie in het nierbiopt. Zonder behandeling leidt deze vorm van snel progressieve glomerulonefritis op korte termijn (weken-maanden) tot terminale nierinsufficiëntie. Daar het ziektebeeld zeldzaam is, zijn geen gecontroleerde studies verricht naar de beste behandelwijze. Twee kleine studies tonen aan dat behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide een gunstig effect heeft op de renale overleving. 159;160 Ook ongecontroleerde studies suggereren dat behandeling een betere renale overleving geeft. 161;162 Daarentegen vonden oudere studies, waarbij ook plasmaferese werd toegepast, geen verschil in renale overleving. 163;164 Harde conclusies zijn op grond van deze studies niet goed mogelijk. De meeste studies hebben zowel patiënten met een normale nierfunctie als patiënten met snel progressief nierfunctieverlies geincludeerd. Ook de mate van extracapillaire proliferatie varieerde sterk. Gezien de infauste renale prognose van een snel progressieve nierinsufficiëntie op basis van extracapillaire proliferatie is op grond van bovenstaande studies behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide gerechtvaardigd. Tot nu toe is niet aangetoond dat toevoegen van plasmaferese aan de behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide betere resultaten geeft. 163;164 24

Snel progressieve nierinsufficiëntie met acute tubulus necrose in nierbiopsie Tijdens een episode van macroscopische hematurie kan een acute nierinsufficiëntie optreden. Zoals reeds eerder vermeld berust dit waarschijnlijk op een acute tubulus necrose veroorzaakt door de hematurie. 51;165 De behandeling hiervan is alleen symptomatisch. De lange termijn prognose is gunstig, bij het overgrote deel van de patiënten normaliseert het serum kreatinine binnen enkele maanden. 54 25

BEHANDELADVIES IgA NEFROPATHIE Op grond van de hiervoor beschreven gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van IgA-nefropathie bij volwassenen zoals weergegeven in figuur 1 en tabel 1 en 2. Bij patiënten zonder proteïnurie (< 0,5 g/dag) en een normale nierfunctie (serum kreatinine < 133 μmol/l of kreatinineklaring > 70 ml/min) is de kans op nierfalen klein. Het advies is om deze groep jaarlijks te controleren op nierfunctie en proteïnurie. Patiënten met een proteïnurie > 0,5 g/dag en een normale nierfunctie hebben een verhoogde kans op nierinsufficiëntie. De initiële behandeling bestaat uit de standaardbehandeling. Hierbij wordt gestreefd naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk 130/80 mmhg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk 125/75 mmhg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACEi (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk 125/75 mmhg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDLcholesterol 2,6 mmol/l (niveau 4). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). Indien het met de standaardbehandeling niet lukt om een proteïnurie < 1 g/dag te bereiken, moet behandeling met prednison gedurende 6 maanden worden overwogen (niveau 2). Patiënten met een nierinsufficiëntie (serum kreatinine > 133 μmol/l) hebben een hoog risico op progressie naar terminale nierinsufficiëntie. Ook deze groep patiënten moet de standaardbehandeling krijgen zoals hierboven beschreven. Daarnaast kan de progressie van nierfunctieverlies vertraagd worden door middel van een eiwitbeperkt dieet (niveau 1) en cholesterolverlaging (niveau 2). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol 2,6 mmol/l (niveau 4). Indien het serumkreatinine > 15% per jaar stijgt lijkt behandeling met prednison, cyclofosfamide gevolgd door azathioprine effectief (niveau 3). Overwogen kan worden om patiënten met een langzaam progressieve nierinsufficiëntie te behandelen met visolie, gedurende 2 jaar (niveau 3). Deze behandeling wordt echter niet vergoed door de ziektekostenverzekeraars. Bij patiënten met een langzaam progressieve nierinsufficiëntie en bij patiënten met een serum kreatinine > 265 μmol/l is niet aangetoond dat immunosuppressieve therapie effectief is. In individuele gevallen kan op grond van klinische 26

kenmerken (bijvoorbeeld snelle achteruitgang van nierfunctie) toch besloten worden om immunosuppressieve therapie te starten. Hiervoor is echter geen wetenschappeljjk bewijs. Patiënten met een nefrotisch syndroom en minimal change disease (MCD) of focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) bij lichtmicroscopisch onderzoek moeten behandeld worden volgens het behandelingsschema voor MCD en FSGS (niveau 3). Bij een extracapillaire proliferatieve glomerulonefritis met het klinisch beeld van een snel progressieve nierinsufficiëntie kan behandeling met prednison en cyclofosfamide overwogen worden (niveau 3). 27

REFERENTIES 1. Berger J, Hinglais N: Les depots intercapillaires d'iga-igg. J Urol Nephrol 74:694-695, 1968 2. Levy M, Berger J: Worldwide perspective of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 12:340-347, 1988 3. D'Amico G: The commonest glomerulonephritis in the world: IgA nephropathy. Q J Med 64:709-727, 1987 4. Galla JH: IgA nephropathy. Kidney Int 47:377-387, 1995 5. Rodicio JL: Idiopathic IgA nephropathy. Kidney Int 25:717-729, 1984 6. Schena FP: A retrospective analysis of the natural history of primary IgA nephropathy worldwide. Am J Med 89:209-215, 1990 7. Barratt J, Feehally J: IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 16:2088-2097, 2005 8. Rieu P, Noel LH: Henoch-Schonlein nephritis in children and adults. Morphological features and clinicopathological correlations. Ann Med Interne (Paris) 150:151-159, 1999 9. Rai A, Nast C, Adler S: Henoch-Schonlein purpura nephritis. J Am Soc Nephrol 10:2637-2644, 1999 10. Habib R, Niaudet P, Levy M: Schonlein-Henoch purpura nephritis and IgA nephropathy, in Tisher C, Brenner M (eds): Renal pathology: with clinical and functional correlations, chap 15. Philadelphia, Lippincott, 1994, pp 472-523 11. Newell GC: Cirrhotic glomerulonephritis: incidence, morphology, clinical features, and pathogenesis. Am J Kidney Dis 9:183-190, 1987 12. Amore A, Coppo R, Roccatello D et al: Experimental IgA nephropathy secondary to hepatocellular injury induced by dietary deficiencies and heavy alcohol intake. Lab Invest 70:68-77, 1994 13. Pouria S, Feehally J: Glomerular IgA deposition in liver disease. Nephrol Dial Transplant 14:2279-2282, 1999 14. Pape JF, Mellbye OJ, Oystese B et al: Glomerulonephritis in dermatitis herpetiformis. A case study. Acta Med Scand 203:445-448, 1978 15. Helin H, Mustonen J, Reunala T et al: IgA nephropathy associated with celiac disease and dermatitis herpetiformis. Arch Pathol Lab Med 107:324-327, 1983 16. Fornasieri A, Sinico RA, Maldifassi P et al: IgA-antigliadin antibodies in IgA mesangial nephropathy (Berger's disease). Br Med J (Clin Res Ed) 295:78-80, 1987 17. Coppo R, Amore A, Roccatello D: Dietary antigens and primary immunoglobulin A nephropathy. J Am Soc Nephrol 2:S173-S180, 1992 18. Tolkoff-Rubin NE, Cosimi AB, Fuller T et al: IGA nephropathy in HLA-identical siblings. Transplantation 26:430-433, 1978 19. Levy M: Multiplex families in IgA nephropathy. Contrib Nephrol 104:46-53.:46-53, 1993 20. Scolari F, Amoroso A, Savoldi S et al: Familial clustering of IgA nephropathy: further evidence in an Italian population. Am J Kidney Dis 33:857-865, 1999 21. Gharavi AG, Yan Y, Scolari F et al: IgA nephropathy, the most common cause of glomerulonephritis, is linked to 6q22-23. Nat Genet 26:354-357, 2000 28

22. Julian BA, Woodford SY, Baehler RW et al: Familial clustering and immunogenetic aspects of IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 12:366-370, 1988 23. van den Wall Bake AW, Beyer WE, Evers-Schouten JH et al: Humoral immune response to influenza vaccination in patients with primary immunoglobulin A nephropathy. An analysis of isotype distribution and size of the influenza-specific antibodies. J Clin Invest 84:1070-1075, 1989 24. Layward L, Allen AC, Harper SJ et al: Increased and prolonged production of specific polymeric IgA after systemic immunization with tetanus toxoid in IgA nephropathy. Clin Exp Immunol 88:394-398, 1992 25. Barratt J, Feehally J, Smith AC: Pathogenesis of IgA nephropathy. Semin Nephrol 24:197-217, 2004 26. van den Wall Bake AW, Daha MR, Evers-Schouten J et al: Serum IgA and the production of IgA by peripheral blood and bone marrow lymphocytes in patients with primary IgA nephropathy: evidence for the bone marrow as the source of mesangial IgA. Am J Kidney Dis 12:410-414, 1988 27. Harper SJ, Allen AC, Pringle JH et al: Increased dimeric IgA producing B cells in the bone marrow in IgA nephropathy determined by in situ hybridisation for J chain mrna. J Clin Pathol 49:38-42, 1996 28. Allen AC, Bailey EM, Barratt J et al: Analysis of IgA1 O-glycans in IgA nephropathy by fluorophore-assisted carbohydrate electrophoresis. J Am Soc Nephrol 10:1763-1771, 1999 29. Mestecky J, Tomana M, Crowley-Nowick PA et al: Defective galactosylation and clearance of IgA1 molecules as a possible etiopathogenic factor in IgA nephropathy. Contrib Nephrol 104:172-82.:172-182, 1993 30. Tomana M, Matousovic K, Julian BA et al: Galactose-deficient IgA1 in sera of IgA nephropathy patients is present in complexes with IgG. Kidney Int 52:509-516, 1997 31. Roccatello D, Picciotto G, Torchio M et al: Removal systems of immunoglobulin A and immunoglobulin A containing complexes in IgA nephropathy and cirrhosis patients. The role of asialoglycoprotein receptors. Lab Invest 69:714-723, 1993 32. Kokubo T, Hiki Y, Iwase H et al: Protective role of IgA1 glycans against IgA1 self-aggregation and adhesion to extracellular matrix proteins. J Am Soc Nephrol 9:2048-2054, 1998 33. Mestecky J, Hashim OH, Tomana M: Alterations in the IgA carbohydrate chains influence the cellular distribution of IgA1. Contrib Nephrol 111:66-71; discussion 71-2.:66-71, 1995 34. Allen AC, Bailey EM, Brenchley PE et al: Mesangial IgA1 in IgA nephropathy exhibits aberrant O-glycosylation: observations in three patients. Kidney Int 60:969-973, 2001 35. Hiki Y, Odani H, Takahashi M et al: Mass spectrometry proves under-o-glycosylation of glomerular IgA1 in IgA nephropathy. Kidney Int 59:1077-1085, 2001 36. Fujii K, Muller KD, Clarkson AR et al: The effect of IgA immune complexes on the proliferation of cultured human mesangial cells. Am J Kidney Dis 16:207-210, 1990 37. Chen A, Chen WP, Sheu LF et al: Pathogenesis of IgA nephropathy: in vitro activation of human mesangial cells by IgA immune complex leads to cytokine secretion. J Pathol 173:119-126, 1994 38. Stad RK, Bruijn JA, Gijlswijk-Janssen DJ et al: An acute model for IgA-mediated glomerular inflammation in rats induced by monoclonal polymeric rat IgA antibodies. Clin Exp Immunol 92:514-521, 1993 39. Westerhuis R, Van Zandbergen G, Verhagen NA et al: Human mesangial cells in culture and in kidney sections fail to express Fc alpha receptor (CD89). J Am Soc Nephrol 10:770-778, 1999 29