S. Van Laecke UZ Gent 13 maart 2010

S. Van Laecke UZ Gent 13 maart 2010

n=27707 Cole EH et al. cjasn 2008

Kaplan Meier curve overleving A)Overleving vanaf transplantatie B) Overleving vanaf ontwikkelen NODAT en vanaf transplantatie (pretransplant diabetes en geen diabetes)

Overleving na niertransplantatie: impact van afwijkingen in glucose metabolisme

Majeure independente risicofactor cardiovasculair lijden (Grundy, Circulation 2002). Impact op graft functie en infectie risico. Variabele incidentie (2 53%??): verschillende definities (ADA/WHO/need of insulin/medicare..) surveillance?/transient karakter afwijkingen glucose metabolisme exclusie risico patienten uit RCT (bv. non caucasians, hoog geïmmunizeerden, hepatitis C) American Diabetes Association (ADA) criteria; CAVEAT IFG/IGT 1. Nuchtere glycemie 126 mg/dl (7.0 mmol/l). Nuchter: geen calorieinname voor minstens 8u OF 2.Symptomen hyperglycemie en random glycemie 200 mg/dl (11.1 mmol/l). De klassieke symptomen van hyperglycemie zijn polyurie, polydypsie en onverklaard gewichtsverlies OF 3.2 h plasma glucose 200 mg/dl (11.1 mmol/l) tijdens een OGTT (WHO protocol)

Toegenomen incidentie van NODAT in de pediatrische populatie (n=1714) (Burroughs, Transplantation 2009)

Crutchlow, M. F. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:343 355. Hur Porrini Diabetes E al. Care Transplantation 2007 2008;85:1133 38. Incidentie van normale glucose tolerance (NGT), gestoorde glucose tolerantie (IGT), NODAT (NODM) en cumulatieve transplant geassocieerde hyperglycemie (TAH) 1 jaar posttransplantatie in 144 niertransplantpatiënten

Armstrong KA et al. cjasn 2006 1. IFG onderschat de prevalentie van NODAT 2. OGTT mandatoir in posttransplantatie follow up en evaluatie glucose metabolisme

Herman WH. Annals of Internal Medicine 2005

Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343 1350 Geïndividualiseerde counseling met aandacht voor: 1)Gewichtsreductie 2)Vetinname (totaal+verzadigd) 3)Inname vezels 4)Fysieke activiteit

Duitse diabetes risico score (Schulze Diabetes Care 2007) European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition [EPIC] Potsdam study 7.4 x buikomtrek (cm) 2.4 x hoogte (cm)+4.3 x leeftijd (years) +46 x hypertensie+49 x rood vlees 150 g/day 9 x volkoren brood 50 g/day 4 x koffie 150 g/day 20 x matig alcohol x fysieke activiteit uren/week+24 x ex roker +64 x huidige forse roker (www.dife.de) Sie haben ein Risiko von 0,28 %, innerhalb der nächsten 5 Jahre an Typ 2 Diabetes zu erkranken. Posttransplantatie: extrapolatie?

A. Janiszewski PM et al. Diabetes Care 2007/ B. Tuomilehto H et al. Diabetes Care 2009

Niet moduleerbare risicofactoren leeftijd: risico x 1.5 voor elke 10 j toename in leeftijd (1) ras: USRDS data: zwarten: RR 1.68 en hispanics RR 1.35 (2) genetisch: polymorfismen familiale voorgeschiedenis: geen consistente data pretransplantatie gestoorde glucose tolerantie: glucose en triglyceride levels (3), (4) metabool syndroom? kadaver niertransplantatie? geslacht? Moduleerbare risicofactoren obesitas: lineaire toename voor elke kg boven 45kg (2)+(5) gewichtstoename posttransplantatie? HCV infectie: AOR 3.97 in meta analyse 2500 patienten (6) CMV infectie? controversieel (1) Gourishankar et al. AJT 2004 (2) Kasiske B et al. AJT 2003 (3) Cosio et al. KI 2005 (4) Porrini et al. Transplantation 2008 (5) Prasad R et al. AJT 2003 (6) Fabrizi et al. AJT 2005 (7) Montori et al. Diabetes Care 2002 Immuunsuppressie: 74% risico ontwikkeling NODAT (7); steroiden: cumulatieve dosis, pulsen, duur en calcineurine inhibitoren (tacrolimus>cyclosporine); mtor inhibitoren?

Ghisdal JASN 2009: TCF7L2 Bamoulid JASN 2006 IL 6 polymorphism 174 (GG genotype: risico factor!) Kang ES et al. Diabetes 2008: islet specific zinc transporter protein gene SLC30A8 gene:ww genotype protectief!! Kang Transplantation 2009: TCFL2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, KCNQ1. Numakura Transplantation 2005 :VitD receptor Nam, Diabetes Res Clin Pract 2000: glucokinase

Meta analyse Heisel O et al. AJT 2004: 56 publicaties (16 in meta analysis) per definitie meestal insuline afhankelijkheid 15.4% in 25 TAC studies vs. 9.8% in de 21 CsAstudies (niertpx vs. hart/lever) OR 2.38 (1.68 3.37) in TAC groep (RR 1.53, Kasiske AJT 2003) approximatie trend lines! (drug levels???)

Hoge concentratie FKBP 12 in insuline producerende beta cellen pancreas Cyclophiline preferentieel gelocaliseerd in hart, lever en nier. Insuline Resistentie (HOMA IR) na switch CsA naar TAC (Gelens et al. NDT 2008) Recente data (Nam, Transplantation 2001 and Ravindran, Transplantation 2009) :insuline hyposecretievoornaamste determinant NODAT.

AUC insuline in niertpx na OGTT voor en na transplantatie. P <0.05 vs. NGT (normale glucose tolerantie). Vergelijking van (A) eerste fase insuline respons (FPIR) en(b) dispositie index (DI) in nondiabetische (normale nuchtere glycemie) transplant patienten met TAC>6m posttransplantatie vs. Controle personen (p<0.01).

N=8839 Burroughs cjasn 2007

USRDS 20,124 1 niertransplant 1995 2003 NODAT eerste 3j posttransplantatie (Medicare claims) Factor HR 95% CI p CsA+MMF/Aza 1 TAC+MMF/Aza 1.4 1.29-1.52 SRL+MMF/Aza 1.36 1.09-1.69 SRL+CsA 1.61 1.36-1.90 SRL+TAC 1.66 1.42-1.93 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01

Potentiële diabetogene mechanismen van mtorinhibitors: belemmering insuline receptor substraat signaalcascade ectopische triglyceride depositie met insuline resistentie belemmering insuline gemedieerde inhibitie van hepatische gluconeogenesis directe toxische effecten op pancreatische β cellen. Glucose en insuline response OGTT in 15 niertpx met lage dosis TAC en SIRO (solid) en 6m na discontinueren TAC en aanhouden full dose sirolimus (dashed) *P = 0.03.

Corticoïden en NODAT In pre CsA tijdperk, posttransplantatie diabetes tot46% (hoge dosissen steroïden) Niet eenduidige resultaten over withdrawal vs. aanhouden lage dosissen 1) Vermindering insuline resistentie door withdrawal. Boots et al. JASN 2002 2) Reductie prednisolone tot5 mg/d: gunstige effecten op werking insuline (Hjelmsesaeth, NDT 2001), doch withdrawal geen effect op insuline sensitiviteit? (Midvedt, JASN 2004) 33% tacrolimus level reductie: 36% verbetering in beta cell secretiecapaciteit

Tgv. lagere expositietonen verscheidene studies geen effect cumulatieve dosis Recente RCT: snelle withdrawal vs. 5mg prednisolone gedurende 5j (n=386): geen verschil incidentie NODAT (21.5 vs 20.9%) minder NODAT met nood aan insuline in withdrawal: 3.7 vs. 11.6% (p=0.049) CONCLUSIE: vroege withdrawal KAN gunstige metabole effecten hebben (vs. meer BANF 1a rejecties) NODAT met insulinenood HbA1c zonder pretransplant DM HbA1c in patiënten NODAT 12m 24m 36m 48m 60m 0.025 0.015 0.049 0.036 0.065 0.041 0.039 0.001 0.019 0.005 0.048

Risicofactoren voor transplant geassocieerde hyperglycemie

1) Serum Mannose Binding Lectin molecule deel van aangeboren immuniteit met hepatische synthese laag MBL serum: verhoogde gevoeligheid infecties and insuline resistentie in bevolking link tussen inflammatie en glucose homeostasis geen verschil MBL levels voor en na transplantatie. Genetische factoren? 2) (Pretransplantatie) adiponectine 244 AZ eiwit vetcellen; merker insuline resistentie MV regression: CNI, pre transplant BMI en adiponectine predictoren NODAT. adiponectine concentration 11.4 μg/ml cut off superieur aan IL 6, TNF α, CRP (geen predictoren)

Li S et al. JAMA 2009

Proteïnurie (low grade)/polsdruk Retrospectieve data (5000 pt. jaren) onafhankelijk van leeftijd, BMI en immuunsuppressie concordant met epidemiologische data bevolking endotheliale stress vaatschade causaal?

Perticone F et al. Diabetes 2008

He, K. et al. Circulation 2006;113:1675-1682 4637 USA, 18 30j, zonder metabool syndroom/diabetes baseline. 15j follow up

Kao et al. Arch Int Med 1999 Analyse ARIC studie 12128 volwassenen middelbare leeftijd 6 j opvolging Stratifiëring voor meerdere variabelen (leeftijd, geslacht, buikomtrek, BMI, Ca, P, diuretica) Guerrero Romero F et al. Eur J Clin Invest 2008 Mexicaanse cohorte 1122 individuen 20 65j 10 jaar opvolging Stratifiëring voor HOMA IR, geslacht, leeftijd, buikomtrek, familiale voorgeschiedenis

Non-NODAT (n=179) NODAT (n=75) p-value Pretransplantation parameters Age (y) 50±13 57±9 <0.001 Male gender (%) 59.2 61.3 0.754 BMI (kg/m 2 ) 24.3 (23.7-24.9) 28.1 (26.8-29.3) <0.001 Weight (kg) 71.6 (69.6-73.7) 78.6 (75.1-82.1) <0.001 Living donation vs. cadaveric 8.7 0 0.014 transplantation (%) Pretransplantation glucose (mg/dl) 96.1 (93.4-98.8) 103.8 (98.2-109.4) 0.006 Albumin (g/dl) 4.4 (4.3-4.4) 4.2 (4.1-4.3) 0.05 Triglycerides (mg/dl) 166 (153-180) 228 (197-260) <0.001 Posttransplantation parameters Median Mg (mg/dl) 1.95 (1.92-1.98) 1.84 (1.8-1.88) <0.001 Mg supplements (%) 24.1 40.0 0.009 Posttransplantation hyperglycemia (%) 59.0 85.3 <0.001 Serum creatinine 6 m (mg/dl) 1.38 (1.32-1.45) 1.60 (1.37-1.83) 0.016 CNI in drug regimen (%) 79.9 88.0 0.122 Cyclosporine (%) 43.0 50.7 0.264 Tacrolimus (%) 36.9 37.3 0.945 Sirolimus (%) 20.1 12.0 0.122 Tacrolimus median level month 1 10.08 (9.67-10.50) 11.57 (10.64-12.49) 0.001 (ng/ml) Cyclosporine maximum level month 1 (ng/ml) 329.07 (306.9-351.0) 378.1 (333.3-423.0) 0.027 Retrospectieve singlecenter studie Exclusie hepatitis C, niet Caucasisch ras, gecombineerde transplantatie, voorafbestaand diabetes inclusie 254 patiënten NODAT volgens ADAcriteria immuunsuppressie: cyclo/tacro/siro+mmf/cor ticosteroïden

De relatie tussen Mg, immuunsuppressie en NODAT: univariate associaties De relatie tussen mediane posttransplantatie Mg levels < or >1.9mg/dl en de incidentie van NODAT (log rank p<0.001). 1= Cyclosporine 2= Tacrolimus 3= Sirolimus

Hazard Ratio CI 95% p-value Age (per year) 1.031 0.998-1.066 0.066 BMI (per unit) 1.106 1.039-1.177 0.002 Posttransplantation hyperglycemia 9.270 3.419-25.137 <0.001 (yes/no) Pretransplantation glycemia (per 0.521 0.101-2.685 0.436 increase of 0,1g/l) Mg supplements (yes/no) 0.934 0.482-1.810 0.841 Triglycerides (per increase of 1.005 1.002-1.008 <0.001 1mg/dl) Corticosteroid withdrawal (yes/no) 0.471 0.106-2.096 0.323 BPAR (yes/no) 1.105 0.495-2.469 0.808 Albumin (per increase of 0.1g/dl) 0.527 0.284-0.979 0.042 Diuretics (yes/no) 1.873 0.836-4.197 0.128 Sirolimus (yes/no) vs. no sirolimus 4.016 1.156-13.888 0.029 CNI drug levels (first quartile) 0.348 0.082-1.479 0.153 CNI drug levels (second quartile) 0.926 0.343-2.506 0.880 CNI drug levels (third quartile) 1.293 0.547-3.056 0.559 Median tacrolimus levels (per 1.332 1.039-1.707 0.024 increase of 1ng/ml)* Maximum cyclosporine levels (per increase of 1ng/ml)** 1.000 0.993-1.006 0.887 Median cyclosporine levels (per 1.009 0.994-1.024 0.226 increase of 1ng/ml)** Creatinine at month 6 (per 0.1mg/dl) 1.064 0.860-1.318 0.566 Median Mg first month posttransplantation (per increase of 0.1mg/dl) 0.691 0.569-0.839 <0.001

Na stratifiëring voor leeftijd, BMI, CNI triglyceriden, albumine, pretransplant glucose en posttransplantatie hyperglycemie de eerste week posttransplantatie.

Variabele incidentie: meerdere definities+screeningsprotocols GGT en verhoogde nuchtere glycemie reeds significante cardiovasculaire impact OGTT heeft plaats in posttransplantatie surveillance. Vroege corticosteroid withdrawal potentieel nuttig. Calcineurin inhibitors: Zowel verminderde insuline secretie als toegenomen insuline resistentie. Verschillen tussen CsA en TAC verkleinend? mtor inhibitors: diabetogeen; CAVEAT conversie. Nieuwe risicofactoren: pretransplantatie adiponectine en triglyceriden; posttransplantatie hypomg en proteïnurie dewelke mogelijk allen metabool syndroom karacteristieken weerspiegelen (inflammatie/endotheeldysfunctie). Risico stratificatie en counceling fiscaal.