ANTIBIOTICA Resistentiemechanismen Prevalenties en therapeutische opties Nieuwe antibiotica IGGI W. Peetermans Les ASO IG 30 januari 2019
Vraag 1 Welk antibioticum is voorkeurstherapie bij een ernstige urosepsis door een ESBL-positieve E. coli A/ amoxicilline-clavulaanzuur B/ piperacilline-tazobactam C/ temocilline D/ ceftazidime E/ meropenem F/ colistine
Vraag 2 Welk antibioticum is voorkeurstherapie bij een ernstige ventilator-geassocieerde pneumonie door een CPE-positieve Klebsiella pneumoniae A/ piperacilline-tazobactam B/ meropenem C/ ceftazidime D/ ceftazidime-avibactam E/ colistine F/ colistine + meropenem
Vraag 3 Ik weet wat IGGI is en raadpleeg IGGI via A/ persoonlijke internet toegang B/ Antibioticagids op internet C/ Antibioticagids op intranet D/ Google E/ Facebook F/ Geen van bovenstaande
Antibioticaresistentie : mechanismen 1. De inactiveringsstrategie Wilde stam Inactivering van het antibioticum (biotransformatie) antibioticum doelwit porine Gemodifieerd antibioticum Degradatie-enzyme -lactamasen (S. aureus, H. influenzae, E. coli, P. aeruginosa, ) enzymen die aminoglycosiden inactiveren (enterobacteriaceae; Pseudomonas sp.) Actief antibioticum Inactief antibioticum
Antibioticaresistentie : mechanismen 2. De ontwijkingsstrategie Wilde stam Modificatie van het doelwit antibioticum doelwit porine Gemodifieerd doelwit Actief antibioticum nutteloos antibioticum mutatie van de doelwitten van de chinolonen (onderverdelingen GyrA en ParC van enzymen die DNA (ontrolling/oprolling DNA) (S. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa, ) Methylatie van de ribosomen op de bindingsplaats van de macroliden (S. aureus, S. pneumoniae) Mutatie van de PBP (S. aureus [= MRSA], S. pneumoniae [= PRSP] )
Antibioticaresistentie : mechanismen 3. De misleidingsstrategie Wilde stam Alternatief doelwit of vermenigvuldiging van het doelwit antibioticum doelwit porine Alternatief doelwit Actief antibioticum Achterhaald antibioticum er wordt een gemodifieerd peptidoglycan geproduceerd dat niet herkend wordt door de glycopeptiden (VR enterococci [=VRE],, ) er wordt een verdikte wand geproduceerd zodat de verbinding van glycopeptiden verzadigd wordt (S. aureus [VISA]) Overproductie van een alternatief doelwit voor de β-lactams (PBP5') (E. faecium)
Antibioticaresistentie : mechanismen 4. De eliminatiestrategie Wilde stam impermeabilisatie antibioticum doelwit porine Gemodifieerd porine mutatie van de OprD-porine wat de penetratie van carbapenems verhindert in het geval van Pseudomonas aeruginosa Actief antibioticum Minder antibioticum
Antibioticaresistentie : mechanismen 4. De eliminatiestrategie Wilde stam effluxpompen antibioticum doelwit porine effluxpomp Actief antibioticum Minder antibioticum overexpressie van de breedspectrumpompen wat een gekruiste resistentie veroorzaakt voor vele antibioticaklassen bij Pseudomonas aeruginosa en E. coli overexpressie van de smalspectrumpompen wat een resistentie veroorzaakt van S. aureus en S. pneumoniae voor één klasse
Antimicrobiële resistentie - Prevalenties -Therapeutische opties
Antimicrobiële resistentie Streptococcus pyogenes Penicilline: 0 % resistentie Cefalo-1 en Cefalo-2: 0 % resistentie Macroliden: 1-5 % resistentie Resistentiemechanisme macroliden methylering (ermb gen): 16 % (MLSB type) efflux (mefa gen): 84 % (M type) Efflux mechanisme: nog gevoelig aan clindamycine,
Antimicrobiële resistentie Streptococcus pneumoniae Hoge dosis penicilline volstaat voor peni-intermediaire infecties in goed bereikbare compartimenten. Resistentie cefalo-3 bedraagt <1 %, en alle stammen Intermediair gevoelig (MIC<2mg/L), dus geen nood tot verandering meningitisbehandelingsschema. Mechanisme macroliden resistentie methylering (ermb gen): 92 % efflux (mefe gen): 3 % beide (ermb + mefe): 5 % Geen kruisresistentie met ketolide (telithromycine; solithromycine voorlopig on hold FDA) Nieuwe fluorochinolonen: actief ; stabiel lage resistentiecijfers
Resistentie Pneumokokken in België 1990-2015 Invasieve isolaten 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Peni tetra ofl ery cefotax J. Verhaegen, referentie-laboratorium Leuven
Penicilline-resistentie 2017 EARSS
Macrolide-resistentie 2017 EARSS
Antimicrobiële resistentie Heamophilus influenzae Beta-lactamase productie 16,7 % Bla-neg ampi-resistentie 1,1 % amox / clav of cefalo 2 actief Macroliden intrinsiek minder / niet actief Moraxella catarrhalis Beta-lactamase productie 90 % amox / clav of cefalo 2 actief Overige antibiotica-klassen < 5 % resistentie
E. coli: Fluorochinolone resistentie 2017
E. coli and Klebsiella: Cefalo3 resistentie 2017 ESBL: extended-spectrum beta-lactamases
E. Coli urine: MCH Leuven
Resistance in daily practice: University Hospital Leuven % Res Pip/Tazo Cefotax Mero Amika Levo Temo E. coli 16 8 0.2 2 31 0.5 Klebsiella pn. 17 8 0.2 3 24 0.6 Proteus mir. 15 9 0.7 1 35 1 Enterobacter 45 49 0 10 53 5
Table 2. Combined resistance in Enterobacteriaceae Table 1. Resistance patterns in Enterobacteriaceae* E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. (n = 133) (n = 34) (n = 14) Antibiotic Ampicillin 93,2 % resistant isolates 100,0 100,0 Amoxicillin/clavulanic acid 48,1 29,4 85,7 SMX-TMP 94,7 76,5 78,6 Ciprofloxacin 64,7 17,6 42,9 Cefotaxim 50,4 47,1 57,1 Ceftazidime 50,4 47,1 42,9 Cefepime 50,4 44,1 42,9 ESBL confirmed 47,4 44,1 42,9 Gentamicin 54,9 29,4 35,7 Amikacin 3,8 2,9 7,1 Piperacillin/tazobactam 9,0 14,7 21,4 Meropenem 0,0 0,0 0,0 Colistin 0,8 2,9 57,1 Tigecyclin 0,0 5,9 14,3 Fosfomycin 0,0 17,6 35,7 for details on Salmonella resistance see Poster C2-1800 on September 20th 9-11 am E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. (n = 133) (n = 33) (n = 14) Antibiotic % resistant isolates Ampicillin + SMX-TMP + Ciprofloxacin (AmSxCip) 61,7 21,2 42,9 AmSxCip + Gentamicin 46,6 15,2 28,6 AmSxCip + Gentamicin + Cefotaxime 36,8 15,2 28,6 AmSxCip + Gentamicin + Cefotaxime + Amikacin 2,3 0,0 0,0
Therapeutic options in case of antibiotic resistance ESBL Carbapenem Piperacillin-Tazobactam (?) Temocillin Tigecycline (?) Cefta-Avibactam CPE Colistin Antibiotic combinations Cefta-Avibactam
FDA Drug Safety Communication: FDA warns of increased risk of death with IV antibacterial Tygacil (tigecycline) and approves new Boxed Warning This update is in follow-up to the FDA Drug Safety Communication: Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections 1 issued on September 1, 2010. Safety Announcement [9-27-2013] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is warning that an additional analysis shows an increased risk of death when intravenous (IV) Tygacil (tigecycline) is used for FDA-approved uses as well as for non-approved uses. As a result, we approved a new Boxed Warning about this risk to be added to the Tygacil drug label and updated the Warnings and Precautions and the Adverse Reactions sections. A Boxed Warning is the strongest warning given to a drug. These changes to the Tygacil label are based on an additional analysis that was conducted for FDA-approved uses after issuing a Drug Safety Communication 2 (DSC) about this safety concern in September 2010. Health care professionals should reserve Tygacil for use in situations when alternative treatments are not suitable. Tygacil is FDA-approved to treat complicated skin and skin structure infections (csssi), complicated intra-abdominal infections (ciai), and community-acquired bacterial pneumonia (CABP). Tygacil is not indicated for treatment of diabetic foot infection or for hospital-acquired or ventilator-associated pneumonia. Patients and their caregivers should talk with their health care professionals if they have any questions or concerns about Tygacil.
A. Combination of > 2 active drugs, with carbapenem B. Combination of > 2 active drugs, no carbapenem C. Monotherapy aminoglycoside D. Monotherapy carbapenem E. Monotherapy tigecycline F. Monotherapy colistin (low dose) G. Inappropriate regimen
Antimicrobiële resistentie Non-Fermenters Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp - Variabel resistentiepatroon volgens ziekenhuis - Snellere resistentievorming bij FQ en carbapenems i.v.m. ceftazidime/cefepime en aminoglycosiden - Nieuwe breakpoints (Eucast)
Antimicrobiële resistentie Staphylococcus aureus MRSA: - wisselende prevalenties in ziekenhuizen - CA-MRSA sporadische gevallen R/ * vancomycine (teicoplanine) (dalbavancin) * linezolid * (daptomycine) * ceftaroline Coagulase-neg stafylokok Methicilline resistentie zeer frequent
MRSA in Belgium 1994-2016
MRSA: Hospital Infection Prevention and Control
Antimicrobiële resistentie Enterococcus species E. faecium: ampicilline-resistentie zeer prevalent VRE * sporadische infecties (toenemend?) * kolonisatie > infectie * vooral van-a type: resistentie vanco en teico R/ Linezolid, (Daptomycine) Resistentie tegen Linezolid sporadisch gerapporteerd
Nieuwe Antibiotica - Ceftaroline - Daptomycine - Ceftazidime-Avibactam
Ceftaroline (Zinforo) : 5th Gen Cephalosporin High affinity for PBP2a, highly active against MRSA Also active against MSSA, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae, but not against ESBL and Pseudomonas spp. Dose: 600 mg IV q 12 hours Adjust to renal function if creatinine clearance 30-50 ml/min insufficient data for clearance < 30 ml/min or dialysis (EMA) EMA indication: - Community-acquired pneumonia - Complicated skin-soft tissue infections Hospital pharmacy budget: 130 Euro/day
Ceftaroline (Zinforo) ABTBG Nieuwsbrief 2014 ABTBG Nieuwsbrief Feb 2014
Survey of 527 patients 67% off-label indications: bacteremia (42%); bone-joint infection (23%); nosocomial/mrsa pneumonia (19%) S. aureus as main pathogen (83%; MRSA 89%) Dose 2 X 600 mg (86%) or 3 X 600 mg (14%) Clinical success 88%; mortality 8% Adverse reactions 8%
Daptomycin (Cubicin) Lipopeptide for IV use against gram-positive bacteria, including MRSA and VRE, including Linezolid-resistant strains Dose: 4 6 mg/kg/day Dose for serious infections: 8-10 mg/kg/day Dose adjustment if creatinine clearance < 30 ml/min Safety: myopathy with elevated CK levels Warning: - MIC creep during treatment treatment failure - Inactivation by surfactant not in pneumonia - Not marketed in Belgium High cost for patient (250-350 Euro/day)
Daptomycin (Cubicin) ABTBG Nieuwsbrief 2014
Ceftazidime-Avibactam (Zavicefta) Phase III trials: 2.5 g CAZ-AVI q8h infused over 2h Indication Comparator RECLAIM-1 & 2 ciai (+ metronidazole) Meropenem* RECLAIM-3 ciai (+ metronidazole) in Asian population Meropenem RECAPTURE 1 & 2 cuti (incl pyelonefritis) Doripenem REPROVE NP (HAP, including VAP) Meropenem* Clinical efficacy (non-inferiority) confirmed in each of these indications REPRISE ciai (8%) or cuti (92%) with cefta nonsusceptible pathogens Best available therapy determined by investigator (most commonly meropenem or imipenem)
Cefta-Avibactam (Zavicefta) ABTBG Nieuwsbrief januari 2019
Cefta-Avibactam (Zavicefta) ABTBG Nieuwsbrief januari 2019
IGGI: Infectiologiegids voor de ziekenhuizen Nationale Infectiologiegids BVIKM werkgroep (mmv. Bapcoc) Uitgebreide toelichting en referenties Via website www.bvikm.org Persoonlijke licentie (25 euro per jaar + BTW) Institutionele licentie ifv. grootte ziekenhuis In UZ Leuven toegankelijk via Intranet Antibioticagids IGGI