Extended -spectrum-bètalactamase- en carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae: therapeutische aspecten

Transcriptie

1 46 Tijdschr. voor Geneeskunde, 71, nr. 1, 2015 doi: /TVG Pentalfa: Multiresistente bacteriën Therapeutische en ziekenhuishygiënische aspecten 1 Extended -spectrum-bètalactamase- en carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae: therapeutische aspecten J. WAUTERS 2, 4, W.E. PEETERMANS 2, M.L. LONTIE 3 Samenvatting ESBL-producerende (ESBL: extended -spectrum-bètalactamase) Enterobacteriaceae kunnen steeds behandeld worden met een carbapenem of, om maximaal carbapenemsparend te werken, naargelang van de indicatie, met fosfomycine, nitrofurantoïne, tigecycline of temocilline. Veel moeilijker is het om carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae (CPE) te behandelen omdat hier het therapeutische arsenaal zeer beperkt is. Het is raadzaam om enkel infecties en geen kolonisatie met CPE te behandelen. Een beperkt antibioticagebruik zowel ambulant als in het ziekenhuis is zeker aangewezen. Bij een infectie met een CPE is het aangewezen om te starten met een combinatietherapie: een carbapenem met colistine en/of tigecycline. Een uitgebreid antibiogram met MIC-bepalingen (MIC: minimal inhibitory concentration ) is nuttig en zolang de MIC voor meropenem 8/(16) mg/l is, blijft men het best een carbapenem in een hoge dosis en in combinatie gebruiken. Het oude antibioticum colistine wordt heel belangrijk omdat er weinig alternatieven zijn, vooral aangezien er de laatste jaren nagenoeg geen nieuwe antibiotica ontwikkeld werden. Inleiding ESBL-producerende (ESBL: extended -spectrum-bètalactamase of breedspectrumbètalactamase) Enterobacteriaceae komen voor bij zowel gehospitaliseerde als niet-gehospitaliseerde patiënten. Risicofactoren zijn een verblijf in een rusthuis, een recent (< drie maanden, langdurig) verblijf in een ziekenhuis, comorbiditeiten en het voorafgaande gebruik van 1 Interactief Postgraduaat Onderwijs in het kader van het Pentalfa -project georganiseerd door de Faculteit Geneeskunde KU Leuven ( pentalfa); centrale moderator van deze sessie: prof. dr. A. Schuermans. 2 Dienst IG algemene interne geneeskunde, UZ Leuven campus Gasthuisberg. 3 Laboratorium voor Microbiologie, Medisch Centrum voor Huisartsen, Leuven. 4 Correspondentieadres: prof. dr. J. Wauters, dienst IG algemene interne geneeskunde, UZ Leuven campus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven; joost.wauters@uzleuven.be antibiotica, voornamelijk cefalosporinen en chinolonen (1). Bij niet-gehospitaliseerde patiënten betreft het gewoonlijk kolonisaties of milde infecties, terwijl het bij gehospitaliseerde patiënten dikwijls om sepsis en andere ernstige infecties gaat. Carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae (CPE) zijn de laatste jaren toegenomen. De meeste CPE worden geassocieerd met een verblijf in een verzorgingsinstelling of zijn importkiemen (Zuidoost-Azië, het Verenigd Koninkrijk of Zuid-Europa) (2). Veel studies met betrekking tot de epidemiologie van CPE beperken zich tot kleine retrospectieve reeksen, dikwijls in slechts één instelling. Het onderscheid tussen kolonisatie (darmflora, urine, enz.) en infectie is niet altijd duidelijk en dikwijls zijn er ook andere multiresistente kiemen aanwezig. De patiënten worden veelal gekenmerkt door comorbiditeit, wat de evaluatie van de therapie zeker niet vereenvoudigt. De impact van een uitgestelde doeltreffende therapie bemoeilijkt eveneens de evaluatie van het therapeutische resultaat.

2 Extended -spectrum-bètalactamase- en carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae 47 ESBL-producerende Enterobacteriaceae De mogelijkheden en de beschikbare evidentie voor de behandeling van ESBL-producerende Enterobacteriaceae zijn beperkt. De meeste retrospectieve studies beperken zich doorgaans tot bacteriëmie. Carbapenems worden aanzien als eerste keuze, met chinolonen als alternatief (indien gevoelig). De doeltreffendheid van combinaties van bètalactamaseremmers met bètalactamantibiotica is verlaagd in deze context en hun klinische werkzaamheid is nog onderwerp van studie (cf. lage MIC-waarden (MIC: minimal inhibitory concentration )). De indicaties beperken zich tot cystitis, infecties met een laag inoculum en infecties van goed bereikbare compartimenten (3). Voor de empirische therapie zal men zich baseren op (internationale) surveillances en op de resultaten van de gevoeligheidsbepalingen in het eigen ziekenhuis. Om maximaal carbapenemsparend te werken, worden er de laatste tijd opnieuw enkele minder gekende antibiotica (zoals fosfomycine, nitrofurantoine, tigecycline en temocilline) aanbevolen voor de behandeling van infecties met ESBL-producerende Enterobacteriaceae (4-7). In-vitrogegevens suggereren dat fosfomycine gebruikt zou kunnen worden, maar klinische gegevens ontbreken nog. Deze molecule is in België niet beschikbaar in intraveneuze (i.v.) vorm, maar import uit andere landen is mogelijk (bv. Fosfocina Intravenosa). In België is enkel fosfomycine tromethamine per os (p.o.) (Monuril) beschikbaar voor de indicatie cystitis. Fosfomycine heeft een breed spectrum tegen zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën, met een intermediaire activiteit op Pseudomonas aeruginosa. Acinetobacter spp. en Bacteroides spp. zijn resistent. Fosfomycine heeft een goede weefselpenetratie en een halfleven van zes uur. Leverfunctiestoornissen en een hoge vochtload bij i.v. gebruik (4 4 g i.v.) zijn mogelijke bijwerkingen. De klinische betekenis van het ontstaan van in-vitroresistentie, door de selectie van mutanten, is onduidelijk. Fosfomycine wordt vooral gebruikt bij de behandeling van onverwikkelde urineweginfecties (Monuril 1 3 g p.o.) (5). Nitrofurantoïne heeft een goede activiteit op Enterobacteriaceae, inclusief ESBL-producers, ESBL s (TEM, SHV en CTX-M) en AmpC-bètalactamasen. Het is niet actief tegen P. aeruginosa, Proteus spp., Providencia spp., Morganella morganii, Serratia spp. en Acinetobacter spp. (4). De geregistreerde indicatie in België is de behandeling van onverwikkelde urineweginfecties. De absorptie bedraagt 40% tot 50%. Nitrofurantoïne bereikt hoge urinaire concentraties, maar lage serumspiegels. Bij personen met een G6PD-deficiëntie kan nitrofurantoïne (ook bij een korte kuur) hemolyse veroorzaken. De normale dosis bedraagt driemaal 100 mg/d p.o. gedurende vijf dagen. Het klinische MIC-breekpunt bij infecties van de lage urinewegen is 32 mg/l wegens de hoge urineconcentraties. Resistentie tegen nitrofurantoïne komt meer en meer voor bij Enterobacter spp. en Klebsiella spp. Tigecycline behoort tot een nieuwe subklasse van antibiotica, de glycylcyclinen, die afgeleid zijn van de tetracyclinen en sterk verwant zijn met minocycline (6). Net zoals de tetracyclinen remmen zij de microbiële proteïnesynthese en zijn ze bacteriostatisch. Door een 10 tot 100 keer sterkere binding aan de ribosomen ontsnapt tigecycline aan de meeste tetracyclineresistentiemechanismen. Tigecycline bezit een breed spectrum met activiteit tegen (multi)resistente bacteriën, zoals ESBL-producerende Enterobacteriaceae, methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycine-intermediair-gevoelige Staphylococcus aureus (VISA), vancomycineresistente enterokokken (VRE), penicillineresistente Streptococcus pneumoniae (PRSP) en verder ook Bacteroides fragilis en non-fragilis, Mycoplasma, Chlamydia, Neisseria en snelgroeiende mycobacteriën. Ze zijn nagenoeg niet actief tegen Proteus spp., Providencia spp., Morganella morganii en Legionella en ze zijn inactief tegen P. aeruginosa en andere niet-vergisters. Tigecycline is voor 75% gebonden aan plasma-eiwitten en heeft een groot distributievolume (7-9 l/kg) ten gevolge van intracellulaire accumulatie, wat leidt tot lage serumspiegels. De dosis bestaat uit een laaddosis van 100 mg i.v., gevolgd door een onderhoudsdosis van 2 50 mg/d i.v. Het halfleven bedraagt meer dan 35 uur en de uitscheiding is zowel biliair (65%) als urinair (15% tot 35%) zodat bij nierfalen of een licht verminderde leverfunctie de dosissen niet aangepast hoeven te worden. De farmacodynamische streefwaarde die in de meeste klinische studies gebruikt wordt, is een AUC/MIC (AUC: area under the curve ) van Bijwerkingen zijn nausea, braken, pancreatitis en tandverkleuring. Tigecycline is door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor de gerichte behandeling van infecties van de huid en de weke delen ( complicated skin and soft-tissue infections cssti), intra- abdominale infecties ( complicated intra-abdominal infections ciai) en pneumonie ( community-acquired pneumonia CAP), ook met multiresistente organismen. Tigecycline wordt niet aanbevolen voor urineweginfecties wegens de te lage

3 48 J. Wauters, W.E. Peetermans, M.L. Lontie urinaire concentraties. Penicillineallergie en nierfalen zijn eveneens indicaties. Er wordt meer en meer melding gemaakt van surinfecties met resistente kiemen en van bacteriëmie ten gevolge van de lage bloedspiegels van tigecycline. De FDA en het European Medicines Agency (EMA) waarschuwen voor een hoger risico op mortaliteit met tigecycline ten opzichte van comparatoren. Daarom is het niet aanbevolen om tigecycline in monotherapie te gebruiken bij kritiek zieke patiënten met ernstige sepsis, septische shock of ventilatorgeassocieerde pneumonie ( ventilator-associated pneumonia VAP). Temocilline is een semisynthetisch penicillinederivaat met een relatief eng spectrum tegen enkel gramnegatieve bacteriën en Enterobacteriaceae, maar niet P. aeruginosa (7). Temocilline wordt gekenmerkt door een grote stabiliteit ten opzichte van gramnegatieve bètalactamasen, ESBL s (TEM, SHV en CTX-M) en AmpC-bètalactamasen. Het is een tijdsafhankelijk antibioticum. De farmacodynamische streefwaarde is een serumconcentratie die minimaal 40% van de tijd boven de MIC blijft. Het heeft een goede weefseldistributie en wordt hoofdzakelijk geëlimineerd via de urine. De normale dosis bedraagt 2 2 g/d i.v. Temocilline is slechts in enkele landen beschikbaar, onder meer in België en het Verenigd Koninkrijk. Geregistreerde indicaties (Verenigd Koninkrijk en België) zijn urineweginfecties, sepsis en infecties van de lagere luchtwegen ( hospital-acquired pneumonia (HAP)/VAP, maar dan zeker in combinatie met antibiotica actief tegen grampositieve bacteriën). De klinische breakpoints bedragen voor systemische infecties 8 mg/l en voor infecties van de lagere urinewegen 32 mg/l wegens de hoge urinaire concentraties. Voor de behandeling van infecties met ESBL s wordt temocilline aanzien als carbapenemsparend, hoewel de schaarste aan klinische studies zeer opvallend is. De a priori-kans op P. aeruginosa moet dan wel zeer laag zijn. Temocilline kan hoger gedoseerd worden en toegediend worden in een continu infuus (6 g per 24 uur). Carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae Bij ernstige infecties en/of bacteriëmie met CPE zijn combinaties met twee of meer antibiotica werkzamer dan een monotherapie (8-11). De behandeling kan vervolgens aangepast worden op basis van de gevoeligheid van de geïsoleerde kiemen. Carbapenems gecombineerd met andere antibiotica blijven essentieel voor de behandeling indien de MIC-waarde voor meropenem 8/(16) μg/ml is. Meropenem (2 g per acht uur bij een normale nierfunctie) geniet de voorkeur. Colistine wordt het meest gecombineerd met carbapenems of andere antibiotica. Het is een oud antibioticum dat sinds een tiental jaren meer en meer wordt aangewend voor de behandeling van infecties met multiresistente gramnegatieve bacteriën, voornamelijk als er geen andere opties meer overblijven. Het spectrum van colistine beperkt zich tot gramnegatieve bacteriën, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa en Acinetobacter spp. Sommige gramnegatieven zijn resistent, onder meer Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp. en Burkholderia. Verworven resistentie is zeldzaam, maar wordt wel meer en meer gemeld. Aangezien colistine sinds de introductie in de jaren 1950 nooit onderworpen is geweest aan hedendaagse klinische studieprocedures, ontbreekt noodzakelijke informatie betreffende de farmacokinetiek (PK) en de farmacodynamiek (PD). Bovendien waren er geen duidelijke afspraken over de standaardisatie (de eenheden) van preparaten met colistinemethaansulfonaat (CMS). Door de vernieuwde belangstelling wordt er de laatste jaren echter meer en meer PK/PD-onderzoek uitgevoerd bij colistine. Colistine wordt toegediend als een prodrug, namelijk CMS (uitgedrukt in miljoen internationale eenheden MIU), dat in een waterig milieu spontaan hydrolyseert tot colistine. Colistine heeft een halfleven van drie uur en na acht uur is 60% geëxcreteerd via de urine. De PK/ PD-parameters die het best correleren voor colistine, zijn de piek/mic of de AUC/MIC. De doseringen worden geoptimaliseerd en de nefrotoxiciteit wordt beter in kaart gebracht, zowel voor wat betreft de incidentie en de ernst (lijkt beter mee te vallen) als voor wat betreft de omkeerbaarheid. Recente gegevens suggereren dat het belangrijk is om een oplaaddosis van 9 MIU CMS toe te dienen, onafhankelijk van de nierfunctie. Daarna zal de dagelijkse dosis 8 MIU bedragen, meestal toegediend in vier giften (bij een normale nierfunctie) en dit in tegenspraak met de lagere dosissen vermeld in de wetenschappelijke bijsluiter. Het gebruik van colistine in combinatie met andere middelen (voornamelijk carbapenems) heeft een gunstig antibacterieel effect en vermindert het risico op de ontwikkeling van resistentie. Colistine of de combinatie van een carbapenem met colistine kan aangevuld worden met een of meerdere antibiotica in functie van het antibiogram. Alternatieven, naast carbapenems, voor het gebruik in combinatietherapie zijn tigecycline, aminoglycosiden en fosfomycine. Voor een meer uitgebreide bespreking van de

4 Extended -spectrum-bètalactamase- en carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae 49 eigenschappen en de beperkingen van deze antibiotica wordt er verwezen naar de vorige paragrafen. CPE worden vrij vaak geïsoleerd uit urine. Een langdurig verblijf in een verzorgingsinstelling, katheters, darmkolonisatie met CPE, de aanwezigheid van kiemen met een ESBL en het gebruik van chinolonen zijn risicofactoren voor CPE. Katheters worden bij de aanwezigheid van een CPE verwijderd of vervangen. Voor de behandeling van een urinaire infectie met CPE komt fosfomycine, nitrofurantoïne of een aminoglycoside in aanmerking. Tigecycline wordt niet aanbevolen wegens de te lage urinaire concentraties. Het is uiteraard raadzaam om enkel infecties en geen kolonisatie met CPE te behandelen. Bij ernstige infecties met CPE moet men bij voorkeur starten met een combinatietherapie van een carbapenem met colistine en/of tigecycline. Een beperkt antibioticagebruik zowel ambulant (chinolonen) als in het ziekenhuis is zeker aangewezen. Falagas et al. vergeleken in niet-gerandomiseerde studies met betrekking tot de behandeling van infecties met CPE en 692 behandelde patiënten werden opgenomen (11). Bij patiënten die behandeld werden met een monotherapie, kon de mortaliteit oplopen tot 80% (voor tigecycline) in vergelijking met 67% voor een combinatietherapie (een carbapenem met colistine). Een combinatietherapie lijkt aangewezen bij ernstig zieke patiënten. Verdere studies zijn echter onontbeerlijk. De laatste twintig jaar werden er nagenoeg geen nieuwe antibiotica ontwikkeld. De meeste grote farmaceutische bedrijven hebben hun antibioticaonderzoek fors teruggeschroefd wegens de onzekere financiële opbrengst (onder meer door de te korte looptijd van de patenten). Tegen 2020 zijn er mogelijk enkele nieuwe varianten van bestaande antibiotica beschikbaar, waaronder nieuwe combinaties van bètalactamaseremmers met bètalactamantibiotica, maar men weet nu al dat ze niet alle op heden gekende problemen kunnen oplossen. Alle experten zijn dan ook zeer ongerust over deze evolutie (12). Besluit ESBL-producerende (ESBL: extended -spectrumbètalactamase) Enterobacteriaceae kunnen steeds behandeld worden met een carbapenem of, om maximaal carbapenemsparend te werken, al naargelang van de indicatie, met fosfomycine, nitrofurantoïne, tigecycline of temocilline. Veel moeilijker is het om carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae (CPE) te behandelen omdat hier het therapeutische arsenaal zeer beperkt is. Risicofactoren voor een CPE zijn een langdurig verblijf in een verzorgingsinstelling, de aanwezigheid van kiemen met een ESBL en het voorafgaande gebruik van chinolonen. Het is raadzaam om enkel infecties en geen kolonisatie met CPE te behandelen. Een beperkt antibioticagebruik zowel ambulant als in het ziekenhuis is zeker aangewezen. Bij een infectie met een CPE is het aangewezen om te starten met een combinatietherapie: een carbapenem met colistine en/of tigecycline. Een uitgebreid antibiogram met MIC-bepalingen (MIC: minimal inhibitory concentration ) is nuttig en zolang de MIC voor meropenem 8/ (16) mg/l is, blijft men het best een carbapenem in een hoge dosis en in combinatie gebruiken. Het oude antibioticum colistine wordt heel belangrijk omdat er weinig alternatieven zijn, vooral aangezien er de laatste jaren nagenoeg geen nieuwe antibiotica ontwikkeld werden. Alle experten zijn dan ook zeer ongerust over deze evolutie. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract Extended-spectrum beta-lactamaseand carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: therapeutic options ESBL-producing (ESBL: extended-spectrum beta-lactamase) Enterobacteriaceae can be treated with a carbapenem or, to avoid the use of carbapenems and according to the indication, with fosfomycin, nitrofurantoin, tigecycline and temocillin. It is less easy to treat carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (CPE) as the number of available drugs is limited. Only infections, but not colonisation with CPE should be treated. A prudent and restricted use of antibiotics for in- and outpatients is requested as well. An infection with a CPE has to be treated with a combination therapy: a carbapenem with colistin and/or tigecycline. A complete antibiogram with MIC-determinations (MIC: minimal inhibitory concentration ) is very helpful. If the MIC of meropenem is 8/(16) mg/l, a highdose carbapenem can still be used. The old antibiotic colistin is also very important because there are only a few alternatives.

5 50 J. Wauters, W.E. Peetermans, M.L. Lontie The number of antibiotics developed during the last 20 years is limited. Most large pharmaceutical companies have reduced their antibiotic research program due to insufficient financial return. Many experts deplore this tragic evolution. Literatuur 1. Ben-Ami R, Rodríguez-Baño J, Arslan H, et al. A multinational survey of risk factors for infection with extendedspectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in nonhospitalized patients. Clin Infect Dis 2009; 49: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vital signs: carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013; 62: Paterson DL, Bonomo RA. Extended-spectrum betalactamases: a clinical update. Clin Microbiol Rev 2005; 18: Garau J. Other antimicrobials of interest in the era of extended-spectrum beta-lactamases: fosfomycin, nitrofurantoin and tigecycline. Clin Microbiol Infect 2008; 14 Suppl 1: Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM, Karageorgopoulos DE. Fosfomycin for the treatment of multidrugresistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis 2010; 10: Dryden M. Tigecycline: an antibiotic for the twenty-first century. J Antimicrob Chemother 2013; 68 Suppl 2: ii3-ii4. 7. Livermore DM, Tulkens PM. Temocillin revived. J Antimicrob Chemother 2009; 63: Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (BAPCOC). Therapeutisch beleid bij patiënten met een infectie door carbapenemaseproducerende enterobacteriën (CPE), Nation RL, Li J. Colistin in the 21st century. Curr Opin Infect Dis 2009; 22: Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of combination therapy. Clin Infect Dis 2012; 55: Falagas ME, Lourida P, Poulikakos P, Rafailidis PI, Tansarli GS. Antibiotic treatment of infections due to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: systematic evaluation of the available evidence. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: McCarthy M. Number of agents being developed to combat drug resistant bacteria is alarmingly low, warns report. BMJ 2013; 346: f2548.