Aangrijpingspunten van antibiotica in de prokaryoten. - Celwandsynthese - DNA, RNA en eiwitsynthese

Transcriptie

1

2

3 Aangrijpingspunten van antibiotica in de prokaryoten - Celwandsynthese - DNA, NA en eiwitsynthese

4 Dwarsdoorsnede celwand micro-organisme Gram-negatief Gram-positief

5 Algemene mechanismen van antibioticum resistentie verlaging van de intracellulaire antibioticum concentratie verlaagde opname verhoogde efflux onwerkzaam maken van het antibioticum door enzymatische modificatie of degradatie vermindering van de affiniteit van het doeleiwit voor het antibioticum overproductie van het getroffen doeleiwit of van het substraat

6 Klasse van antibiotica bèta-lactams penicillines aminoglycosiden gentamicine,tobramycine quinolonen ciprofloxacin, ofloxacin macroliden erythromycine tetracyclines doxycycline glycopeptiden vancomycine, teicoplanine folaat remmers sulfa/trimethoprim

7 Mechanismen van resistentie tegen bèta-lactam antibiotica enzymatische hydrolyse van de bèta-lactam ring veranderde doorlaatbaarheid van de buitenmembraan voor bèta-lactams veranderde Penicillin Binding Proteins (PBPs) met andere affiniteit voor de bèta-lactams

8 afbraak penicilline molecuul door bèta-lactamase N O N N H CH 3 CH 3 Penicillin (active) O N COOH N O N N H CH 3 CH 3 Penicilloate (inactive) HN COOH COOH

9 Mechanismen van resistentie tegen bèta-lactam antibiotica enzymatische hydrolyse van de bèta-lactam ring veranderde doorlaatbaarheid van de buitenmembraan voor bèta-lactams veranderde PBP s met andere affiniteit voor de bèta-lactams

10 How ß-lactamase & impermeability combine Outer membranehas porins Periplasm has ß lactamase Cytoplasmic membrane has targets

11 Mechanismen van resistentie tegen bèta-lactam antibiotica enzymatische hydrolyse van de bèta-lactam ring veranderde doorlaatbaarheid van de buitenmembraan voor bèta-lactams veranderde PBP s met andere affiniteit voor de bèta-lactams

12 Target mutation in Penicillin Binding Proteins (PBP) Outer membranehas porins Periplasm has ß lactamase Cytoplasmic membrane has targets

13 Eigenschappen antibioticum resistentie I Natuurlijke resistentie v.b. treptoccen zijn resistent tegen aminoglycosiden

14 Eigenschappen antibioticum resistentie II Verworven resistentie door mutatie en selectie o.i.v antibiotica

15 Eigenschappen antibioticum resistentie II Verworven resistentie door mutatie en selectie o.i.v antibiotica chromosomaal v.b. rifampicine resistentie bij taphylococcen spec.

16 Eigenschappen antibioticum resistentie II Verworven resistentie door opname van vreemd DNA transformatie vrij DNA ingebouwd in het chromosoom v.b. Penicilline resistentie bij. pneumoniae conjugatie plasmidaal DNA (extrachromosomaal) v.b. amoxicilline resistentie bij E. coli, N. gonorrhoea, H. influenzae

17 Conjugatie

18 plasmiden kunnen coderen voor: esistentie factoren: antibiotica Virulentie factoren: adhesinen e.a. Productie van bacteriocines

19 Antibioticum resistentie via plasmiden deling plasmiden onafhankelijk deling van bacteriën deling kan snel zijn uitwisseling tussen bacteriesoorten is mogelijk vaak resistentie genen tegen meerdere klassen van antibiotica

20 MA doemscenario Methicilline resistente taphylococcus aureus Enterococcus species erythromycine resistent clindamycine resistent methicilline resistent flucloxacilline resistent gentamicine resistent vancomycine gevoelig vancomycine resistent

21

22 Escherichia coli WT WT + TEM-1 EBL EBL + integron EBL + integron+ OMP def (CTX-M) (CTX-M) (CTX-M) Ampicillin Amoxy/clav. acid Piperacillin Cefuroxim Ceftazidime Cefotaxim Cefepime Imipenem Meropenem Gentamicin Tobramycin Norfloxacin Ciprofloxacin Trimethoprim/sulfa colistin

23 Antibioticum resistentie via plasmiden deling plasmiden onafhankelijk deling van bacteriën deling kan snel zijn uitwisseling tussen bacteriesoorten is mogelijk vaak resistentie genen tegen meerdere klassen van antibiotica

24 ampicilline augmentin cefuroxim ceftazidime ceftriaxon imipenem gentamicine nitrofurantoine ciprofloxacin norfloxacin cotrimoxazol Proteus mirabilis WT + integron + integron +EBL (CTX-M) colistine

25 Karen Bush & George Jacoby Updated functional classification of β-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 54:

26 Worldwide increase in resistance worldwide spread of EBL CTX-M-15 in E. coli (mix of multi-clonal and clonal spread; clone A) prevalence in Thailand 50% metallo-β-lactamase in Pseudomonas (VIM/IMP) and Acinetobacter Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) New Delhi Metallo-β-lactamase OXA-48 in Klebsiella pneumoniae

27 β-lactamase classification Class A β-lactamases (serine) penicillins & cephalosporins carbapenems TEM-1 HV-1 TEM-3 HV-2 CTX-M-15 KPC GE Class B metallo β- lactamases (zinc) carbapenems VIM IMP NDM-1 Class C Cephalosporinases cephalosporins AmpC FOX-1 CMY-2 MI-1 Class D β-lactamases (serine) cloxacillin carbapenems cephalosporins OXA

28

29 WT K. pneumoniae

30 NDM K. pneumoniae

31 usceptibility results of NDM isolate NDM-1