Resistentie aan antibiotica. Waarom? Mechanismen Toestand in België

Transcriptie

1 Resistentie aan antibiotica Waarom? Mechanismen Toestand in België 4A-1

2 Het waarom van de antibioticaresistentie Een eenvoudige toepassing van Darwin s theorie... gen Selectiedruk enzyme / nucleoproteïne functie Detail of watercolor by George Richmond, Darwin Museum at Down House 4A-2

3 Het waarom van de antibioticaresistentie Een eenvoudige toepassing van darwin s theorie aan een zeer moduleerbaar materiaal een doorsnee infectiehaard kan meer dan organismen bevatten selectiedruk bacteriën kunnen zich ZEER vlug (20 min ) delen en verspreiden zich de pathogene bacteriën kunnen gemakkelijk genetisch materiaal uitwisselen Veel kans op zeer snel verwerven en verspreiden van resistentie-eigenschappen 4A-3

4 Het waarom van de antibioticaresistentie Weinig of geen selectiedruk gen enzyme / nucleoproteïne functie Resistentie bij lage consumptie en doelmatig gebruik Weinig of geen antibiotica 4A-4

5 Het waarom van de antibioticaresistentie Hoge selectiedruk gen enzyme / nucleoproteïne functie Veel antibiotica en veel overlevende bacteriën Resistentie bij hoge consumptie en verkeerd gebruik 4A-5

6 Antibioticaresistentie : mechanismen 1. De «aanvalsstrategie» Wilde stam Inactivering van het antibioticum (biotransformatie) antibioticum doelwit porine Gemodifieerd antibioticum Degradatie-enzyme -lactamamasen (S. aureus, H. influenzae, E. coli, P. aeruginosa, ) enzymen die aminoglycosiden inactiveren (enterobacteriaceae) enzymen die macroliden inactiveren (E. coli) Actief antibioticum Inactief antibioticum 4A-6

7 Antibioticaresistentie : mechanismen 2. De «ontwijkingsstrategie» antibioticum Wilde stam Modificatie van het doelwit doelwit porine Gemodifieerd doelwit Actief antibioticum nutteloos antibioticum mutatie van de doelwitten van de chinolonen (onderverdelingen GyrA en ParC van enzymen die DNA (ontrolling/oprolling DNA) (S. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa, ) Methylatie van de ribosomen op de bindingsplaats van de macroliden (S. aureus, S. pneumoniae) Mutatie van de PBP (S. aureus [= MRSA!], S. pneumoniae) 4A-7

8 Antibioticaresistentie : mechanismen 3. De "om de tuin leiden" strategie Wilde stam Alternatief doelwit of vermenigvuldiging van het doelwit antibioticum doelwit porine Alternatief doelwit Actief antibioticum Achterhaald antibioticum er wordt een gemodifieerd peptidoglycan geproduceerd dat niet herkend wordt door de glycopeptiden (enterococci, ) er wordt een verdikte wand geproduceerd zodat de verbinding van glycopeptiden verzadigd wordt (S. aureus [VISA]) Overproductie van een alternatief doelwit voor de β-lactams (PBP5') (E. faecium) 4A-8

9 Antibioticaresistentie : mechanismen 4. De «eliminatiestrategie» antibioticum Wilde stam impermeabilisatie doelwit porine Gemodifieerd porine mutatie van de OprD-porine wat de penetratie van carbapenems verhindert in het geval van Pseudomonas aeruginosa Actief antibioticum Minder antibioticum 4A-9

10 Antibioticaresistentie : mechanismen 4. De «eliminatiestrategie» antibioticum Wilde stam impermeabilisatie doelwit porine Gemodifieerd porine Actief antibioticum Minder antibioticum mutatie van de OprD-porine wat de penetratie van carbapenems verhindert in het geval van Pseudomonas aeruginosa Verantwoordelijk voor de «intrinsieke»resistentie van P.aeruginosa aan imipenem 4A-10

11 Antibioticaresistentie : mechanismen 4. De «eliminatiestrategie» antibioticum Wilde stam effluxpompen doelwit porine effluxpomp Actief antibioticum Minder antibioticum overexpressie van de breedspectrumpompen wat een gekruiste resistentie veroorzaakt voor vele antibioticaklassen bij Pseudomonas aeruginosa en E. coli overexpressie van de smalspectrumpompen wat een resistentie veroorzaakt van S. aureus en S. pneumoniae voor één klasse 4A-11

12 Antibioticaresistentie : mechanismen 4. De «eliminatiestrategie» antibioticum Wilde stam Effluxpomp doelwit porine effluxpomp antibiotique actif Minder antibioticum Verantwoordelijk voor de «intrinsieke» resistentie van P.aeruginosa voor vele soorten antibiotica overexpressie van kleinspectrumpompen wat resistentie veroorzaakt bij S. aureus en S. pneumoniae voor één antibioticaklasse overexpressie van breedspectrumpompen wat een gekruiste resistentie veroorzaakt bij Pseudomonas aeruginosa et E. coli voor verschillende antibioticasoorten 4A-12

13 Transport van antibiotica doorheen de membranen van bacteriën Gram(-) Gram(+) Van Bambeke et al JAC (2003) 51: A-13

14 Antibiotica-efflux bij de Gram (+) organisme familie pomp antibioticum -lactams Aminoglycosiden Fluorochinolonen Macroliden Tetracyclinen Trimetoprim Sulfamiden S. aureus ABC MsrA MFS MdeA NorA TetK-L S. pneumoniae MSF MefA MefE PmrA TetK-L 4A-14

15 Antibiotica-efflux bij de Gram (-) organisme familie pomp antibioticum -lactams Aminoglycosiden Fluorochinolonen Macroliden Tetracyclinen Trimetoprim Sulfamiden E. coli ABC MacAB-TolC MFS ErmAB-TolC TetA-E RND AcrAB-TolC AcrCD-TolC AcrEF-TolC SMR ErmE en de lijst is nog niet gedaan 4A-15

16 Antibiotica-efflux bij de Gram (-) organisme familie pomp antibioticum -lactams Aminoglycosiden Fluorochinolonen Macroliden Tetracyclinen Trimetoprim Sulfamiden P. aeruginosa MFS TetA,C,E RND MexAB-OprM MexCD-OprJ MexEF-OprN MexJK-OprM MexXY-OprM 4A-16

17 Antibioticaresistentie van bacteriën verantwoordelijk voor respiratoire infecties : hoe is het met België gesteld aan het begin van de XXI ste eeuw? 4A-17

18 S. pneumoniae : recente gegevens 100% 90% 80% 70% % 60% 50% 40% 30% 20% 10% S I R 0% tetracycl. erythrom. penic. ciproflox. Vanhoof et al (2003) Acta Clin Belg. 58: A-18

19 S. pneumoniae : recente gegevens 100% 90% 80% 7/10 patiënten? % 70% 60% 50% 40% 30% 20% 3/10 patiënten? 2/10 patiënten? S I R 1/10 patiënten? 10% 0% tetracycl. erythrom. penic. ciproflox. Vanhoof et al (2003) Acta Clin Belg. 58: A-19

20 . pneumoniae : en de nieuwe moleculen dan? 100% 90% 80% 70% % 60% 50% 40% 30% 20% 10% S I R 0% erythrom. telithrom. ciproflox. moxiflox. levoflox. Verhaegen & Verbist (2001) Acta Clin Belg.56: A-20

21 . pneumoniae : en de nieuwe moleculen dan? 100% 90% 80% 70% % 60% 50% 40% S I R 30% 20% 10% 0% erythrom. telithrom. ciproflox. moxiflox. levoflox. Een voorzichtig en juist gebruik van deze moleculen is hoogstnoodzakelijk om resistentie te voorkomen! 4A-21

22 S. pneumoniae : de juiste klinische attitude tegenover resistentiestijging Antibiotica klassen -lactams macroliden fluorochinolonen tetracyclinen Resistentie mechanisme Wijziging van het doelwit veroorzaakt een geleidelijke vermindering van de gevoeligheid Wijziging van het doelwit wat een plots affiniteitsverlies veroorzaakt efflux Wijziging van het doelwit efflux Wijziging van het doelwit efflux Klinische attitude dosis verhogen (stammen«i») van antibioticumklasse veranderen (souche «R») voorkeur geven aan ketoliden (+ affiniteit voor het gemuteerd doelwit; - gevoelig aan efflux) van antibioticumklasse veranderen de molecule kiezen met de beste intrinsieke activiteit (moxifloxacine >> levofloxacine ciprofloxacine) van antibioticumklasse veranderen Van antibioticumklasse veranderen 4A-22

23 S. pyogenes : waar staan we? 100% 90% 80% 70% 60% Maar de resistentiepercentages en het voorkomen van de mechanismen verschillen van streek tot streek! % 50% 40% S 30% 20% 10% 0% erythro ribosome mutation efflux Lokale epidemiologische gegevens zijn dus belangrijk! Gegevens naar H. Goossens, UA 4A-23

24 S. pyogenes : waar staan wij? 0 % 0 % 1.8 % 2.6 % 7.8 % 3.7 % 1.5 % 2.1 % 4.1 % 3.4 % 1.2 % 2.4 % 20 % 2.9 % 5.8 % 3.5 % 12.5% 5.9 % Maar de resistentiepercentages en het voorkomen van de mechanismen verschillen van streek tot streek! mutatie van de ribosomen efflux 5 % 5 % Lokale epidemiologische gegevens zijn dus belangrijk! Gegevens naar H. Goossens, UA 4A-24

25 S. pyogenes : de juiste klinische attitude tegenover resistentiestijging Antibiotica klassen macroliden Resistentiemechanismen Wijziging in het doelwit wat een plots affiniteitsverlies veroorzaakt efflux Klinische attitude Voorkeur geven aan de ketoliden (+ affiniteit voor het gemuteerd doelwit; - gevoelig aan efflux) of aan macroliden van 16 atomen (miocamycine; - gevoelig aan efflux) Van antibioticumklasse veranderen 4A-25

26 H. influenzae : waar staan we? 100% 90% 80% 70% % 60% 50% 40% 30% 20% 10% S R 0% penicillin macrolide Marchese & Schito (2000) Int J Antimicrob Agents. 16: S A-26

27 H. influenzae : de juiste klinische attitude tegenover de resistentiestijging Antibioticum klasse Resistentiemechanisme Klinische attitude -lactams Productie van -lactamasen een inhibitor van -lactamase (clavulaanzuur) toevoegen cefuroxime-axetil macroliden fluorochinolonen Lage intrinsieke gevoeligheid wijziging van het doelwit efflux de molecule kiezen met de beste intrinsiek activiteit (azithromycine, telithromycine) van antibioticumklasse veranderen van antibioticumklasse veranderen 4A-27

28 M. catarrhalis : de juiste klinische attitude tegenover de resistentiestijging Antibioticum klasse Resistentiemechanisme Klinische attitude -lactams -lactamasen produceren een inhibitor van -lactamasen (clavulaanzuur) toevoegen cefuroxime-axetil macroliden > 90 % van de stammen produceren -lactamasen! 4A-28

29 Antibioticaresistentie van bacteriën verantwoordelijk voor urinaire infecties : hoe is het met Europa gesteld aan het begin van de XXI ste eeuw? 4A-29

30 Belangrijkste urinaire pathogenen: europese gegevens* % resistentie E. coli Proteus Klebsiella 0 ampi amoxiclav TMP cotrimox nitrofur fosfomyc genta ciproflox * grote variaties tussen de verschillende landen Kahlmeter, JAC. 2003, 51: A-30

31 E. coli: enkele eerder optimistische Belgische gegevens Culturen afkomstig uit niet gecompliceerde cystitis % stammen S R 20 0 ampi amoxi-clav TMP cotrimox nitrofur fosfomyc genta ciproflox Kahlmeter, JAC. 2003, 51: A-31

32 E. coli: Enkele meer pessimistische Belgische gegevens % stammen met verminderde gevoeligheid (I+R) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 48.5% 6.0% Invasive stammen 13.3% Aminopenicillines Aminoglycosiden Fluorochinolonen Hendricks & Pierard, ECCMID % 1.9% Ceph. 3rd gen.*esbl-producerende stammen Het ontbreekt ons dus aan systematische en gecentraliseerde gegevens! 4A-32

33 Hoe kan men bij de therapiekeuze rekening houden met de resistentie? 1. De lokale ecologie kennen; microbiologische analyses vragen 2. De resistentiemechanismen en de intrinsieke activiteit van de moleculen in acht houden om de slaagkans te verhogen 4A-33

34 Enkele nuttige lokale gegevens voor het vervolg De pneumococ van dichtbij gezien 4A-34

35 Verdeling van de MIC van S. pneumoniae tegenover de -lactams % strains S I R Amoxicillin Cefuroxime MIC Gegevens van J. Verhaegen, KULeuven 4A-35

36 % stammen Verdeling van de MIC van S. pneumoniae tegenover telithromycine Stammen die gevoelig zijn voor erythromycine (en andere macroliden) MIC 90 < MIC (mg/l) Verhaegen & Verbist, Acta Clin. Belg. 2001, 56: 351 4A-36

37 % stammen Verdeling van de MIC van S. pneumoniae tegenover telithromycine Stammen die resistent zijn voor erythromycine (en andere macroliden)!! MIC 90 voor stammen Ery-r : !! MIC (mg/l) Verhaegen & Verbist, Acta Clin. Belg. 2001, 56: 351 4A-37

38 Verdeling van de MIC van S. pneumoniae tegenover fluorochinolonen 100 S S S % strains moxifloxacin ciprofloxacin levofloxacin ofloxacin MIC MIC data: J. Verhaegen et al., A-38

39 Nog enkele andere nuttige lokale gegevens Focus op de Pseudomonas aeruginosa 4A-39

40 Verdeling van de MIC voor P. aeruginosa fluorochinolonen MIC distribution curves for ciprofloxacin (triangles), levofloxacin (squares) and ofloxacin (diamonds). Van Eldere, JAC (2003) 51: A-40

41 Verdeling van de MIC voor P. aeruginosa fluorochinolonen Welke MIC is aanvaardbaar? MIC distribution curves for ciprofloxacin (triangles), levofloxacin (squares) and ofloxacin (diamonds). Van Eldere, JAC (2003) 51: A-41

42 Verdeling van de MIC voor P. aeruginosa aminoglycosiden MIC distribution curves for tobramycin (black squares), gentamicin (diamonds), amikacin (triangles) and isepamicin (white squares). Van Eldere, JAC (2003) 51: A-42

43 Verdeling van de MIC voor P. aeruginosa aminoglycosiden En hier? MIC distribution curves for tobramycin (black squares), gentamicin (diamonds), amikacin (triangles) and isepamicin (white squares). Van Eldere, JAC (2003) 51: A-43

44 Verdeling van de MIC voor P. aeruginosa beta-lactams MIC distribution curves for meropenem (white squares), ceftazidime (diamonds), cefepime (circles), piperacillin/tazobactam (black squares) and ticarcillin/clavulanate (triangles) Van Eldere, JAC (2003) 51: A-44

45 Verdeling van de MIC voor P. aeruginosa beta-lactams En hier? MIC distribution curves for meropenem (white squares), ceftazidime (diamonds), cefepime (circles), piperacillin/tazobactam (black squares) and ticarcillin/clavulanate (triangles) Van Eldere, JAC (2003) 51: A-45

46 En nog deze Focus op Escherichia coli 4A-46

47 Verdeling van de MIC voor E. coli % stammen S ciprofloxacin fluorochinolonen ofloxacin MIC (mg/l) EUCAST data; gevoelig stammen 4A-47

48 Maar wat is de link met PK/PD? PK PD Therapeutische effecten Dosering C max AUC halfwaardetijd dosis-respons E max tijd Toxische effecten 4A-48

49 Maar wat is de link met PK/PD? PK PD Therapeutische effecten Dosering C max AUC halfwaardetijd dosis-respons E max tijd Toxische effecten Dit wordt nader toegelicht in de volgende sectie : PK/PD om resistentie tegen te gaan. Sectie 4 B 4A-49