PK/PD en resistentie: Hoe kunnen we er tegen vechten

Transcriptie

1 PK/PD en resistentie: Hoe kunnen we er tegen vechten Eradiceren Abnormale bacteriën Mutaties Effluxpompen Concentratie die mutaties voorkomt kritische T > MIC waarden En in de praktijk 4B-1

2 Selectie van mutanten: de rol van antibiotica... gen Hoge selectiedruk enzyme / nucleoproteine functie antibiotica weinig efficiënt... De bacteriën niet doden is het ergst!!! Dus, eradiceren 4B-2

3 De overlevende bacteriën zijn abnormaal en dat weet men al lang 4B-3

4 Afbeeldingen van de abnormale bacteriën na blootstelling aan subinhibitorische concentraties Lorian et al., J. Clin. Microbio. 16: ,1982 4B-4

5 De minder krachtige antibiotica zijn veel gevoeliger aan activiteitsverlies bij mutaties van het doelwit MIC Limiet voor klinische gevoeligheid 2e mut. 1e mut. wild intrinsiek zwak chinolone Voorbeeld van een "zwak" chinolone: 2ème mut. twee mutaties 1ère maken mut. het klinische totaal sauv. ondoeltreffend 4B-5

6 Krachtige antibiotica blijven daarentegen zelfs actief tegen reeds gemuteerde stammen MIC Limiet voor gevoeligheid 2e mut. Voorbeeld van een 1e "sterk" mut. chinolone: Na 2 wild mutaties is het nog steeds actief 2e mut. 1e mut. wild Intrinsiek sterk FQ 4B-6

7 Efflux... Bacterie met effluxpomp... Gyrase/ Topoisomerase De doelwitten worden enkel onderworpen aan te zwakke concentraties 4B-7

8 Efflux en mutaties werken samen om voorbij de grens van gevoeligheid te geraken MIC 2e mut. Limiet voor gevoeligheid 1e mut. wild 2e mut. 1e mut. wild ciprofloxacine zonder efflux met efflux 4B-8

9 De vier reden om te eradiceren Dode bacteriën muteren niet meer (eenvoudige toepassing op de principes van Darwin ) Als ze dood zijn kunnen ze hun buur niet meer gaan contamineren (basisprincipe van acties in de epidemiologie ) Hoe dan ook, als Pasteur gelijk heeft (en hij heeft gelijk ), moet men de ziekteverwekker niet uitschakelen om te genezen? (fysiopathologisch principe van infectieziekten ) Wenst u niet dat uw patiënt veel sneller geneest en voor goed? (een tevreden patient is er één die niet terugkomt voor hetzelfde probleem) 4B-9

10 Concentratie die mutaties voorkomt... (Mutation Preventing Concentration [MPC]) Voorbeeld: bactericide werking van een FQ tegenover Mycobacterium bovis overlevenden MIC 99 = 0.8 "Klassieke" bactericidie MPC 10 = concentratie Eliminatie van de primaire mutanten Dong et al; AAC 43: B-10

11 Concentratie die mutaties voorkomt... overlevenden MIC 99 = MPC 10 = concentratie Concentratie die het meerendeel van de organismen inhibeert Concentratie nodig om selectie van de primaire mutanten te voorkomen Dong et al; AAC 43: B-11

12 Venster waarbinnen selectie van mutaties plaatsvindt Mutation selection window concentratie MSW MPC MIC Tijd na toediening concept overgenomen van Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15: B-12

13 Venster waarbinnen selectie van mutaties plaatsvindt eradicatie van de primaire mutanten concentratie Selectie van de primaire mutanten Geen therapeutisch effect MSW MPC MIC Tijd na toediening concept overgenomen van Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15: B-13

14 PK/PD et MPC: boven de MPC blijven om selectie van mutanten te voorkomen Geneesmiddel Dosis C max (per keer) (mg/l) MPC waargenomen (mg/l) norfloxacine * ~ 2.0 ciprofloxacine * ~ 2.0 ofloxacine *, + ~5.0 levofloxacine *, + ~8.0 moxifloxacine * ~ 2.0 * farmacokinetische gegevens voor registratie # literatuurgegevens; + eerste dosis en evenwicht Door C8-methoxy 4B-14

15 MPC en levofloxacine in de praktijk... De serumconcentratie van levofloxacine blijft > MIC gedurende 20 h MAAR is nog altijd < MPC voor de pneumococ Belangrijk risico op selectie van resistenten! 4B-15

16 MPC en moxifloxacine in de praktijk... Pour la moxifloxacine Het serumgehalte van la concentration sérique moxifloxacine daarentegen reste ligt gedurende minstens >>>> MIC pendant 48 h 14u boven de MPC... > MPC pendant 18 h voor de pneumococ vis-à-vis du pneumocoque Minder risico op selectie van resistenten 4B-16

17 PK/PD et MPC: toegepast op de pneumococci De C max van moxifloxacine zit ver boven de MPC Distributie van S. pneumoniae stammen in functie van de MPC. Witte opp.: culturen die parc mutaties bevatten om de resistentie te vergelijken; Zwarte opp.: niet gesequenceerde culturen figuren: A, moxifloxacine; E, levofloxacine. Uit Blondeau et al., AAC, 2001, 45: Cmax moxifloxacine levofloxacine 4B-17

18 Een oefening met de fluorochinolonen... Preventie van resistentie en doeltreffendheid: piek / MIC > 10 en/of > MPC AUC / MIC > 100 (niet volledig immuuncompetente patiënt) 4B-18

19 AUC 24h / MIC = 125 En Piek / MIC > 10 als limietwaarden voor de gevoeligheid aan FQ Krit. Pt. PK/PD (mg/l) FQ Dosis op basis van het verband (mg/24h) AUC/MIC * piek / MIC norfloxacine ciprofloxacine ofloxacine levofloxacine moxifloxacine * Op basis van de AUC's die overeenkomen met de dosis/24h Op basis van de C max die overeenkomen met de aanbevolen eenheidsdosis 4B-19

20 AUC 24h / MIC = 125 En Piek / MIC > 10 als limietwaarden voor de gevoeligheid aan FQ FQ Krit. Pt. PK/PD (mg/l) NCCLS Dosis op basis van het verband (mg/24h) AUC/MIC * piek / MIC Bkpt (mg/l) norfloxacine ciprofloxacine ofloxacine levofloxacine moxifloxacine * Op basis van de AUC's die overeenkomen met de dosis/24h Op basis van de C max die overeenkomen met de aanbevolen eenheidsdosis 4B-20

21 Cumulatieve distributie van de MIC-waarden van S. pneumoniae in België S.pneumoniae 2a 120,00% 100,00% Moxifloxacine 80,00% 60,00% 40,00% 20,00% Levofloxacine,00% 0,002 0,004 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0, Moxifloxacine Levofloxacine Ciprofloxacine Clarithromycine Doxycycline J.Verhaegen et al. ECCMID B-21

22 Toegepast op de pneumococcen in België % gevoelige stammen moxi Kritisch punt PK/PD levo MIC Levofloxacine 500 mg 1X /dag AUC [(mg/l)xh] 47 piek [mg/l] 5 MIC max < 0.5 Moxifloxacine 400 mg 1X/dag AUC [(mg/l)xh] 48 piek [mg/l] 4.5 MIC max < 0.5 MIC data: J. Verhaegen et al., B-22

23 Toegepast op de pneumococcen in België % gevoelige stammen Kritisch punt PK/PD levo MIC Levofloxacine 500 mg 1X /dag AUC [(mg/l)xh] 47 piek [mg/l] 5 MIC max < 0.5 Ongeveer 40% van de Belgische stammen overschrijden het kritisch punt van de PK/PD in 2003 bij gebruik van levofloxacine aan een dosis van 500 mg MIC data: J. Verhaegen et al., B-23

24 Waarom vrezen we een snelle toename van de resistentie van de pneumococ aan levofloxacine in België? % gevoelige stammen levo in 2003 Kritisch punt PK/PD MIC levo in "200..." Levofloxacine 500 mg 1X /dag AUC [(mg/l)xh] 47 piek [mg/l] 5 MIC max < 0.5 Stel dat de MIC 1 dillutie zou toenemen ten opzicht van de waarden van 2003, dan zouden 95% van de stammen over het PK/PD kritisch punt zitten... Tenzij de dosis verdubbeld wordt 4B-24

25 Toegepast op de pneumococcen in België gevoelige stammen moxi Kritisch punt PK/PD MIC In 2003 zitten alle Belgische stammen onder het PK/PD kritisch punt als moxifloxacine toegediend wordt aan een dosis van 400 mg Moxifloxacine 400 mg 1X/dag AUC [(mg/l)xh] 48 piek [mg/l] 4.5 MIC max < 0.5 MIC data: J. Verhaegen et al., B-25

26 Kunnen we de oefening maken voor P. Aeruginosa? Verdeling van de MIC-waarden van P. aeruginosa 50 PK/PD-limiet voor levo 500 mg: meer dan 60 % van de stammen die "gevoelig" genoemd worden ontsnappen 0 0 0,02 0,06 0,19 0,5 1, J. van Eldere, 2003 oflox levo cipro 4B-26

27 Kunnen we de oefening maken in België? Verdeling van de MIC-waarden van P. aeruginosa Levo 1000 mg: 30 % van de stammen die "gevoelig" genoemd worden ontsnappen nog steeds ,02 0,06 0,19 0,5 1, J. van Eldere, 2003 oflox levo cipro 4B-27

28 Kunnen we de oefening maken in België? Verdeling van de MIC-waarden van P. aeruginosa Cipro 1200 mg: 85 % van de stammen die "gevoelig" genoemd worden zijn gedekt 0 0,02 0,06 0,19 0,5 1, oflox levo cipro 4B-28

29 Rationele principes bij de keuze van een chinolone Ken de lokale epidemiologie distributie van de MIC-waarden Bereken het PK profiel dat men nodig heeft voor een optimale activiteit tegenover > 90 % van de beoogde kiemen (in termen van AUC en piek) neem een veiligheidsmarge in acht (MPC ) Vergelijk de verschillende voorstellen 4B-29

30 4B-30

31 Sectie 5 A 4B-31