Diagnostiek bij polycytemie en trombocytose Floor Moenen Internist-hematoloog 28-11-2017
Bayer - ISTH Disclosures
Wat zouden jullie doen?! 50 jarige vrouw VG/ gastric bypass Verwezen ivm Hb 9,9 mmol/l Ht 50% Wat wil je weten? Geen klachten van jeuk, erytromelalgia Geen trombose in VG Rookt niet LO/ roodheid gelaat en handpalmen Longen en hart: geen afwijkingen JAMA Internal Medicine 2017 Nov 13
Wat zouden jullie doen?! Verdere diagnostiek normaal trombocyten en leukocyten aantal Erytropoëtine spiegel normaal Geen JAK2 mutatie Geenmutatie in EPO receptor, hypoxia-inducible factor 2α, proline hydroxylase domain-2, von Hippel Lindau gen ABG normaal, P 50 hemoglobin-oxygen dissociatie curve normaal Testosteron level normaal Echo abdomen: kleine myomen Beenmerg onderzoek: normaal
Wat zouden jullie doen?! Slaapapnoe onderzoek: OSAS Gestart met nachtelijke CPAP Normalisatie van het hemoglobine en hematocriet
Definities Polycytemie (erytrocytose): Hemoglobine > 10,2 mmol/l vrouwen, > 11,5 mmol/l mannen Hematocriet > 46% vrouwen, > 50% mannen Concentraties: afhankelijk van plasma en RBC massa Relatieve polycytemie: verminderd plasma volume
Polycytemie Congenitaal (familiair) Kiembaan mutaties Jonge leeftijd, familiair Verworven Primair (klonaal): Polycytemia Vera (PV) Secundair: circulerende stimulerende factoren: bv EPO of testosteron
Erytrocyten productie Wat is nodig voor erytrocyten productie? Erytropoëtine productie (weefsel hypoxemie) Erytropoëtine effect op erytroïde cellen Hemoglobine En waar gaat het dan mis?
Erytropoëtine productie Erytropoëtine 90% nieren Hypoxemie à toename hypoxia-inducible factors (HIF) à inbouw in kern à meer transcriptie EPO Normoxemie à afbraak HIF door prolyl hydroylase domein (PHD) bevattende enzymen en von Hippel Lindau tumor suppressor eiwitten
Erytropoëtine productie
Waar gaat het mis? Congenitale erytrocytose VHL mutatie PHD mutaties HIF mutaties verminderde hydroxylatie van HIF door PHD, en verminderde vorming van HIF-VHL, dus geen afbraak van HIF (asymptomatische) erytrocytose
Erytropoëtine effect EPO bindt aan EPO receptor (EPOR) In de cel: activatie en fosforylatie van JAK2, EPOR en STAT5 à gen activatie en transcriptie regulatoren: Proliferatie en differentiatie van erytroïde voorloper cellen Voorkomt apoptose van erytroïde voorloper cellen
Erytropoëtine effect
Waar gaat het mis? Congenitale erytrocytose: Gain-of-function mutatie in EPO receptor Verworven primaire erytrocytose: JAK2 mutatie: Polycytemia Vera +++
Hemoglobine en O2 Zuurstof dissociatie curve: deoxygenatie van Hb -> tense state -> verhoogde zuurstof affiniteit Oxygenatie van Hb -> relax state -> verminderde zuurstof affiniteit Beïnvloed door: ph bloed Hemoglobine structuur 2,3 byfosfogliceraat (2,3-BPG)
Waar gaat het mis? Linksverschuiving dissociatie curve à hogere affiniteit van Hb voor zuurstof (houdt meer vast) à compensatoire erytrocytose Congenitale erytrocytose: Methemoglobinemie Hoge O2 affiniteits hemoglobinopathiën 2,3 BPG deficiëntie
Secundaire polycytemie - hypoxemie Oorzaken hypoxemie Chronische longziekten Rechts-links cardiale shunt Slaapapnoe Hoogte verblijf Koolmonoxide Roken Arterie renalis stenose
Secundaire polycytemie - EPO EPO productie Renaal cel carcinoom Hepatocellulair carcinoom Feochromocytoom Uterine myomen Denk ook aan: Androgenen of anabole steroïden EPO injecties
Diagnostiek waar te beginnen? Voorgeschiedenis en anamnese: Voorgeschiedenis: long/hartaandoening, trombose Familie anamnese: familiaire aandoeningen? Specifieke symptomen: hyperviscositeit (hoofdpijn, visusklachten), jeuk, erytromelalgie, jicht, longklachten Lichamelijk onderzoek: splenomegalie, plethorisch gelaat Hobby/werk: wielrennen, bodybuilden, bergbeklimmer Roken Medicatie (testosteron?)
Aanvullend onderzoek Primaire diagnostiek: Mutatieanalyse JAK2 (exon 12 en 14) EPO spiegel JAK2 positief normaal EPO: PV verhoogd EPO: beenmerg? à PV
Aanvullend onderzoek JAK2 negatief normaal EPO: EPOR mutatie (gain-of-function)? verhoogd EPO Secundair tgv hypoxemie of EPO productie à Saturatie/ABG/CO meting, slaapapnoe onderzoek (longarts) à Echo abdomen (tumoren: nier, lever, uterus) Congenitaal: bij positieve fam. anamnese of levenslang bestaande erytrocytose (VHL, PHD, HIF mutaties)
JAMA Internal Medicine 2017 Nov 13
Trombocytose Definities: Trombocyten > 450 x 10^9/L Trombocytose Reactieve trombocytose = zonder aanwijzingen voor myeloproliferatieve of myelodysplastische ziekte Autonome trombocytose = met aanwijzingen voor myeloproliferatieve of myelodysplastische ziekte (klonaal) Familiaire trombocytose
Reactieve trombocytose Oorzaken Infectieus (30%) Post chirurgisch (27%) Maligniteit (10%) Post-splenectomie (10%) Bloedverlies, ijzerdeficiëntie (8%) Trauma (14%) Rebound trombocytose (3%) Tgv trombopoëtische groeifactoren
Autonome trombocytose Onderliggende beenmergziekte CML = chronische myeloide leukemie (BCR-ABL) PMF = primaire myelofibrose (beenmerg) MDS met trombocytose (beenmerg) Essentiele trombocytose (JAK2, MPL, CALR) Polycytemia Vera (JAK2)
Regulatie productie trombocyten Trombopoëtine (TPO) lever TPO bindt aan TPO receptor (MPL) Activeert en fosforyleert JAK2 Proliferatie en differentiatie trombocyten CALR zorgt normaal voor vouwing eiwitten en calcium binding
Waar gaat het dan mis? Familiaire trombocytose Activerende mutaties in TPO gen Essentiële trombocytose JAK2 mutatie (60%) CALR mutatie (25%) à activeert MPL receptor MPL mutatie (3%)
Diagnostiek trombocytose Primaire diagnostiek (reactief) Voorgeschiedenis (operatie, splenectomie, trombose, hematologische maligniteit, infecties) Bloedbeeld en uitstrijkje Ijzerstatus CRP Vervolg diagnostiek (autonoom) JAK2, CALR, MPL mutatie BCR-ABL mutatie beenmergpunctie
Essentiele trombocytose
Waarom wil je dit allemaal weten? Trombose! Falanga et al. 2012
Trombose in PV en ET Trombocyten: Geen correlatie met hoogte van trombocyten en risico op trombose Meer tissue factor op oppervlakte Meer P-selectine (adhesiemolecule) Erytrocyten: Verhoogd hematocriet (hyperviscositeit), met name in cerebrale venen
Trombose in PV en ET Leukocyten: inflammatie in atherosclerotische plaques Overige Activatie endotheel Procoagulante micropartikels JAK2 mutatie zelf geassocieerd met risico op trombose Trombose in klonale ziekten Combinatie van bovenstaande factoren, niet aanwezig bij reactieve of congenitale oorzaken
Trombose risico PV ECLAP studie: 1638 patiënten met PV 1,5 sterfgevallen per 100 personen/jaar: 41% cardiovasculaire events non-fatal trombotic events: 3.8 per 100 personen/jaar Relatief risico op trombose onder ascal vs placebo = 0.4 Risicofactoren: leeftijd > 65 jaar, eerdere trombose (RR = 2) Marchioli JCO 2005
Trombose risico ET Cortelazzo et al. JCO 1999, 100 patiënten met ET Gemiddelde incidentie 6,6% per patiënt jaar Leeftijd > 60: 15,1% per patiënt jaar Eerdere trombo-embolische complicaties: 31,4% per patiënt jaar Cortelazzo et al. NEJM 1995, 114 patiënten met ET Hydrea vs placebo met follow up 2 jaar (streef trombocyten < 600) Incidentie trombotische complicaties 3.6% vs 24%
Take home messages Polycytemie diagnostiek: 1. goede anamnese! 2. JAK2 en EPO 3. Aanvullend onderzoek naar secundaire oorzaken Trombocytose diagnostiek: 1. goede anamnese (reactief)! 2. JAK2, MPL, CALR, BCR-ABL 3. beenmerg Risico op trombose met name verhoogd bij bij klonale aandoening