Tweedelijnsbehandeling van het. voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom,

Transcriptie

1 Tweedelijnsbehandeling van het gemetastaseerd niercelcarcinoom met everolimus Second-line treatment of metastatic renal cell carcinoma with everolimus Auteurs Trefwoorden Key words C.U. Blank en J.B.A.G. Haanen everolimus, niercelcarcinoom, doelgerichte therapie everolimus, renal cell carcinoma, targeted therapy Samenvatting Tot kort geleden waren er weinig behandelingsmogelijkheden voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom, met interferon-α en lage dosis interleukine-2 als enige middelen die in Nederland geregistreerd waren. Doelgerichte behandelingen met angiogeneseremmers hebben de prognose van deze patiënten duidelijk verbeterd. Sunitinib is in de dagelijkse praktijk de standaard eerstelijnsbehandeling voor deze patiënten geworden, ofschoon de combinatie van interferon-α en bevacizumab voor dezelfde populatie geregistreerd is. Complete regressies zijn heel zeldzaam en de patiënten ontwikkelen bijna altijd resistentie en progressie onder de therapie met vasculaire endotheliale groeifactor- of vasculaire endotheliale groeifactorreceptor-remmers. De mammalian target of rapamycin -kinaseremmer everolimus (RAD001) heeft klinische activiteit bij deze patiënten laten zien. Op basis van een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studie, waarin everolimus na tyrosinekinaseremmerfalen werd getest, is everolimus in Nederland toegelaten en wordt het middel sinds 1 april 2010 voor de tweedelijnstherapie van het gemetastaseerd niercelcarcinoom vergoed. Het toenemende aantal behandelingsmogelijkheden leidt naar de vraag wat de beste volgorde en combinaties van de beschikbare middelen zijn. (Ned Tijdschr Oncol 2010;7: ) Summary Until 2005, treatment options for advanced renal cell carcinoma in the Netherlands have been limited with interferon-α and low dose interleukin-2 as the only approved drugs for this situation. Targeted therapies have improved the clinical outcome. Angiogenesis inhibition with sunitinib or interferon-α combined with bevacizumab can be seen as standard first line therapy in the Netherlands. However, complete remissions are rare and most patients ultimately develop resistance and progress during vascular endothelial growth factor or vascular endothelial growth factor receptor targeted therapy. The mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus (RAD001) shows clinical activity in this setting. Based on the results of a large placebo controlled phase III study, in which everolimus was tested as second line treatment for metastatic renal cell carcinoma, everolimus has been approved as second line treatment for advanced renal cell carcinoma as of April 1 st The growing treatment options raises questions about optimal sequencing and combination of the available drugs. These questions need to be addressed in the next years. Inleiding De ziekte van von Hippel-Lindau (VHL) is een autosomaal dominante aandoening met een kiembaanmutaie in het VHL-gen, die aanleiding geeft tot N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

2 Tabel 1. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center-stratificatie. 1 Risicofactoren Karnofsky-peformance LD >1,5 ULN hemoglobine <LLN gecorrigeerd calcium afwezigheid van eerdere <80% >10 mg/dl nefrectomie Aantal risicofactoren prognose mediane overleving 1-jaarsoverleving 3-jaarsoverleving (mnd) 0 goed 19, of 2 intermediair 10, , 4 of 5 slecht 3, LD=LDH, lactaatdehydrogenase, ULN=upper limit of normal, LLN=lower limit of normal, mnd=maanden. het ontstaan van combinaties van verschillende benigne en maligne tumoren, zoals hemangioblastomen, feochromocytomen, neuro-endocriene tumoren, angiomen van de retina en heldercellige niercelcarcinomen. Ongeveer 80% van alle niercelcarcinomen zijn eveneens van het heldercellige subtype. In het merendeel van deze sporadische tumoren wordt ten gevolge van een mutatie of hypermethylatie van het VHL-gen, een functioneel verlies van het VHL-eiwit gevonden. 2 Het VHL-eiwit zorgt onder normale normoxische omstandigheden dat de hoeveelheid hypoxie-induceerbare factor (HIF)-1a in de cel laag blijft. Tijdens hypoxie wordt het VHL-eiwit geremd, wordt HIF-1a niet afgebroken en neemt de hoeveelheid van deze transcriptiefactor in de cel toe. Dit leidt tot activatie van een aantal genen en productie van angiogenetische groeifactoren, zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en platelet-derived growth factor (PDGF), en andere eiwitten die bij celproliferatie in reactie op hypoxie betrokken zijn. Het verlies van VHL bij heldercellige niercelcarcinomen resulteert in dezelfde effecten als die worden gevonden tijdens hypoxie. 3 Daarom is een van de therapeutische benaderingen voor het uitgezaaide heldercellige niercelcarcinoom remming van de groeifactoren die betrokken zijn bij de angiogenese, namelijk het wegvangen van VEGF door middel van bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen VEGF, of het remmen van de celgebonden receptoren (R) van deze groeifactoren, VEGF-R en PDGF-R, door een klein molecuul, zoals sunitinib, sorafenib of pazopanib. Behandelingsmogelijkheden voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom in Nederland anno 2010 Op basis van gerandomiseerde fase III-studies zijn sunitinib, sorafenib en de combinatie van interferon (IFN)-α en bevacizumab geregistreerd als eerstelijns-, of tweedelijnsbehandeling van het gemetastaseerd heldercellige niercelcarcinoom. 4-7 Zowel behandeling met sunitinib, als de combinatie van IFN-α met bevacizumab geven een statistisch significante verbetering van de progressievrije overleving ten opzichte van de behandeling met IFN-α alleen. 4,6 Recentelijk zijn ook gegevens over de totale overleving gepubliceerd. 8,9 Hoewel ten gevolge van cross-over -mogelijkheid van de IFN-α-arm naar de experimentele arm (sunitinib of IFN-α + bevacizumab) geen significant overlevingsvoordeel werd gevonden, is er wel een duidelijke trend met een overleving van 2 jaar (IFN-α + bevacizumab) of meer (sunitinib). Samen met het gemak van orale toediening is sunitinib in Nederland in de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom het middel van keuze geworden bij patiënten behorend tot de gunstige of intermediaire prognosegroepen volgens de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)-risicostratificatie. Patiënten uit de slechte prognosegroep met 3 of meer risicofactoren (zie Tabel 1) hebben baat bij een eerstelijnsbehandeling met de mammalian target of rapamycin (mtor)-remmer temsirolimus, dat in een gerandomiseerde fase III-studie ten opzichte van IFN-α een statistisch significant voordeel in de totale overleving (10,9 versus (vs.) 7,3 maanden, hazard ratio (HR) 0,73; 95%-betrouwbaarheids- 297 V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 Tabel 2. Behandelingsalgoritme 2010 voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom van de Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie. Patiënten Voorkeursbehandeling Alternatief Eerste lijn gunstig of intermediair risico sunitinib bevacicumab + interferon-α ongunstig risico temsirolimus sunitinib Tweede lijn eerder cytokines sorafenib sunitinib eerder VEGFR-TKI everolimus VEGFR-TKI=vasculaire endotheliale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer. interval (BI 0, p=0,008)) liet zien. 10 In een recentelijk gepubliceerd extended access -programma met ruim niercelcarcinoompatiënten werd ook voor sunitinib werkzaamheid bij patiënten behorend tot de ongunstige risicogroep beschreven. 11 De tweedelijnsbehandeling met sorafenib na het falen van immuuntherapie (IFN-α of interleukine-2) heeft in vergelijking met een placebo een voordeel op de progressievrije en totale overleving laten zien. 12 Een andere signaleringsroute, die in vele cellen, waaronder ook endotheel- en tumorcellen, de synthese van belangrijkste eiwitten van celgroei, -deling en angiogenese controleert, is het fosfatidylinositol 3-kinase ( phosphatidylinositol 3-kinase ; PI3K)/ AKT/mTOR-pad. Het mtor-kinase speelt een centrale rol in vele vormen van kanker, inclusief het niercelcarcinoom. 13 Inmiddels zijn 2 mtorremmers, everolimus en de al eerder genoemde temsirolimus, voor de behandeling van niercelkanker in Nederland toegelaten (zie ook Tabel 2). In dit overzicht willen wij ons verder op everolimus concentreren dat sinds mei 2009 door de European Medicines Agency goedgekeurd is en per april als tweedelijnsbehandeling van het gemetastaseerd niercelcarcinoom in Nederland vergoed wordt. Preklinische en fase I-ontwikkeling van everolimus Everolimus (RAD001) is een derivaat van rapamycine, maar wordt in tegenstelling tot temsirolimus in vivo niet omgezet naar rapamycine. Het middel werd al in 1996 goedgekeurd als immuunsuppressivum ter voorkoming van orgaanafstoting na nier- en harttransplantatie. Fase I-studies en preklinische farmacokinetischefarmacodynamische modellering voorspelden dat een dagelijkse dosering van 5-10 mg het mtor beter remt dan wekelijkse toediening. 14,15 Deze studies lieten ook een sterke remming van mtor in tumorweefsel bij deze dosering zien. Gezien de halfwaardetijd van 30 uur kon met een dosering van 5-10 mg per dag een continue bloedspiegel worden bereikt die boven de minimale effectieve concentratie lag. Er werden 147 patiënten met gevorderde solide kankers (refractair voor standaardbehandelingen), hetzij wekelijks (20, 50, 70 mg), hetzij dagelijks (5, 10 mg) behandeld tot ziekteprogressie. 15,16 Twaalf van deze patiënten hadden uitgezaaide niercelkanker, waarvan 1 patiënt een partiële remissie en 6 ziektestabilisatie van meer dan 6 maanden bereikten. Deze resultaten leidden tot verder klinisch onderzoek bij deze patiëntengroep. Klinische activiteit van everolimus bij niercelcarcinoom In een fase II-studie werden in 2005 bij 41 patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom de veiligheid en effectiviteit van everolimus in een dagelijkse orale dosering van 10 mg onderzocht % van de patiënten was voorbehandeld en patiënten werden niet op basis van het aantal MSKCC-risicofactoren geëxcludeerd. De objectieve responskans bedroeg 14% (alleen partiële responsen (PR)) met verder 73% stabiele ziekte ( stable disease ; SD) van 3 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

4 maanden, en 70% clinical benefit (PR + SD) 6 maanden. Op basis van deze data werd een internationale placebogecontroleerde dubbelblinde fase IIIstudie voor patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom na falen van eerdere behandeling met sunitinib en/of sorafenib gestart (RECORD-1). 18 Er werden 410 patiënten met overwegend heldercellig niercelcarcinoom na progressie onder sunitinib, sorafenib of beide in een 2:1-randomisatie geïncludeerd (272 patiënten kregen dagelijks 10 mg everolimus; 138 kregen placebo). Meer dan 50% van deze patiënten waren tevens met INF, interleukine-2, chemotherapie of bevacizumab voorbehandeld. De studie was gepowered om een toename van 50% in progressievrije overleving (van 3,0 naar 4,5 maanden) aan te tonen. De groepen waren goed gematched voor de demografische parameters, met in beide groepen 15% van de patiënten behorend tot de MSKCC ongunstige risicogroep. Het merendeel van de patiënten had 2 of meer orgaansystemen met metastasen en meer dan 95% had een nefrectomie ondergaan. Twee interimanalyses waren gepland (nadat bij 30 en 60% van de studiepatiënten ziekteprogressie opgetreden was). Bij de tweede interimanalyse werd een significant verschil in het optreden van ziekteprogressie (65% in de placebo-groep en 37% in de everolimus-groep) gevonden, waarna de studie vervroegd geanalyseerd en gepubliceerd werd. De mediane progressievrije overleving bedroeg in de everolimus-groep 4,0 maanden en in de placebogroep 1,9 maanden. 18 De mediane totale overleving was in de everolimus-groep destijds nog niet bereikt en is tot nu toe alleen als poster gepresenteerd. 19 Bij deze update was de mediane progressievrije overleving 4,9 vs. 1,9 maanden met een positief effect op de overleving, ondanks het cross-over -ontwerp (HR 0,87; 95%-BI 0,65-1,15). Censoring van de crossover -patiënten liet een overleving van 14,8 maanden in de everolimus-groep vs. 10,0 maanden in de placebo-groep zien. Op basis van deze gegevens werd everolimus op 1 april 2010 toegelaten tot de Nederlandse markt voor behandeling van patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom na falen van immuuntherapie en/ of tyrosinekinaseremmer. Bijwerkingen van everolimus De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de fase IIstudie waren graad 1-2 anorexia (38%), misselijkheid (38%), diarree (31%) en stomatitis (31%), graad 3 interstitiële pneumonitis (19%), alanineaminotransferase-stijging (10%), hyperglykemie (8%) en trombocytopenie (8%). 17 Graad 4-toxiciteit werd niet gemeld. In overeenstemming met de betere Karnofsky- performance -status van de patiënten in de fase IIIstudie werd nu graad 1-2 anorexia bij slechts 16% van de patiënten in de behandelde groep en 6% in de placebo-groep gevonden. 18 Ook diarree (everolimus vs. placebo: 17 vs. 3%), misselijkheid (15% vs. 8%) en pneumonitis (8% vs. 0%) werden minder vaak geobserveerd. Alleen graad 1-2 stomatitis werd in de fase III-studie (40% vs. 8%) vaker beschreven. Verder werden bij de behandeling met everolimus in vergelijking met placebo meer vermoeidheid (20% vs. 16%), rash (25% vs. 4%), hoesten (12% vs. 4%), droge huid (11% vs. 4%), infecties 10% vs. 2%), en laboratoriumafwijkingen, zoals anemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, kreatinine-verhoging, leukocytopenie, leverfunctiestoornissen en hypocalciëmie waargenomen. Graad 4 infecties, anemieën en lymfocytopenieën werden bij respectievelijk 1%, <0,1% en 1% van de patiënten behandeld met everolimus geassocieerd. De kwaliteit van leven was in beide groepen gelijk ondanks het hogere percentage bijwerkingen in de everolimus-groep. Everolimus in combinaties De werkzaamheid van everolimus als monotherapie in de tweede lijn, na falen van sunitinib of sorafenib, is bevestigd, maar gezien de lage responspercentages (1% partiële responsen) is het mogelijk dat everolimus in combinaties met andere middelen de overleving kan verbeteren. Verbetering van de responskans en progressievrije overleving kan wellicht worden verkregen door everolimus te combineren met een ander middel zoals een PI3Kremmer of VEGF(R)-remmer. Momenteel wordt everolimus in de eerste lijn met een tyrosinekinaseremmer-behandeling vergeleken en worden combinaties van everolimus met bevacizumab, sorafenib en sunitinib getest (zie ondanks het feit dat de combinatie van temsirolimus met sunitinib hoge toxiciteit bij lage doseringen van beide middelen heeft laten zien. 20,21 Recentelijk zijn de fase II-data van de combinatie van everolimus met bevacizumab bij 80 patiënten met een gemeta- 299 V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Everolimus wordt sinds april 2010 als tweedelijnsbehandeling van het gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom na falen van sunitinib en/of sorafenib en/of cytokinetherapie vergoed. 2. Everolimus geeft daarmee een therapeutische optie voor patiënten die tijdens behandeling met sunitinib of sorafenib progressieve ziekte hebben of hiervoor intolerant zijn. 3. Gebaseerd op de momenteel gepubliceerde gegevens adviseren wij het in Tabel 2, pagina 301 voorgestelde behandelingsalgoritme. 4. Het bijwerkingprofiel lijkt milder dan bij de angiogeneseremmers, maar is soms moeilijk te differentiëren van andere aandoeningen. 5. Everolimus is een interessante nieuwe behandelingsoptie voor nierkankerpatiënten. Gezien het lage responspercentage maar ook het relatief milde en andere bijwerkingenprofiel zouden combinaties van everolimus en andere middelen waardevolle nieuwe strategieën voor het niercelcarcinoom kunnen opleveren. staseerd niercelcarcinoom gepubliceerd (50 patiënten zonder en 30 na voorbehandeling). De responskans en de progressievrije overleving was bij de patiënten zonder voorbehandeling 30% en 9,1 maanden en bij de voorbehandelde patiënten 23% en 7,1 maanden. 21 Verder worden combinaties van everolimus met PI3K/AKT-signaaltransductierouteremmers in preklinisch onderzoek getest en worden de combinaties van everolimus met de histondeacetylaseremmer panobinostat, de insuline groeifactorreceptor type 1- remmer R1507 en CP751871, en de VEGFRremmer valatanib in fase I-studies onderzocht. Eigen ervaring Wij hebben tot nu toe 16 patiënten met everolimus behandeld in een compassionate use -programma. In lijn met de fase III-studie hebben wij anemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, huid en longtoxiciteiten gezien. Drie van de 16 patiënten ontwikkelden een pneumonitis (2 onder lage dosering dexamethason-gebruik), 1 patiënt een pneumonitis-achtig beeld op basis van een virale parainfluenza pneumonie en 1 patiënt ontwikkelde acné-achtige huidtoxiciteit. De huidtoxiciteit was te behandelen met tweemaal daags erytromycine cutaan gel 20 mg/g en eenmaal daags tacrolimus 0,1%. De pneumonitiden zijn soms moeilijk van infectieuze pneumonieën of tumorprogressie te onderscheiden en ondanks dexamethason-behandeling hebben wij een patiënt met een letale pneumonitis gehad. Voor start met everolimus doen wij tegenwoordig bij iedere patiënt longfunctieonderzoek en stoppen wij de everolimus, ook bij geringe verdenking op interstitiële pneumonitis, in plaats van alleen het geven van een dosisreductie. Na herstel van de longfunctie herstarten wij de everolimus met een gereduceerde dosering van eenmaal daags 5 mg. Tot nu heeft 1 van de 16 patiënten een voortgaande partiële remissie (>10 maanden), hebben ziektestabilisatie en 1 patiënte is nog niet geëvalueerd. 4 Gebaseerd op de beperkte ervaring met everolimus in Nederland voor patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom, het geringe aantal patiënten dat op dit moment voor deze behandeling in aanmerking komt en het soms toch lastige bijwerkingenprofiel, adviseren wij patiënten voor deze behandeling zoveel mogelijk naar een centrum met ervaring te verwijzen. Conclusie Het gemetastaseerd niercelcarcinoom was tot enige jaren geleden een ziektebeeld met weinig therapeutische opties. De ontwikkeling van doelgerichte therapieën in de vorm van angiogeneseremmers kan als revolutie bij de behandeling van deze aandoening N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

6 gezien worden. Helaas worden bij deze therapie zelden complete remissies bereikt en wordt de tumor bijna altijd resistent tegen deze behandeling. mtorremming door middel van everolimus of temsirolimus is een goede behandelingsoptie voor de eerste lijn bij patiënten behorend tot de ongunstige risicogroep of in de tweede lijn na falen van sunitinib of sorafenib. Nader onderzoek naar combinaties van deze middelen en naar de optimale sequentie van behandeling met deze middelen zal in de komende jaren moeten plaatsvinden om de overleving van patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom verder te verbeteren met behoud van een zo goed mogelijke kwaliteit van leven. Referenties 1. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17: Kim WY, Kaelin WG. Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol 2004;22: Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006;295: Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. NEJM 2007;356: Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28: Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370: Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. NEJM 2007;356: Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27: Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, Bajetta E, Melichar B, Bracarda S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol 2010;28: Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. NEJM 2007;356: Gore ME, Szczylik C, Porta C, Bracarda S, Bjarnason GA, Oudard S, et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expanded-access trial. Lancet Oncol 2009;10: Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Staehler M, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27: Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Current development of mtor inhibitors as anticancer agents. Nat Rev Drug Discov 2006;5: Tanaka C, O Reilly T, Kovarik JM, Shand N, Hazell K, Judson I, et al. Identifying optimal biologic doses of everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data. J Clin Oncol 2008;26: Tabernero J, Rojo F, Calvo E, Burris H, Judson I, Hazell K, et al. Dose- and schedule-dependent inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: a phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26: O Donnell A, Faivre S, Burris HA, Rea D, Papadimitrakopoulou V, Shand N, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26: Amato RJ, Jac J, Giessinger S, Saxena S, Willis JP. A phase 2 study with a daily regimen of the oral mtor inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer. Cancer 2009;115: Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372: Korhonen P, Haas T, Zuber E, Kay A, Lebwohl D, Motzer R. Overall survival among metastatic renal cell carcinoma patients corrected for crossover using a rank preserving structural failure time (PSFT) model: analyses from the everolimus phase 3 trial. European Journal of Cancer Supplements 2009;7:abstract Patel PH, Senico PL, Curiel RE, Motzer RJ. Phase I study combining treatment with temsirolimus and sunitinib malate in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2009;7: Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA, Waterhouse D, Clark BL, Whorf R. Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010;28: Ontvangen 28 april 2010, geaccepteerd 6 juli V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

7 Correspondentieadres Dhr. dr. C.U. Blank, internist Dhr. prof. dr. J.B.A.G. Haanen, internist-oncoloog Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Medisch Oncologische Disciplines Plesmanlaan CX Amsterdam Tel.: Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: dhr. dr. C.U. Blank is adviseur bij Novartis Nederland en dhr. prof. dr. J.B.A.G. Haanen is adviseur bij Pfizer, Bayer-Schering en Wyeth. Financiële ondersteuning: geen gemeld. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R