Optimale dosering en toedieningsschema van angiogeneseremmers

Transcriptie

1 Optimale dosering en toedieningsschema van angiogeneseremmers I.M.E. Desar, aios interne geneeskunde, en C.M.L. van Herpen, internist-oncoloog, Afdeling Medische Oncologie, UMC St Radboud, Nijmegen De recente ontwikkeling van angiogeneseremmers is een belangrijke doorbraak in de behandeling van patiënten met kanker. Binnen vijf jaar na de start van klinische studies zijn drie angiogeneseremmers geregistreerd. In dit overzicht worden de optimale doseringen en de gebruikte toedieningsschema s van deze drie middelen (sunitinib, sorafenib en bevacizumab) besproken. Een kritische kijk naar deze schema s, vanuit het oogpunt van effectiviteit en toxiciteit, draagt bij aan het huidige inzicht in de toepassing van deze middelen en geeft aan waar nog hiaten in de kennis over angiogeneseremmers liggen. Klinische aanbevelingen zullen worden gedaan en er wordt besproken waar uitdagingen voor de toekomst liggen. INLEIDING De recente ontwikkeling van angiogeneseremmers is een belangrijke doorbraak in de behandeling van patiënten met kanker. In Nederland zijn inmiddels drie angiogeneseremmers geregistreerd: sunitinib (Sutent ), sorafenib (Nexavar ) en bevacizumab (Avastin ). Sunitinib is een multipele tyrosinekinaseremmer die de signaaltransductie via de vascular endothelial growth factorreceptor 1 t/m 3 (VEFGR), platelet-derived growth factorreceptor α en β (PDGFR), KIT, fms-like TK-3 (FLT-3), colonystimulating factor-receptor type 1 en neurotrophic factorreceptor blokkeert. Dit heeft tot gevolg dat apoptose en remming van angiogenese, celproliferatie, metastasering en tumorcelinvasie worden gestimuleerd. Sunitinib is geregistreerd voor de behandeling van het gemetastaseerde niercelcarcinoom en voor de behandeling van imatinibresis tente gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). Bij het niercelcarcinoom werd een verlenging van de progressievrije overleving gevonden van 11 maanden versus 5 maanden bij de standaard eerstelijnsbehandeling met interferon α (IFN-α). 1 Bij imatinibresistente GIST werd de tweedelijnsbehandeling met sunitinib vergeleken met best supportive care (BSC). Daarbij bleek de progressievrije overleving toe te nemen van 6 (BSC) naar 24 weken. 2 Sorafenib is een multipele tyrosinekinaseremmer die zowel op receptorniveau (VEGFR 1 t/m 3, PDGFR-b, FLT-3, KIT) als in de down stream signaaltransductie (Raf) remt. Sorafenib is geregistreerd voor de behandeling van het gemetastaseerde niercelcarcinoom. In een fase-iii-onderzoek bij patiënten met een gemetastaseerd systemisch voorbehandeld niercelcarcinoom resulteerde behandeling met sorafenib in vergelijking met placebo in een verbetering van de progressievrije overleving (respectievelijk 5,5 versus 2,8 maanden). 3 Zeer recent is sorafenib ook geregistreerd voor de behandeling van het irresectabele of gemetastaseerde hepatocellulaire carcinoom. Bij behandeling met sorafenib 2 Angiogenese Journaal

2 was de tijd tot tumorprogressie langer (5,5 maanden) dan bij placebo (2,8 maanden). 4 Bevacizumab is een recombinant monoklonaal antilichaam tegen VEGF. Bevacizumab is geregistreerd voor: de eerste- en tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale maligniteiten, in combinatie met een fluoro-uracil- (5-FU-)bevattend cytostaticum; de behandeling van irresectabele, gevorderde of ge metastaseerde, eventueel gerecidiveerde niet-kleincellige longcarcinomen zonder overheersende plaveiselcelhistologie, in combinatie met een platinabevattende chemotherapie; de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom, in combinatie met paclitaxel; de behandeling van het gevorderde en/of gemetastaseerde niercelcarcinoom, in combinatie met INF-α 2a. Er zijn veel verschillende combinatieschema s met bevacizumab voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale maligniteiten. In de eerstelijnsbehandeling gaf het toevoegen van bevacizumab aan irinotecan, 5-FU en leucovorine (IFL) een verlenging van 4,7 maanden van de mediane overlevingsduur (respectievelijk 20,3 maanden versus 15,6 maanden voor IFL met placebo). 5 Toevoeging van bevacizumab aan oxaliplatine, fluoro-uracil en leucovorine in de tweedelijnsbehandeling van colorectale maligniteiten resulteerde in een verlenging van de progressievrije overleving van 2,1 maanden (12,9 maanden versus 10,8 maanden voor de tripeltherapie alleen). 6 Toevoeging van bevacizumab aan de combinatie van carboplatine en paclitaxel bij het niet-kleincellig longcarcinoom gaf een significant langere totale overleving van 12,3 versus 10,3 maanden. 7 Bij borstkanker werd een verlenging van de progressievrije overleving van 11,8 versus 5,9 maanden aangetoond voor respectievelijk de combinatie paclitaxelbevacizumab of alleen paclitaxel. 8 De totale overleving was 26,7 versus 25,2 maanden. In een recente publicatie van Escudier et al. in The Lancet werd duidelijk dat toevoeging van bevacizumab aan de eerstelijnsbehandeling van het niercelcarcinoom met IFN-α leidt tot een significante verlenging van de progressievrije overleving in vergelijking met IFN-α alleen (10,2 versus 5,4 maanden). 9 Deze drie middelen hebben duidelijke overeenkomsten. Wat betreft de effectiviteit wordt bij alle middelen vooral een cytostatisch effect gezien en niet zozeer een cytotoxisch effect. Complete responsen komen nauwelijks voor. De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, asthenie, anorexie, stomatitis, nausea, diarree, buikpijn, huidproblemen inclusief het hand-voetsyndroom, bloedingen, wondhelingsstoornissen en hypertensie. Deze bijwerkingen Gebruikte afkortingen AML acute myeloïde leukemie AUC area under the curve BSC best supportive care C max CYP DLT FDA FLT3 GIST IFL IFN-a PDGFR RECIST VEGF VEGFR maximale concentratie cytochroom dose limiting toxicity Food and Drug Administration Fms-like TK-3 gastro-intestinale stromale tumor irinotecan, fluoro-uracil en leucovorine interferon a platelet-derived growth factor-receptor response evaluation criteria in solid tumours vascular endothelial growth factor vascular endothelial growth factor-receptor komen in verschillende frequenties en ernst voor bij de drie middelen. Een aantal bijwerkingen is meer specifiek. Zo komen bij gebruik van sunitinib vaak huidverkleuringen (geel of depigmentatie) voor en is er meer beenmergsuppressie. Tevens wordt melding gemaakt van een afname van de linkerventrikelejectiefractie. Sorafenib leidt vaker tot het hand-voetsyndroom en kaalheid. Ook is er vaker sprake van een ernstige hypofosfatemie. Bevacizumab is geassocieerd met gastro-intestinale perforaties, (arteriële) trombo-embolieën en proteïnurie. Sinds de introductie van angiogeneseremmers neemt het gebruik ervan snel toe. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de optimale doseringen en toedieningsschema s van deze drie middelen, gecorreleerd aan effectiviteit en toxiciteit. Daarbij worden tevens klinische aanbevelingen gegeven. OPTIMALE DOSERING EN TOEDIENINGSSCHEMA Sunitinib Voor inzicht in dosering en toedieningsschema is enig farma cokinetisch begrip essentieel. Sunitinib (SU11248) wordt hepatogeen gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet SU De metabolisatie wordt primair gemedieerd door het cytochroom-p450 (CYP) 3A4-isozym. De halfwaardetijd van sunitinib is uur, van SU uur. De steady state wordt dan ook gemiddeld genomen pas bereikt na tien tot veertien dagen behandeling. Er is een groot verdelingsvolume (32 l/kg) en een sterke eiwitbinding. Gestreefd wordt naar een plasmaconcentratie van ng/ml. Optimale dosering en toedieningsschema van angiogeneseremmers 3

3 Het geregistreerde toedieningsschema bij niercelcarcinomen is 50 mg oraal éénmaal per dag in het zogenaamde 4/2-schema: vier weken dagelijks, gevolgd door twee rustweken. Deze rustweken zijn bedoeld om de patiënt te laten herstellen van de toxiciteit van de behandeling. Door de lange halfwaardetijd zijn er in de eerste rustweek nog relatief hoge medicijnspiegels. In de tweede rustweek zijn de spiegels niet meer detecteerbaar. Preklinische experimenten hebben echter ook duidelijk gemaakt dat er in deze rustperiode sprake kan zijn van tumorgroei. Daarnaast werd in een fase-i-onderzoek bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) gezien dat in de rustperiode de hoeveelheid perifere blasten toenam. 10 Er is dan ook veelvuldig geëxperimenteerd met alternatieve schema s, zoals een twee weken op/twee weken af-schema, twee weken op/één week af-schema en continue toediening. Met al deze schema s bereikt men de gewenste plasmaconcentratie. Door de verkorting van de rustperiode is er een incomplete washout zonder significante accumulatie. De Mulder et al. presenteerden op de ASCO 2006 een onderzoek waarin aan patiënten met een cytokinerefractair niercarcinoom een continue toediening van 37,5 mg s morgens of s avonds werd gegeven. 11 De continue toediening werd goed verdragen en er was geen verschil in bijwerkingen bij de verschillende innamemomenten. Bij de update op de ASCO 2007 bleek dat de responskans 19% was en de mediane progressievrije overleving 8,3 maanden. 12 In vergelijking met het vier weken op/twee weken af-schema met 50 mg sunitinib lijkt de responskans daarmee lager (responskans bij het vier weken op/twee weken af-schema: 42%), terwijl de progressievrije overleving vergelijkbaar is. De schema s zijn echter niet in een gerandomiseerd onderzoek met elkaar vergeleken. Bij snel prolifererende maligniteiten, zoals een GIST of in de toekomst mogelijk bij AML, is een continu schema (met bijvoorbeeld 37,5 mg per dag) of een schema met één rustweek dan ook een reële optie. Daarnaast is het continue schema mogelijk praktischer bij toekomstige combinatietherapieën. Ten slotte hebben ook bijwerkingen invloed op het toedieningsschema dat wordt gekozen. Bij patiënten met therapiegeïnduceerde hypertensie is een vier weken op/twee weken af-schema minder praktisch bij het bereiken van een adequaat ingestelde bloeddruk. Daar staat tegenover dat een vier weken op/twee weken af-schema juist weer waardevol kan zijn bij bijvoorbeeld patiënten met stomatitisklachten. Ten slotte moet de dosering van sunitinib bij te veel bijwerkingen in stappen van 12,5 mg worden verlaagd. Doordat sunitinib gemetaboliseerd wordt door CYP3A4, wordt geadviseerd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-induceerders of -remmers te vermijden. Dat is mogelijk door al vanaf twee weken voor de start van sunitinib een soortgelijk middel te kiezen met een andere metabolisatie. Is dit niet mogelijk, dan moet de dosis worden aangepast: bij CYP3A4-induceerders kan de dosering worden verhoogd tot maximaal 87,5 mg per dag; bij sterke CYP3A4-remmers kan de dosering worden verlaagd tot 37,5 mg per dag. Eten heeft geen invloed op de absorptie van sunitinib. Er is geen dosisaanpassing nodig bij leverfalen Child-Pugh A en B; over ernstiger leverfalen zijn geen gegevens bekend (FDAapproval-tekst). Bij nierfalen is geen aanpassing nodig bij een klaring van > 30 ml; er zijn geen gegevens bekend bij een lagere klaring. Er zijn geen aanwijzingen dat een oudere leeftijd van invloed is op de dosering van sunitinib; over de dosering bij kinderen zijn geen gegevens beschikbaar. Sorafenib De belangrijkste farmacokinetische parameters van sorafenib zijn als volgt. De absorptie is traag en neemt met 30% af bij gelijktijdig gebruik van een vetrijke maaltijd. Er is een sterke eiwitbinding. Sorafenib wordt vooral in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4 en UGT1A9. De halfwaardetijd bedraagt uur; het middel wordt voornamelijk met de feces en deels met de urine geëlimineerd. De steady state wordt bereikt na ongeveer zeven dagen. De gebruikelijke dosering van sorafenib is tweemaal daags 400 mg in een continu schema. Indien dosisreductie nodig is, wordt geadviseerd over te gaan op 400 mg éénmaal per dag. De tweede dosisreductie is tot 400 mg om de dag. In diverse fase-i-onderzoeken zijn alternatieve schema s bestudeerd: 1/1- (één week op/één week af), 3/1- (drie weken op/één week af) en 4/1-schema s (vier weken op/één week af). De toxiciteit van deze schema s (inclusief het continue schema) kwam overeen. In de discontinue schema s was er een duidelijk verschil in de AUC en C max op de laatste dag van de toedieningsperiode ten opzichte van de eerste dag waarop de toediening opnieuw werd gestart. Er was geen duidelijke dosisresponsrelatie met de effectiviteit in de vier schema s. Wel leek er een trend te zijn dat de kans op respons groter was bij de patiënten die met een dosis 200 mg 2 dd waren behandeld in een drie weken op/één week af- of continu schema. 13 Ter illustratie: de mediane tijd tot progressie was 42 dagen in een onderzoek met het één week op/één week af-schema, en 83 dagen in een onderzoek met continue toediening. Op de ASCO 2007 werd een onderzoek gepresenteerd waarin bij de individuele niercelcarcinoompatiënt de dosis werd getitreerd. Bij 91% van de patiënten was ophoging tot mg per dag mogelijk. Bij 52% zag men een complete of partiële respons, hetgeen aanzienlijk hoger is dan bij het conventionele schema Angiogenese Journaal

4 Dit lijkt een mogelijkheid om de effectiviteit van sorafenib verder te verbeteren ten opzichte van de gebruikelijke dosering. Verder onderzoek hiernaar is dan ook nodig. Mild tot matig leverfalen (Child-Pugh A en B) en nierfalen hebben geen invloed op de farmacokinetiek van sorafenib (FDA-approval-tekst). Recent werd bekend dat bij een bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en een renale klaring < 40 ml/min dosisaanpassingen nodig zijn. 15 Bij ouderen hoeft de dosering sorafenib niet te worden aangepast; over de dosering bij kinderen zijn geen gegevens beschikbaar. Opvallend was een Japans onderzoek waarin de gemiddelde steady state AUC 45% lager was dan bij Kaukasische patiënten. De klinische relevantie hiervan is onbekend. De dosering van sorafenib hoeft niet te worden aangepast bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, omdat in een onderzoek gelijktijdig gebruik van ketoconazol geen effect had op de gemiddelde AUC. Over CYP3A4-induceerders zijn geen onderzoeksgegevens bekend. De verwachting is dat deze middelen leiden tot lagere plasmaspiegels van sorafenib. Gelijktijdig gebruik van middelen die via UGT1A1 worden gemetaboliseerd, kunnen ook invloed hebben op de medicijnspiegels. Van belang zijn met name doxorubicine (21% toename AUC van doxorubicine) en irinotecan (67-120% toename AUC van de werkzame metaboliet van irinotecan en 26-42% toename van irinotecan zelf). Andere chemotherapeutica, zoals gemcitabine en oxaliplatine, vertoonden geen interacties. Momenteel loopt een onderzoek waarin men het effect van omeprazol op vooral de absorptie van sorafenib bestudeert. Er zijn aanwijzingen dat door het verlagen van de ph van de maag, de absorptie van sorafenib afneemt. Het is raadzaam spaarzaam te zijn met het voorschrijven van maagzuurremmers (protonpompremmers, H 2 - antagonisten, antacida), omdat de plasmaspiegels van sorafenib daardoor mogelijk dalen. Bevacizumab Bevacizumab heeft een lange halfwaardetijd, namelijk twintig dagen. De tijd tot steady state is honderd dagen. De exacte metabolisatie en eliminatie van bevacizumab zijn niet beschreven, wel is gesuggereerd dat de klaring via het reticulo-endotheliale systeem zou verlopen. Er is een lineaire farmacokinetiek. De aanbevolen dosering is afhankelijk van de indicatie. Voor de meest voorkomende indicatie eerstelijnsbehandeling van colorectale maligniteiten is dit 5 mg/kg intraveneus elke twee weken tot ziekteprogressie, of als alternatief 7,5 mg/kg elke drie weken. Bij de tweedelijnsbehandeling werd gebruikgemaakt van 10 mg/kg bevacizumab elke twee weken. Bij het mammacarcinoom is de dosering 10 mg/kg intraveneus elke twee weken, en bij het niet-kleincellig longcarcinoom is zowel 7,5 mg/kg als 15 mg/kg elke drie weken geregistreerd. In de fase-i-trials varieerden de doseringen van 0,1 tot 20 mg/kg, wekelijks tot driewekelijks toegediend. Bij doseringen 0,3 mg/kg is er complete binding van het serum- VEGF. Vanaf 1 mg/kg is de serumspiegel van bevacizumab > 10 µg/ml. De streefconcentratie bevacizumab in serum is µg/ml. Er is geen traditionele dosisrespons relatie. Wel kwam bij de hoogste dosering vaker hoofdpijn voor. Bevacizumab wordt opgenomen door trombocyten, de belangrijkste bron van VEGF. Uit verder onderzoek bleek dat bij bevacizumabconcentraties vanaf 10 µg/ml het grootste deel van de VEGF in de trombocyt wordt geblokkeerd. Berekend werd dat toediening van 20 µg/ml bevacizumab leidt tot 100 x meer bevacizumabmoleculen dan VEGF-moleculen in de trombocyt. Mogelijk is de met bevacizumab geladen trombocyt een transportmiddel om op de plaats van endotheelactivatie of -schade functioneel bevacizumab af te geven. Daardoor zouden relatief hoge concentraties bevacizumab vrijkomen in de procoagulatoire angiogene tumor, hetgeen leidt tot lokale targetting van VEGF. 16,17 Bij colorectale maligniteiten bleek de dosering van elke twee weken 5 mg/kg effectiever dan 10 mg/kg. 18 Mogelijk leidt een relatief lage dosering van bevacizumab tot een afname van de intratumorale druk en een verbeterde afgifte van chemotherapeutica, terwijl bij hoge doseringen vasculaire collaps van de intratumorale bloedvaten zou kunnen plaatsvinden, met als gevolg een verminderde afgifte van chemotherapeutica. De rol van een oplaaddosis of van intra-patient dose escalation is onduidelijk. Een oplaaddosis lijkt vooral invloed te hebben op de tijd tot progressie. Ook de optimale timing voor de combinatie met chemotherapeutica is nog onduidelijk. Bij het niercelcarcinoom werd bevacizumab (10 mg/kg intraveneus elke twee weken) gecombineerd met IFN-α (driemaal per week 9 miljoen IU subcutaan). De dosering van 10 mg werd gekozen naar aanleiding van een fase-ii-onderzoek waarin bevacizumab (3 mg/kg en 10 mg/kg elke twee weken) werd vergeleken met placebo bij patiënten met een gemetastaseerd niercarcinoom. Dit onderzoek werd vroegtijdig gestopt toen bleek dat de hoge dosering resulteerde in een significante verbetering van de tijd tot progressie (4,8 versus 2,5 maanden). 19 Er is geen onderzoek gedaan met bevacizumab bij patiënten met lever- of nierfalen. Een case report over een hemodialysepatiënt met een niercelcarcinoom die werd behandeld met 5 mg/kg intraveneus elke twee weken, meldt vergelijkbare farmacokinetische parameters. 20 Optimale dosering en toedieningsschema van angiogeneseremmers 5

5 VRAGEN VOOR DE TOEKOMST EN CONCLUSIE De optimale doseringen en aanbevolen schema s van de reeds geregistreerde angiogeneseremmers zijn gebaseerd op beperkte onderzoeksgegevens, zodat verder onderzoek naar bijvoorbeeld titratie bij individuele patiënten en oplaaddoseringen nodig is. Vaak zijn er verscheidene geschikte schema s, waarbij in de literatuur en in de beschouwingen van de FDA en EMEA niet duidelijk wordt waarom een bepaald schema als de standaard is aangewezen. Dat is bijvoorbeeld het geval bij sunitinib. Mogelijk heeft de versnelde registratie hieraan bijgedragen. Klinisch lijkt het raadzaam het geregistreerde doserings- en toedieningsschema te volgen, tenzij er een goede reden is om daarvan af te wijken. Voorbeelden hiervan zijn snel prolifererende tumoren of toxiciteit. Wat betreft de timing zijn er nog onvoldoende gegevens om te bepalen in welke fase van de behandeling angiogeneseremmers het meeste bijdragen. Er zijn data die toepassing van angiogeneseremmers zowel in de eerstelijnsbehandeling als later in het traject ondersteunen. Over (neo)adjuvante behandeling zijn onvoldoende gegevens beschikbaar. Het sequentieel toedienen van verschillende angiogeneseremmers na eerdere progressieve ziekte lijkt zinvol. Recent bleek uit een retrospectieve analyse bij niercelcarcinomen dat behandeling met sunitinib of sorafenib na een eerdere antiangiogene behandeling klinisch effectief kan zijn en dat dit effect niet te voorspellen is aan de hand van het effect van de voorafgaande behandeling. 21 Prospectief onderzoek is nodig om de waarde vast te stellen. Daarnaast zijn er ook vragen over het staken van angiogeneseremmers. Bij een aantal patiënten lijkt de remmende werking van de angiogeneseremmer weliswaar af te nemen, maar niet volledig te zijn verdwenen wanneer er progressieve ziekte wordt vastgesteld volgens de RECIST-criteria. Staken leidt dan tot een versnelde tumortoename en tot een toename van klachten. Ook dit moet verder worden onderzocht. De combinatie met chemotherapeutica is over het algemeen goed mogelijk. In de meeste combinatieonderzoeken werden geen problemen gevonden. Sunitinib en sorafenib lijken door hun voornamelijk cytostatische werking, net als bevacizumab, kandidaat te zijn om gecombineerd te worden met cytotoxische middelen of immuuntherapie. De optimale combinatie en timing van deze combinatie moet nog worden onderzocht. Interessant is ook de combinatie van een angiogeneseremmer met down stream-blokkerende middelen, zoals een mtor-remmer ((tem)sirolimus). Samenvattend zijn angiogeneseremmers veelbelovende middelen in de strijd tegen kanker. Veel is nog onbekend. Verder onderzoek naar doseringen en toedieningsschema s moet plaatsvinden om een optimale effectiviteit en minimale toxiciteit te bereiken. Gezien deze noodzaak, in combinatie met de complexiteit van de behandeling wat betreft doseringen, schema s, toxiciteit en interacties, lijkt een dergelijke behandeling, zeker met tyrosinekinaseremmers, vooralsnog thuis te horen in de academische centra. Uiteindelijk zal de rol van angiogeneseremmers bij de behandeling van kanker alleen maar toenemen. LITERATUUR 1. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2): Demetri GD, Oosterom AT van, Garrett CR, Blackstein ME, Shah MH, Verweij J, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9544): Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2): Llovet J, Ricci S, Hilgard P, Raoul J, Zeuzem S, Poulin-Costello M, et al. Sorafenib improves survival in advanced hepatocellular carcinoma (HCC): results of a phase III randomized placebo-controlled trial (SHARP trial). ASCO 2007 Annual Meeting; Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23): Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;25(12): Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355(24): Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007;357(26): Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007;370(9605): Angiogenese Journaal

6 10. Fiedler W, Serve H, Dohner H, Schwittay M, Ottmann OG, O Farrell AM, et al. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the disease. Blood. 2005;105(3): Mulder PH de, Roigas J, Gillessen S, Srinivas S, Pisa P, Fountzilas G, et al. A phase II study of sunitinib administered in a continous daily regimen in patients with cytokine refractory metastastatic renal cell carcinoma (mrcc). J Clin Oncol. 2006;24(18S): Srinivas S, Roigas J, Gillessen S, Harmenberg U, Mulder PH de, Fountzilas G, et al. Continious daily administration of sunitinib in patients (pts) with cytokine-refractory metastastatic renal cell cancer (mrcc): updated results. J Clin Oncol. 2007;25(18S): Strumberg D, Clark JW, Awada A, Moore MJ, Richly H, Hendlisz A, et al. Safety, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of sorafenib: a review of four phase I trials in patients with advanced refractory solid tumors. Oncologist. 2007;12(4): Amato RJ, Harris P, Dalton M, Khan M, Alter R, Zhai Q, et al. A phase II trial of intra-patient dose-escalated sorafenib in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (mrcc). J Clin Oncol. 2007;25(18S): Miller AA, Murry DJ, Owzar K, Hollis DR, Abou-Alfa GK, Desai A, et al. Pharmacokinetic (PK) and phase I study of sorafenib (S) in solid tumors and hematologic malignancies in patients with hepatic or renal dysfunction (HD or RD): CALGB J Clin Oncol. 2007;18S: Verheul HM, Hoekman K, Luykx BS, Eekman CA, Folman CC, Broxterman HJ, et al. Platelet: transporter of vascular endothelial growth factor. Clin Cancer Res. 1997;3(12 Pt 1): Verheul HM, Lolkema MP, Qian DZ, Hilkes YH, Liapi E, Akkerman JW, et al. Platelets take up the monoclonal antibody bevacizumab. Clin Cancer Res. 2007;13(18 Pt 1): Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Meropol NJ, Novotny WF, Lieberman G, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21(1): Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med. 2003;349(5): Garnier-Viougeat N, Rixe O, Paintaud G, Ternant D, Degenne D, Mouawad R, et al. Pharmacokinetics of bevacizumab in haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(3): Tamaskar I, Choueiri TK, Sercia L, Rini B, Bukowski R, Zhou M. Differential expression of caveolin-1 in renal neoplasms. Cancer. 2007;110(4): Optimale dosering en toedieningsschema van angiogeneseremmers 7