Liposomal Targeting of Glucocorticoids to Inhibit Tumor Angiogenesis

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Liposomal Targeting of Glucocorticoids to Inhibit Tumor Angiogenesis"

Silke van de Velden
4 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Appendices

2 SAMENVATTING VAN HET PROEFSCHRIFT Verrassend genoeg kunnen glucocorticoïden (GC) de groei van solide tumoren remmen [1]. Helaas zijn de benodigde doses voor deze antitumoreffecten vele malen hoger dan de doses die voldoende zijn voor de bekende immuunsuppressieve effecten. De doses die vereist zijn, zijn zelfs dermate hoog dat in preklinische studies ernstige bijwerkingen optraden en dieren zelfs overleden als gevolg van het optreden van opportunistische infecties [2]. Omdat GC bovendien snel uit de bloedbaan geklaard worden en een groot verdelingsvolume hebben, lokaliseren ze maar in beperkte mate in het tumorweefsel. Gerichte aflevering van GC aan tumorweefsel( targeting ) lijkt daarom een aantrekkelijke strategie om intratumorale farmaconconcentraties te verhogen en bijwerkingen te verminderen. Eén mogelijke aanpak om deze gerichte aflevering te bewerkstelligen is het verpakken van GC in lang-circulerende liposomen. We hebben aangetoond dat intraveneuze toediening van liposomaal ingekapseld prednisolon fosfaat inderdaad tumorgroei kan remmen [3]. Het mechanisme bleef echter grotendeels onbekend. Het voornaamste doel van dit promotie-onderzoek was daarom om meer inzicht krijgen in het werkingsmechanisme van liposomale GC bij tumoren, om zo de formulering verder te kunnen verbeteren. In onze studies vonden we een krachtige remming van de productie van proangiogene/pro-inflammatoire eiwitten door liposomaal prednisolon fosfaat in vergelijking met het vrije geneesmiddel [4]. De pro-angiogene eiwitten bevorderen de aanmaak van nieuwe bloedvaten en voorzien daarmee de tumor van meer voedingsstoffen en zuurstof. Daarnaast stimuleert de ontstekingsrespons overleving en metastasering van tumorcellen dankzij secretie van groeifactoren en bindweefselafbraak. Met name de macrofagen die in de tumor aanwezig zijn werden sterk geremd in hun productie van deze eiwitten. Vervolgens werd gekeken of, behalve prednisolon fosfaat, ook andere GC profiteerden van inkapseling in liposomen. Alle door ons geteste GC, te weten budesonide, dexamethason en methylprednisolon lieten een verhoogde antitumor activiteit zien. De kracht van tumorremming correleerde met de mate van inhibitie van angiogene/inflammatoire eiwitproductie. Omdat met name de onstekings- en angiogenese remmende effecten van GC verantwoordelijk lijken voor de tumorinhbitie zijn ook andere geneesmiddelen met een mogelijk anti-inflammatoire werking getest zoals statines. 193

3 Appendices Ook statines remmen tumorgroei als ze worden ingekapseld in liposomen en deze activiteit correleert weer met remming van de productie van anti-angiogene eiwitten. Omdat de effecten gemedieerd lijken te worden door tumor-geassocieerde macrofagen is getest of een cytotoxische verbinding (doxorubicine) ingekapseld in liposomen (in de handel bekend onder de naam Doxil TM /Caelyx TM ) ook ontstekingsprocessen in de tumor zou kunnen remmen door een negatief effect op de functionaliteit van macrofagen. Het bleek dat de sterke tumorremming door deze formulering niet gerelateerd was aan de reming van pro-angiogene/pro-inflammatoire eiwitten. Daardoor is juist de combinatie van een cytotoxische en anti-inflammatoire strategie zeer interessant dankzij de verschillende werkingsmechanismen. 194

4 REFERENTIES [1] J. Folkman, R. Langer, R.J. Linhardt, C. Haudenschild, S. Taylor, Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone. Science 221(4612) (1983) [2] M. Penhaligon, R.S. Camplejohn, Combination heparin plus cortisone treatment of two transplanted tumors in C3H/He mice. J Natl Cancer Inst 74(4) (1985) [3] R.M. Schiffelers, J.M. Metselaar, M.H. Fens, A.P. Janssen, G. Molema, G. Storm, Liposomeencapsulated prednisolone phosphate inhibits growth of established tumors in mice. Neoplasia 7(2) (2005) [4] M. Banciu, R.M. Schiffelers, M.H. Fens, J.M. Metselaar, G. Storm, Anti-angiogenic effects of liposomal prednisolone phosphate on B16 melanoma in mice. J Control Release 113(1) (2006)

Vergelijkbare documenten

Samenvatting 95 SAMENVATTING

Samenvatting Samenvatting 95 SAMENVATTING Tijdens de ontwikkeling en groei van een solide tumor, staan de tumorcellen bloot aan een gebrek aan zuurstof (hypoxie). Dit is het gevolg van de snelle groei