Bijwerkingen van de tyrosinekinaseremmer sunitinib, een nieuw middel voor de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom

Transcriptie

1 Patiënt A was een 59-jarige man bij wie een pulmonaal gemetastaseerd niercelcarcinoom werd vastgesteld. Na 2 maanden werd een nefrectomie verricht. Immunotherapie, onder meer met interferon alfa, was niet effectief. Patiënt kreeg klachten van vermoeidheid door anemie. Zijn hemoglobineconcentratie was 4,6 mmol/l (referentiewaarde: 8,7-11,0). Drie maanden later werd gestart met sunitinib in cycli van 4 weken 50 mg per dag oraal met daarna een rustperiode van 2 weken. Na 2 weken behandeling was patiënt klinisch verbeterd: hij had meer energie, hij was niet meer transfusiebehoeftig en was weer gaan werken. Na 2 cycli werd een CT-scan herhaald die een afname van 43% van de grootte van de metastasen toonde. Tot die tijd had patiënt het middel goed verdragen, maar tijdens de derde cyclus kon hij moeilijk eten vanwege stomatitis. Ook kon hij bijna niet meer lopen door een pijnlijke blaar op zijn rechter voetzool (figuur 1). De derde cyclus werd daarom voortijdig beëindigd, waarna de bijwerkingen na enkele dagen verbijwerkingen van geneesmiddelen Bijwerkingen van de tyrosinekinaseremmer sunitinib, een nieuw middel voor de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom A.A.M.van der Veldt, A.J.M.van den Eertwegh en E.Boven Drie patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom werden behandeld met sunitinib 50 mg per dag gedurende 4 weken, gevolgd door een rustperiode van 2 weken, vanwege progressieve ziekte. De eerste patiënt kreeg stomatitis en een pijnlijke blaar op zijn voet. Na tijdelijk stoppen en vervolgens in verlaagde dosering voortzetten van de behandeling verminderden de klachten en kon de behandeling succesvol worden voortgezet tot uiteindelijk weer activiteit van de ziekte optrad. De tweede patiënt kreeg een gele verkleuring van de huid, vermoeidheid, koorts en diarree. Na tijdelijk stoppen verdwenen deze klachten en werd sunitinib in verlaagde dosering hervat. Hierna kreeg zij stomatitis, trombopenie, hypertensie (behandeld door toevoeging van amlodipine) en vervolgens een hand-voetsyndroom. Zij overleed vanwege het ontstaan van hersenmetastasen. Bij de derde patiënt keerden klachten van het ziekteproces terug in de rustperiode, waarna op continue en lagere dosering werd overgegaan. Hierop kreeg hij diarree, die verminderde na tijdelijk stoppen van sunitinib. Hij verkeerde daarna in goede conditie. Sunitinib is geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom en imatinib-resistente gastro-intestinale stromale tumoren. Dit nieuwe middel is een tyrosinekinaseremmer van de vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren, de platelet derived growth factor -receptoren en van c-kit en heeft andere bijwerkingen dan conventionele cytostatica. De bijwerkingen verminderen bij dosisreductie en in de rustperiode van de doseringscyclus. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Recent is sunitinib geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom 1 en gemetastaseerde imatinib-resistente gastro-intestinale stromale tumoren. 2 Voor gemetastaseerd niercelcarcinoom was cytokinetherapie, zoals interferon alfa, tot voor kort de enige behandeling. Therapie met interferon alfa gaat gepaard met relatief veel bijwerkingen, en bij minder dan 20% van de patiënten treedt er een objectieve respons op. 3 In 2 fase II-studies bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom resulteerde tweedelijnsbehandeling met sunitinib bij 42% van de patiënten in een partiële respons en bij 24% in een stabiele fase van de ziekte die meer dan 3 maanden duurde. 3 4 Recentelijk liet een grote gerandomiseerde studie zien dat dit middel als eerstelijnsbehandeling een verlenging van de progressievrije overleving gaf van ongeveer 6 maanden vergeleken met interferon alfa. 1 Sunitinib behoort tot de groep van tyrosinekinaseremmers en grijpt onder andere aan op de receptoren van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR-1 en -2) en plateletderived growth factor (PDGFR) en op de tyrosinekinase c-kit. VEGF en PDGF zijn betrokken bij vaatnieuwvorming, VU Medisch Centrum, afd. Geneeskundige Oncologie, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam. Mw.A.A.M.van der Veldt, arts-onderzoeker; hr.dr.a.j.m.van den Eertwegh en mw.prof.dr.e.boven, medisch oncologen. Correspondentieadres: mw.prof.dr.e.boven (e.boven@vumc.nl). onder andere van tumoren. Sunitinib remt deze angiogenese. Receptor-tyrosinekinaseremmers worden in het algemeen beter verdragen dan conventionele cytostatica, maar hebben een ander bijwerkingenprofiel. Omdat steeds meer patiënten met dit middel worden behandeld, beschrijven wij in dit artikel het bijwerkingenprofiel ervan. ziektegeschiedenissen 1142 Ned Tijdschr Geneeskd mei;151(20)

2 een afname van de tumorgrootte van 15%. In overleg met patiënte werd besloten om het gebruik te continueren. Tijdens de derde cyclus kreeg patiënte een nieuwe bijwerking: erytheem van de handpalmen met kloven en vervellingen; een beeld passend bij een hand-voetsyndroom aan de handen (figuur 3). Na de derde cyclus moest patiënte stoppen met het gebruik van dit middel wegens progressieve hersenmetastasen. Zij werd opgenomen in een hospice voor palliatieve zorg, alwaar zij overleed. Patiënt C, een 56-jarige man, had een metastase van een niercelcarcinoom in de glandula parotidea en botmetastasen. Omdat de ziekte langzaam progressief was, werd volstaan met pijnbestrijding. Na 4 jaar werd gestart met interferon alfa, maar 5 maanden later werd deze behandeling beeindigd wegens ernstige vermoeidheid. Na 3 maanden werd patiënt rolstoelbehoeftig en was een bloedtransfusie noodzakelijk vanwege anemie (Hb: 4,7 mmol/l). Op dat moment waren er ook uitgebreide pulmonale en subcutane metastasen en een bloedende liptumor. Gestart werd met sunitinib in cycli van 4 weken met 50 mg per dag, gevolgd door 2 wefiguur 1. Pijnlijke blaar op de rechter voetzool bij patiënt A, tijdens gebruik van sunitinib. dwenen. In de daaropvolgende cycli werd sunitinib in een lagere dosis (37,5 mg per dag) voortgezet. De stomatitis en de pijnlijke voeten keerden terug, maar in mindere mate. Na 10 maanden werd het gebruik van dit middel gestopt, omdat de ziekte weer progressief werd. Patiënt B was een 73-jarige vrouw bij wie een ossaal en pulmonaal gemetastaseerd niercelcarcinoom werd vastgesteld. Zij had tevens hypertensie, die gereguleerd werd met metoprolol 50 mg per dag. De niertumor kon niet verwijderd worden. Na 10 maanden startte patiënte wegens progressie van de ziekte met sunitinib in een cyclus van 50 mg per dag gedurende 4 weken, gevolgd door 2 weken rust. Op de 17e dag van de eerste cyclus belde haar huisarts ons op met de vraag of patiënte geen levermetastasen had. Zij had namelijk een gele huidskleur, koorts en diarree en was vermoeid. Wij vertelden de huisarts dat de gele huidskleur een bekende bijwerking is van dit middel, maar vanwege de andere klachten werd besloten het gebruik ervan te stoppen en af te wachten. Na 5 dagen trad herstel op: de gele huidskleur en de koorts waren verdwenen en de vermoeidheid was verminderd. Na 3 weken rust werd het gebruik van sunitinib hervat in een dosis van 37,5 mg per dag, die patiënte beter verdroeg. Toen patiënte na 4 weken gebruik van dit middel voor controle kwam, was de huid duidelijk geel, maar zij had geen gele sclerae (figuur 2). Zij was vermoeid en had stomatitis. Het trombocytengetal was verlaagd ( /l; referentiewaarde: ). Het aantal neutrofiele gra nulocyten was eveneens gedaald, maar lag nog binnen de normaalwaarden. De bloeddruk was verhoogd (203/124 mmhg), wat behandeld werd met toevoeging van amlodipine in een dosering van 5 mg per dag. In de rustperiode van 2 weken herstelde de trombopenie en normaliseerde de bloeddruk. De CT-scan die na 2 cycli werd gemaakt, toonde figuur 2. Gele huidskleur bij patiënt B na 4 weken behandeling met sunitinib. figuur 3. Erytheem van de handpalm met kloven en vervellingen, passend bij het hand-voetsyndroom bij patiënt B. Ned Tijdschr Geneeskd mei;151(20) 1143

3 b a figuur 4. Metastase aan de binnenkant van de bovenlip bij patiënt C (a) vóór aanvang van de behandeling met sunitinib en (b) 2 weken na aanvang van de behandeling (tekening: mw.m.kunen). ken rust. Na 14 dagen waren de liptumor en de subcutane metastasen kleiner geworden (figuur 4). Patiënt kon weer lopen en de Hb-waarde herstelde tot 8,6 mmol/l. In de rustperiode keerde de vermoeidheid terug en werd patiënt weer rolstoelafhankelijk. Ook de subcutane metastasen en de liptumor werden groter. Besloten werd om het middel in een lagere dosis (37,5 mg per dag) voor te schrijven zonder rustperiode. Daarna ging het beter met patiënt. Na 14 weken toonde de CT-scan een afname van 33% van de tumorgrootte (figuur 5). Tijdens de continue dosering had patiënt wel meer bijwerkingen, vooral ernstige diarree met een defecatiefrequentie van meer dan 10 maal per dag ondanks het gebruik van loperamide. Vanwege deze laatste bijwerking werd 3 dagen met sunitinib gestopt, waarna de defecatie normaliseerde, mede door het gebruik van morfinomimetica. Na 1 jaar gebruik van sunitinib was patiënt nog steeds in goede conditie. beschouwing Bijwerkingenprofiel. Bijwerkingen van sunitinib worden in gradaties ingedeeld volgens de Common terminology criteria for adverse events, versie 3.0, namelijk: 0: geen; 1: gering; 2: matig; 3: ernstig; 4: levensbedreigend; 5: leidend tot overlijden ( ). In eerdere fase II- en III-studies met sunitinib in het schema van 50 mg per dag gedurende 4 weken, gevolgd door 2 weken rust, was vermoeidheid een frequent vermelde bijwerking (tot bij 51% van de patiënten) Verder werden bijwerkingen als diarree, stomatitis, hand-voetsyndroom, trombopenie, hypertensie en pijn in de extremiteiten gerapporteerd (tabel). Bij voortgezette behandeling kan een door dit middel geïnduceerde hypothyreoïdie bijdragen aan de vermoeidheid. 5 Ook moet het bloedbeeld regelmatig worden gecontroleerd, aangezien een graad 3-trombopenie of -neutropenie kan optreden. Behalve het tijdelijk stoppen van het sunitinibgebruik of het verminderen van de dosis, zijn de therapeutische opties bij deze bijwerkingen beperkt. Voor diarree kan loperamide en in ernstige gevallen een opioïd worden voorgeschreven. Bij patiënten met stomatitis dient een bijkomende orale Candida-infectie te worden uitgesloten en men kan adviseren om de mond met kamillethee te spoelen. Een hand-voetsyndroom kan worden behandeld met koude kompressen en lokale wondverzorging en in ernstige gevallen met pyridoxine (vitamine B 6 ) of corticosteroïden per os. 6 Levothyroxine is een effectieve therapie voor sunitinibgeïnduceerde hypothyreoïdie Ned Tijdschr Geneeskd mei;151(20)

4 Een bekende bijwerking van remmers van de VEGF-signaleringsroute is hypertensie. 7 8 De bloeddruk moet regelmatig worden gecontroleerd en zo nodig moeten antihypertensiva worden voorgeschreven. Alle groepen antihypertensiva zijn effectief voor deze vorm van hypertensie. Wij geven in eerste instantie de voorkeur aan een vaatverwijder, zoals een calciumantagonist (amlodipine), omdat er aanwijzingen zijn dat VEGFR-2 een rol speelt bij het regelen van de perifere weerstand. Blokkering van de functie van VEGFR-2 zou kunnen leiden tot perifere vasoconstrictie, hetgeen een mogelijke verklaring is voor het ontstaan van de hypertensie. 9 Bij patiënten die antihypertensiva nodig hebben, moet men bedacht zijn op hypotensie tijdens de rustperiode. De gele huidsverkleuring, die kan doen denken aan leverfalen door metastasering, treedt na 1 week behandeling op en gaat samen met een gele verkleuring van de urine. 10 Patiënten die met sunitinib worden behandeld, hebben geen gele sclerae, in tegenstelling tot patiënten met icterus ten gevolge van een leverziekte. De oorzaak van de gele huidskleur is mogelijk de opslag van dit middel in de huid. Ove rigens krijgen patiënten die met sunitinib worden behandeld ook reversibele depigmentatie van het haar. Deze bijwerking wordt mogelijk veroorzaakt door een blokkering van het c-kit-eiwit, waardoor het functioneren van melanocyten zou worden geremd. 11 Toediening van het middel moet enige dagen vóór een grote operatieve ingreep worden gestopt, omdat het de wondgenezing nadelig kan beïnvloeden. Dosering. Behandeling met sunitinib vindt plaats in cycli van 6 weken, waarin gedurende de eerste 4 weken 50 mg per dag oraal wordt ingenomen, gevolgd door een rustperiode van 2 weken. Niet alle patiënten verdragen de dosering volgens dit schema. Bij niet-hematologische bijwerkingen van graad 3 of hoger moet worden gestopt met het middel, totdat de bijwerkingen zijn hersteld tot graad 1. Hierna kan sunitinib worden hervat in een dosis van 37,5 mg per dag. Voor hematologische bijwerkingen van graad 3 of hoger geldt dat na tijdelijk stoppen bij herstel tot graad 2 dezelfde dosering kan worden hervat. Rustperiode. Tijdens de rustperiode herstellen patiënten meestal van de bijwerkingen. Er zijn echter patiënten, zoals patiënt C, die in de rustperiode klachten krijgen vanwege progressie van de ziekte zelf, hetgeen regelmatig in de eerste stopweek wordt waargenomen. Bij deze patiënten kan men overwegen om het middel volgens een continu schema voor te schrijven, maar dan in een lagere dagdosis. mediastinum metastasen a mediastinum metastasen b figuur 5. Pulmonale, pleurale en subcutane metastasen bij patiënt C (a) vóór aanvang van de behandeling met sunitinib en (b) in afgenomen omvang na 14 weken behandeling (tekening: mw.m.kunen). Ned Tijdschr Geneeskd mei;151(20) 1145

5 Vóórkomen van bijwerkingen van sunitinib bijwerkingen vóórkomen in gradaties in %* 1 (n = 375) alle graden graad 3 graad 4 niet-hematologische diarree vermoeidheid misselijkheid stomatitis braken hypertensie hand-voetsyndroom inflammatie van mucosa huiduitslag asthenie droge huid verkleuring van de huid verandering van haarkleur epistaxis pijn aan een ledemaat hoofdpijn droge mond afname ejectiefractie linkerventrikel hematologische leukopenie neutropenie anemie trombopenie lymfopenie *Bijwerkingen werden in gradaties ingedeeld volgens de Common terminology criteria for adverse events, versie 3.0: 0: geen; 1: gering; 2: matig; 3: ernstig; 4: levensbedreigend; 5: leidend tot overlijden ( ). Deze bijwerkingen kwamen bij tenminste 10% van de patiënten voor. met sorafenib, waaraan patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom deelnamen na een eerdere behandeling met een cytokine zoals interferon alfa. 12 De progressievrije overleving in de sorafenibgroep was bijna 3 maanden langer dan die in de placebogroep. Op basis van deze gunstige resultaten is sorafenib eveneens geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom. De bijwerkingen van sorafenib lijken op die van sunitinib, maar er zijn ook onderlinge verschillen. Zo geeft sorafenib meer toxische verschijnselen aan de huid, maar minder hematologische bijwerkingen. conclusie Sunitinib is geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom en gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren. Hoewel het voorschrijven van dit middel moet worden voorbehouden aan medisch oncologen die er ervaring mee hebben opgebouwd, zullen steeds meer artsen te maken krijgen met patiënten die met dit middel behandeld worden en die daar ook de bijwerkingen van ondervinden. Artsen dienen klachten die door sunitinib veroorzaakt worden te onderscheiden van klachten die de ziekte zelf met zich meebrengt. De bijwerkingen verminderen bij dosisreductie en in de rustperiode van de cyclus. Wanneer de conditie van een patiënt verslechtert tijdens deze rustperiode, dient men bedacht te zijn op progressie van de ziekte. Dr.W.Hart, internist n.p., gaf commentaar bij een eerdere versie van dit artikel. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 15 maart 2007 Comedicatie. Men dient alert te zijn bij het voorschrijven van andere geneesmiddelen, aangezien zich een geneesmiddeleninteractie kan voordoen. Sunitinib wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. De bloedspiegels van sunitinib kunnen beïnvloed worden door middelen die CYP3A4 remmen, zoals claritromycine, erytromycine, dil tiazem, verapamil en grapefruitsap, of stimuleren, zoals rifampicine, dexamethason, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en hypericumpreparaat (sint-janskruid). Deze middelen moet men bij voorkeur niet gelijktijdig voorschrijven met sunitinib, omdat de consequenties van een mogelijke interactie niet bekend zijn. Waar mogelijk dient men een vervangend geneesmiddel dat niet door CYP3A4 wordt gemetaboliseerd, voor te schrijven. Sorafenib. Sorafenib is ook een tyrosinekinaseremmer van onder andere VEGFR en PDGFR. Recent zijn de resultaten gepubliceerd van een placebogecontroleerd onderzoek Literatuur 1 Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356: Demetri GD, Oosterom AT van, Garrett CR, Blackstein ME, Shah MH, Verweij J, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368: Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006;295: Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, Hudes GR, Wilding G, Figlin RA, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24: Ned Tijdschr Geneeskd mei;151(20)

6 5 Desai J, Yassa L, Marqusee E, George S, Frates MC, Chen MH, et al. Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med. 2006;145: Nagore E, Insa A, Sanmartin O. Antineoplastic therapy-induced palmar plantar erythrodysesthesia ( hand-foot ) syndrome. Incidence, recognition and management. Am J Clin Dermatol. 2000;1: Chowdhury S, Spicer JF, Harper PG. Hypertension and targeted therapy. Part 1: bevacizumab. Targeted Oncology. 2006;1: Chowdhury S, Spicer JF, Harper PG. Hypertension and targeted therapy. Part 2: small molecule inhibitors of VEGF. Targeted Oncology. 2006;1: Jin ZG, Ueba H, Tanimoto T, Lungu AO, Frame MD, Berk BC. Ligandindependent activation of vascular endothelial growth factor receptor 2 by fluid shear stress regulates activation of endothelial nitric oxide synthase. Circ Res. 2003;93: Faivre S, Delbaldo C, Vera K, Robert C, Lozahic S, Lassau N, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2006;24: Moss KG, Toner GC, Cherrington JM, Mendel DB, Laird AD. Hair depigmentation is a biological readout for pharmacological inhibition of KIT in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2003;307: Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356: Abstract Adverse effects of the tyrosine-kinase inhibitor sunitinib, a new drug for the treatment of advanced renal-cell cancer. Three patients with advanced renal-cell cancer were treated with sunitinib 50 mg daily for 4 weeks followed by a rest period of 2 weeks because of progressive disease. The first patient developed stomatitis and a painful blister on his foot. Complaints disappeared after temporary discontinuation of treatment. Re-treatment at a lower dosage was successful until disease progression. The second patient developed skin discolouration, fatigue, fever and diarrhoea. After treatment was interrupted shortly, these symptoms disappeared and sunitinib was recommenced at a lower dosage. The patient went on to develop stomatitis, thrombocytopenia and hypertension (treated with amlodipine). She subsequently had hand-foot syndrome. She died due to brain metastases. In the third patient symptoms of disease returned during the rest period, because of which he received a reduced dosage of sunitinib on a continuous base. He developed diarrhoea which disappeared after a short interruption of the drug. Sunitinib has been approved for the treatment of advanced renal-cell cancer and imatinib-resistant gastro-intestinal stromal tumours. This novel targeting molecule is a tyrosine-kinase inhibitor of vascular endothelial growthfactor receptors, platelet-derived growth-factor receptors and c-kit. It can induce adverse events that differ from those observed in treatment with conventional cytotoxic agents. The adverse effects are reduced by lowering the dosage and in the rest period within the treatment cycle. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Ned Tijdschr Geneeskd mei;151(20) 1147