Farmacologie en interacties van oncolytica

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Farmacologie en interacties van oncolytica"

Christiaan van de Brink
6 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Farmacologie en interacties van oncolytica Een achtergrond, hoe te managen en een focus op TKIs Roelof van Leeuwen, ziekenhuisapotheker 10 e Nascholing Hematologie, 24 maart 2017

2 Wie ben ik? Roelof van Leeuwen Ziekenhuisapotheker Oncologie Postdoc Lab Translationele Farmacologie, Erasmus MC ( Onderzoekslijnen: (Drug-drug) interactie studies Lifestyle studies Mechanistische pharmacokinetische, dynamische, and - genetische studies Personalized dosing strategies

3 Inhoud presentatie Farmacologie: Wat is farmacokinetiek? Wat is farmacodynamiek? Wat is een geneesmiddelinteractie? Gnm-interacties in de oncologie, focus op TKIs Discussie en aanbevelingen INTERACTIEF SVP!

4 Vuistregels! Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het geneesmiddel Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het lichaam

5 Wat is farmacokinetiek? Farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam doet met een geneesmiddel Vuistregel: ADME principe A: absorptie: opname in het lichaam D: distributie: verdeling in het lichaam M: metabolisme: omzetting in het lichaam E: eliminatie: uitscheiding uit het lichaam

A: absorptie Absorptie beschrijft hoe een geneesmiddel opgenomen wordt in de bloedbaan Biologische beschikbaarheid: % van het toegediende geneesmiddel dat de circulatie bereikt

6 A: absorptie Absorptie beschrijft hoe een geneesmiddel opgenomen wordt in de bloedbaan Biologische beschikbaarheid: % van het toegediende geneesmiddel dat de circulatie bereikt Wat is BB van IV? Range oraal? Afhankelijk van o.a.: Eigenschappen geneesmiddel (oplosbaarheid) Gnm. genomen met eten of nuchter Interactie met andere geneesmiddelen Hoe gaat dat nu?

7 Absorptie schematisch

8 D: distributie Distributie: hoe verdeelt het geneesmiddel zich over het lichaam Hoe gaat dat? Distributie wordt uitgedrukt in verdelingsvolume (V d ) Verdeling in het lichaam afhankelijk van: O.a. soort geneesmiddel Vuistregel V d : Waterminnende geneesmiddelen hebben een klein verdelingsvolume Vetminnende geneesmiddelen hebben een groot verdelingsvolume

M: metabolisme Metabolisme: hoe zet het lichaam een geneesmiddel om Chemische omzetting in het lichaam (biotransformatie) naar wateroplosbare metabolieten

9 M: metabolisme Metabolisme: hoe zet het lichaam een geneesmiddel om Chemische omzetting in het lichaam (biotransformatie) naar wateroplosbare metabolieten Waarom wateroplosbare metabolieten? Voornamelijk in de lever (chemische fabriek v.h. lichaam!) Waar nog meer? Hierbij ontstaan metabolieten (werkzaam of onwerkzaam)

10 Metabolisme Metabolisme voornamelijk in lever door leverenzymen (Cytochroom P450 of CYPs) Afhankelijk van: Genetische variatie Snelle omzetters: lage bloedspiegel, ê effect Gewone omzetters: gemiddelde bloedspiegel, = effect Trage omzetters: hoge bloedspiegel, é effect Geneesmiddelinteracties! Leverfunctie(stoornis)?

11 E: excretie Excretie: de hoeveelheid geneesmiddel per tijdseenheid dat door het lichaam uitgescheiden wordt Excretie wordt uitgedrukt in klaring (Cl) en halfwaardetijd (t ½ ) Excretie afhankelijk van: Leeftijd (neemt af bij ouder worden) Nierfunctie(stoornis) Leverfunctie (waarom?) Uitscheiding voornamelijk via nieren

12 Dingetjes om te onthouden! Wanneer is spiegel opgebouwd? vuistregel: 4x t ½ Wanneer is geneesmiddel uit het bloed? vuistregel: 4x t ½

13 Vuistregels! Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het geneesmiddel Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het lichaam

14 Wat is farmacodynamiek? Farmacodynamiek beschrijft wat het geneesmiddel doet met het lichaam Het beschrijft: A: Effect B: Bijwerkingen/Toxiciteit

15 A: Effect Wat voor (genezende) werking heeft het geneesmiddel op het lichaam Sleutel en het slot principe Agonisten (faciliteert effect) Antagonisten (remt effect) Effects afhankelijk van: Receptor affiniteit Soort binding aan receptor Principe chemo schema (ABVD of CHOP)?

B: Bijwerkingen en toxiciteit Wat voor bijwerkingen heeft het geneesmiddel in het lichaam Sleutel- en het slot principe Bijwerkingen afhankelijk van: Receptor affiniteit Soort

16 B: Bijwerkingen en toxiciteit Wat voor bijwerkingen heeft het geneesmiddel in het lichaam Sleutel- en het slot principe Bijwerkingen afhankelijk van: Receptor affiniteit Soort binding aan receptor Selectiviteit! Voorbeeld: chemotherapie Middel met hoge affiniteit maar weinig selectiviteit Effect is groot: dood van kankercellen Maar weinig selectief dus..?

17 Wat is een geneesmiddelinteractie? Definitie: een geneesmiddel interactie is een wisselwerking tussen een combinatie van geneesmiddelen die kan leiden tot een verandering in effect en bijwerkingenprofiel Een geneesmiddelinteractie kan: Farmacokinetisch en farmacodynamisch van aard zijn Leiden tot meer/minder effect/bijwerkingen Focus op TKIs

18 Waarom focus op orale ( targeted ) TKIs? Veel gebruikt in de (hemato)-oncologie Komen er steeds meer voor steeds meer indicaties Groot gebruikersgemak, maar zorgt voor nieuwe uitdagingen: Hebben smalle therapeutische breedte en ernstige toxiciteit! Farmacokinetiek (Intraveneus vs. Oraal) Geneesmiddelinteracties betreffende absorptie krijg je erbij Voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 Worden i.t.t. conventionele (IV) oncolytica chronisch gebruikt Concluderend: TKIs zijn een kracht om rekening mee te houden!

19 Te bespreken geneesmiddel interacties? Absorptie interacties (MZRs) Metabole interacties (CYP3A4) QT-interacties Kruiden- en lifestyle interacties

20 Absorptie interacties met MZRs (achtergrond)) Geneesmiddel moet eerst oplossen in water voor absorptie Oplosbaarheid afhankelijk van maag ph (het ph-effect ) Geladen vorm lost goed op, ongeladen minder! Basen zijn geladen (en dus beter oplosbaar) in zuur milieu TKIs zijn basen! PPIs verhogen ph van 1 4 ph van 1 4 Oplosbaarheid TKI Bloedspiegel TKI Vb. Dasatinib + Maagzuurremmer Bloedspiegel Dasatinib 43%

21 Absorptie interacties met MZRs (achtergrond) Alle TKIs hebben een ph effect Interactie potentie TKI + PPI hangt af van eigenschappen TKI Per TKI te beoordelen Stof PPI AUC C max Imatinib Omeprazol 40mg <-> <-> Dasatinib Omeprazol 40mg 43% 42% Hoe te managen? Op basis van theorie Zure drank

22 Management op basis van theorie! Op basis van theorie! Maagzuurremmer verhogen de maag ph niet 24u Het duurt even voordat het werkt, venster gebruiken Tijden splitsen? Neem TKI twee uur voor maagzuurremmers Ante noctem? Maar wat bij 2dd PPI? 24u ph verhoging Wat te doen? Hunfeld et al. Aliment Pharmacol Ther. 2012

Management COLA-study Cola brengt mogelijk de oplossing.? Coca-Cola Classic heeft ph=2 (geen diet coke!) Kan Cola het effect van de maagzuurremmer tijdelijk opheffen?

23 Management COLA-study Cola brengt mogelijk de oplossing.? Coca-Cola Classic heeft ph=2 (geen diet coke!) Kan Cola het effect van de maagzuurremmer tijdelijk opheffen? COLA-study Crossover studie, twee armen Erlotinib (alleen) + Water/Coca-Cola Classic Erlotinib + PPI + Water vs. Coca-Cola Classic Eindpunten: bloedspiegel Erlotinib

24 Resultaten, bloedspiegels 28 patiënten Bloedspiegel: Effect erlotinib alleen marginaal (9%, P=0,03) Erlotinib + maagzuurremmer aanzienlijk (39%, P=0,004) Effect maagzuurremmer op TKI bijna gedecimeerd Van Leeuwen, J Clin Oncol 2016

25 Wanneer nu wat? 1dd PPI Tijden splitsen en Cola 2dd PPI 24u ph verhoging Tijden splitsen niet mogelijk? Cola enige optie Cave! Andere geneesmiddelen!

Nuances proton pomp remmers Pantoprazol Pantoprazol remt P-gp en BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) Alle TKIs gemetaboliseerd via P-gp en BCRP Voorbeeld Imatinib +

26 Nuances proton pomp remmers Pantoprazol Pantoprazol remt P-gp en BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) Alle TKIs gemetaboliseerd via P-gp en BCRP Voorbeeld Imatinib + (Es)omeprazol Effect imatinib (FDA assessment report) + Pantoprazol Effect Imatinib 40% (Oostendorp et al, 2009) Pantoprazol switchen naar (es)omeprazol bij TKI gebruik

27 Metabolisme (CYP 3A4 en -2D6) TKIs CYP gevoelig! (Van Leeuwen et al. Lancet Oncol 2014)

28 Metabolisme (CYP3A4); management TKIs zeer CYP gevoelig, vooral CYP3A4 Bij combinatie CYP remmer/induceren + TKIs: CYP3A4-remmer (Ketoconazol) hogere spiegel TKI (bijwerkingen) CYP3A4-inducer (Rifampicine) lager spiegel TKI (ineffectief) Voorbeeld: Dasatinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 I.c.m. CYP3A4 remmer ketoconazol bloedspiegel stijgt met 256% I.c.m. CYP 3A4 inducer rifampicine bloedspiegel daalt met 82% Actie vereist!

29 Afhandeling metabole interacties Kant en klaar advies FDA/EMA assessment report In de praktijk: 1. Switch comedicatie, doses TKI zoveel mogelijk handhaven 2. Switch niet mogelijk dan advies geven: KNMP Kennisbank geeft vaak kant en klaar advies ( Wanneer geen kant en klaar advies extrapoleren i.o.m. apotheker Screen for toxicity of efficacy geen optie (vraag duidelijk advies)

30 Farmacodynamische interactie (QT-interactie) QT-interval verlenging kan leiden tot TdP en sudden heart death Sommige NIBs kunnen QT-interval verlengen Bij combinatie van QT-verlengers effect additief/synergistisch Voorbeeld: Patiënt met Nilotinib Patiënt krijgt ook nog Sotalol, probleem? Patiënt krijgt nu ook Ketoconazol, probleem? Zeldzaam maar zeer ernstig Opletten dus: geldt ook voor anti-emetica (domperidon)

31 Kruiden geneesmiddelen Zonder recept te verkrijgen bij drogist, vele kruiden beïnvloeden oncolytica Irinotecan 42% St. Janskruid meest potent en best onderzocht Populair: Wiet olie, kurkuma Effect op oncolytica vaak niet aangetoond Algemeen advies: voorzichtigheid is geboden!

32 Naast geneesmiddel interacties (helaas) ook nog Effecten van: Lifestyle (roken, eten) Chronofarmacologie OTC geneesmiddelen (domperidon)

33 Polyfarmacie en kanker Kankerpatiënten geen uitzondering Gemiddeld 5 (0-22) geneesmiddelen per patiënt

Polyfarmacie en kanker Kankerpatiënten vaak polyfarmacie patiënten Kankerpatiënt loopt vaak bij meerdere dokters (communicatie ) Geneesmiddelgebruik en levensverwachting (statines?

34 Polyfarmacie en kanker Kankerpatiënten vaak polyfarmacie patiënten Kankerpatiënt loopt vaak bij meerdere dokters (communicatie ) Geneesmiddelgebruik en levensverwachting (statines?) Kijk kritisch naar rationale per geneesmiddel! Conclusie: polyfarmacie een probleem onder oncologiepatiënten. Medicatiereview en sanering vaak mogelijk/nodig! Wie gaat dit doen?

De oplossing is vaak makkelijker dan je denkt (Cola.

35 Conclusie en aanbevelingen Interacties in de oncologie krijgen inmiddels de aandacht die ze verdienen, in samenwerking zit de kracht! De oplossing is vaak makkelijker dan je denkt (Cola.) Farmacokinetiek oncolytica afhankelijk van zeer veel factoren! Wordt het niet te lastig om dit allemaal in de hand te houden? Toekomst: TDM in de oncologie wordt een must!

36 Lab Translationele Farmacologie

Vergelijkbare documenten

Farmacologie en interacties van geneesmiddelen in de hemato-oncologie. Dr. Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker 20 maart 2014

Farmacologie en interacties van geneesmiddelen in de hemato-oncologie Dr. Nicole Hunfeld, ziekenhuisapotheker 20 maart 2014 Inhoud workshop Deel 1 (30 minuten): 1. Wat is farmacokinetiek? Nadruk op ouderen