Farmacologie Snapper. Biologische beschikbaarheid. Voeding. Absorptie. Onderwerpen. Filmpje 1. Filmpje 2

Transcriptie

1 Farmacologie Snapper Onderwerpen Kinetiek voor de praktijk Biologische beschikbaarheid (o.a. Absorptie) Distributie Metabolisme Excretie Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog Dynamische Interacties Acute intoxicaties Quiz Filmpje 1 Biologische beschikbaarheid Filmpje 2 F = fractie welke de systemische circulatie bereikt Niet D, maar F x D F wordt bepaald door Absorptie en Presystemisch metabolisme (= first pass) Absorptie Voeding Interactie met voeding Co-medicatie complexvormers zuurremmers PGP Medication Bisphosphonates Levothyroxine Levodopa containing medication Time condition At least half an hour before a meal At least half an hour before breakfast or two hours after a meal At least half an hour before or one hour after a meal 1

2 Complexvorming Medication #1 Medication #2 Levothyroxine Calcium (antacid) Strontium Quinolones Calcium (antacid) Magnesium (antacid) Levodopa Bisphosphonates Calcium Magnesium Doxycycline Calcium Magnesium PGP Drug transporter: P-Glycoprotein (P-GP) Drugs can stimulate or inhibit P-Glycoprotein! Interactie met digoxine 2

3 Dabigatran F 6,5%!!; onder andere vanwege PGP Interacties met PGP inhibitors Ketoconazol: AUC + 150% niet voorschrijven Itraconazol? Verapamil: AUC + 80% dosis 2 x 110 (ipv 150) Amiodarone: AUC + 50% Clarithromycine: AUC + 20% Interacties met PGP inducers Rifampicine: AUC - 70% opletten (?) St Jans kruid? Carbamazepine? Diphantoine? Zuurremmers Itraconazol tabletten Posaconazol Erlo, Dasa, Gefi, Lapa, Crizo, Cabozan, Bosu, Pano, Cobime tinib Pazopanib, Sorafenib Atazanavir, tipranavir, indinavir, nelfinavir Key points Niet alles staat in de bijsluiter Voeding Complexvormers: tweewaardige metalen PGP Zuur Verdelingsvolume Bepaalt de oplaasddosis En de topspiegel Co = F x D/Vd CAVE distributiefase Groter Vd, ook van wateroplosbare stoffen ABW = LBW + 0,4 (TBW-LBW) voor wateroplosbare stoffen Daardoor grotere T ½ T ½ = 0,7 x Vd/Cl Onderhoudsdosis i.p. NIET aanpassen, immers F x D/T = Cl x Css Onderhoudsdosis alleen afhankelijk van klaring 3

4 Casus dabigatran bij morbide obese patiënt Maar: Hyperfiltratie En ook nierfunctieverlies Vertraagde maagontlediging Langere T ½ met name bij vetoplosbare stoffen Slechtere doorbloeding huid/subcutis Hypoalbuminaemie Spiegel goed interpreteren! Sterk eiwitgebonden stoffen Vrije fractie actief Je meet totale spiegel Analoog aan calcium BV: fenytoine (CAVE nulde orde), valproinezuur Key points Metabolisme Groter Vd, langere T ½ ABW bij wateroplosbare middelen CAVE hyperfiltratie Moeilijker voorspelbare kinetiek Belangrijk voor onderhoudsdosis/steady state spiegel Immers F x D/T = Cl x Css CYP enzymen bron voor interacties 4

5 CYP 3A4 Substraten: Alle statines behalve Pravastatine en Rosuvastatine Nifedipine, diltiazem, verapamil, amlodipine Ciclosporine, tacrolimus Claritro/erytromycine Midazolam Coricosteroiden (ook de meeste locale, behalve Beclometason) CYP 3A4 Remmers Keto/itra/voriconazol, ritonavir, indinavir, claritro/erytromycine Verapamil, amiodarone Inducers Rifampicine Diphantoine, carbamazepine, barbituraten Sint Jans Kruid (Glucocorticoiden) CYP 2D6 Substraten: Betablokkers: metoprolol, propranolol, carvedilol Antipsychotica: haldol, risperidol, zuclopenthoxol (cisordinol) Antidepressiva: paroxetine, fluoxetine,, venlafaxine CYP 2D6 Remmers: Paroxetine Fluoxetine Bupropion Tamoxifen Inducers: Rifampicine CYP 1A2 Substraten Clozapine Caffeine/Theofylline (Olanzapine) (Erlotinib ) Remmers: Fluvoxamine Ciprofloxacin Inducers: Rifampicine Roken Key point CYP3A4 en CYP 2D6 (CYP1A2) belangrijkste enzymen CYP3a4 Substraten: statines, calciumantagonisten e.v.a. Remmers: konazolen, HIV middelen, macroliden Inducers: rifampicine, antiepileptica CYP2D6 Substraten: betablockers, antipsychotica, antidepressiva, tamoxifen Remmers: fluoxetine, paroxetine, bupropion Inducers: rifampicine CYP1A2 Substraten: clozapine, caffeine Remmers: fluvoxamine, ciprofloxacinc Inducers: rifampicine, roken 5

6 Eliminatie Gebeurt door de nier. Soms moederstof zelf, onveranderd Soms (actieve) metaboliet Klaring + tubulaire secretie tubulaire reabsorptie Eliminatie Klaring renaal geklaarde geneesmiddel veranderd parallel aan GFR Uitzondering: lithium Performance of 4-MDRD in CKD patients Froissart M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: Fig.7 Validity of MDRD in Patient with GFR <60 ml/min: (ml/min/1.73 m2) egfr mgfr [95% CI] [ 8-20] [15-45] [30-60] [36-90] [53-108] egfr intervals for drug dosing (ml/min/1.73m2) < > 80 Population N Mean mgfr Mean egfr Accuracy (P30) Elderly % Hospitalized % Cancer 62 81% % Diabetes % % % Liver cirrhosis 45 40% % HIV infection 27 67% Waarom wil je de nierfunctie weten Onderschatting nierfunctie Je geeft te weinig: CAVE efficacy Overschatting nierfunctie: - Je geeft te veel: CAVE safety - CAVE nefrotoxische middelen - Behandel complicaties nierfunctieverlies - CAVE elektrolyten Nefroloog Klinisch Farmacoloog Onderschatting nierfunctie Bodybuilers Trimethoprim/Cimethidine Geen steady state: NF verbeterd Groot gebouwde mensen Hyperfiltratie Obesen Zwangeren Intensive Care 6

7 Overschatting nierfunctie Te weinig spiermassa Geen steady state nierfunctie gaat achteruit Klein gebouwde mensen Key points: Onderschatting nierfunctie: Je geeft te weinig: CAVE efficacy Overschatting nierfunctie - Je geeft te veel: CAVE safety Smalle Therapeutische index Hoge doseringen - CAVE nefrotoxische middelen Contrast NSAID RAS remmers (liefst fosinopril, geen olmersartan) - Behandel complicaties nierfunctieverlies Renale osteodystrofie - CAVE elektrolyten K, H 7

8 QT verlengers: Amiodarone, sotalol, disopyramide, kinidine, procainamide Chlorpromazine, Droperidol, Domperidon (Motilium), Ondansetron Citalopram Erytromycine, claritromycine Halofantrine, chloroquine Haldol, pimozide, thioridazine (antipsychotica) Methadon Pentamidine Key points Serotonerg syndroom: alert op zijn! QT verlenging: nomogram gebruiken 8