INLEIDING IN DE PSYCHOFARMACOLOGIE. Eerstejaars referaat Leonie van der Meer Mohr

Transcriptie

1 INLEIDING IN DE PSYCHOFARMACOLOGIE Eerstejaars referaat Leonie van der Meer Mohr

2 CASUS 46-jarige vrouw met een depressieve stoornis. 6 weken geleden switch van venlafaxine naar nortrilen gestart, i.v.m. uitblijven effect. Nortrilenspiegel bij 75mg/dag: <25ug/l, E-10 26, Z-10 4 Nortrilenspiegel bij 2dd75mg: 45ug/l, E-10 81, Z Wat vindt je hiervan? Wat wil je weten?

3 INHOUD Literatuur Keuze van het middel Farmacodynamiek: Receptoraffiniteit en klinische effecten Klinische effecten en antagonisten, agonisten en partiële agonisten Receptoren Farmacokinetiek Toedieningsvormen en absorptie Verdeling over het lichaam (distributie) Uitscheiding uit het lichaam (metabolisme en eliminatie) Geschiktheid van een geneesmiddel Kinderen Zwangeren Ouderen Interacties CYP Voedingsstoffen en fytotherapeutica Kosten Starten: opladen of opbouwen Onderhoud en monitoring Bloedspiegelbepaling Bijwerkingen Staken

4 INHOUD Literatuur Keuze van het middel Farmacodynamiek: Receptoraffiniteit en klinische effecten Klinische effecten en antagonisten, agonisten en partiële agonisten Receptoren Farmacokinetiek Toedieningsvormen en absorptie Verdeling over het lichaam (distributie) Uitscheiding uit het lichaam (metabolisme en eliminatie) Geschiktheid van een geneesmiddel Kinderen Zwangeren Ouderen Interacties CYP Voedingsstoffen en fytotherapeutica Kosten Starten: opladen of opbouwen Onderhoud en monitoring Bloedspiegelbepaling casus Bijwerkingen Staken Afgewisseld met quizvragen

5 LITERATUUR Boeken: 1. P. Naarding, E. Beers - Moleman s Praktische Psychofarmacologie H.M. van Praag - Psychofarmaca S.M. Stahl Stahl s Essential Psychopharmacology fourth edition 2013 Artikelen: 4. M. van Soest Therapeutic drug monitoring bij psychofarmaca: een update Internet 5. TRC

6 FARMACOKINETIEK? FARMACODYNAMIEK?

7 FARMACOKINETIEK? FARMACODYNAMIEK? Farmacokinetiek: Effect van het lichaam op geneesmiddel Farmacodynamiek: Effect van het geneesmiddel op het lichaam

8 KEUZE VAN HET MIDDEL Standaard behandeling geschikt voor 50-70% van de patiënten Van belang voor de keuze van het middel is: Effectiviteit, dit hangt af van zowel: Farmacodynamiek, als: Farmacokinetiek En tevens factoren zoals psychische invloeden, placebo-effecten, milieu-factoren 2 Veiligheid Beschikbaarheid, prijs, bijwerkingenprofiel e.d.

9 FARMACODYNAMIEK Het gewenste therapeutisch effect De ongewenste effecten, bijwerkingen De idiosyncratische bijwerkingen, overgevoeligheidsreacties

10 FARMACODYNAMIEK

11 RECEPTORAFFINITEIT EN KLINISCHE EFFECTEN Affiniteit = aantrekkingskracht tussen geneesmiddel en receptor Receptoraffiniteit = concentratie waarbij 50% van de receptor bezet is In vitro gemeten Voor klinisch effect kennis van concentratie in lichaam nodig vaak gemeten in bloed, zelden in de hersenen Voor perifere werking kan je wel gebruik maken van plasmaconcentratie. Voor o.a. klassieke antidepressiva wel relatie tussen werking in hersenen en bloedspiegel. Relatie tussen receptor en klinisch effect alleen bewezen als het ook bij de mens is geobserveerd.

12 KLINISCHE EFFECTEN EN ANTAGONISTEN, AGONISTEN EN PARTIËLE AGONISTEN Neurotransmitters in het lichaam zijn vrijwel allemaal agonisten: stimuleren tot activiteit. Geneesmiddelen: (volledige) Agonist: stimulerend effect Partiële agonisten: stimuleren in mindere mate dan de natuurlijke neurotransmitters (neutrale) Antagonist: bindt aan receptor maar dan gebeurt er niets voorkomt dat een agonist kan binden Inverse antagonist: verminderen intrinsieke signaal van receptor en voorkomen binding agonist

13 RECEPTOREN Dopamine-2-receptor (D 2 ) Histamine-1-receptor (H 1 ) GABA-receptor Noradrenerge receptor Muscarine-acetylcholinereceptor (M) Serotoninereceptor (5-HT)

14

15 DOPAMINE-2-RECEPTOR (D 2 ) Substantia nigra: Motorische systeem M. Parkinson, extrapiramidale symptomen Nucleus accumbens: Beloning, motivatie, plezier Salience: bij toename: hallucinaties, wanen, manie Antipsychotica: blokkade postsynaptische receptoren: Verbetering cognitie Afvlakking: minder beloning, motivatie en plezier Hypofyse: minder remming van prolactine afgifte stijging prolactine daling LH en hcg minder testosteron gynaecomastie

16

17 HISTAMINE-1-RECEPTOR (H 1 ) Hersenen: opwinding, slaap-waakritme, voedselintake, energieverbruik, geheugen, cognitie. Bloedvaatwand: stimulatie H1-receptor migraine Hersenen: bij blokkade: hypnosedatie en afname misselijkheid Hypothalamus: korte termijn: stijging voedselinname, lange termijn: minder energieverbruik gewichtstoename Clozapine, olanzapine, chloorpromazine, mirtazapine sterke H1- receptorantagonisten

18 GABA-RECEPTOR GAMMA-AMINOBOTERZUUR Overal in hersenen is GABA-receptor ook GABA is wijdverspreid. GABA-A en GABA-B receptoren GABA-A: centrale functies: zintuiglijke en motorische verwerking, slaap-waakritme, emoties en cognitie. GABA heeft een remmende werking 5 subunits GABA-A, 2 plekken waar GABA bindt, benzodiazepine-agonist bindt op een andere 3 e plek. - Allosterische modulatoren: beïnvloeden de werkzaamheid / affiniteit van agonisten (positief, negatief of neutraal). versterkt remming door GABA - Antagonisten. GABA-B: baclofen (spasticiteit). Mogelijk een rol bij pijn en craving.

19 NORADRENERGE RECEPTOR

20 MUSCARINE-ACETYLCHOLINERECEPTOR (M)

21 SEROTONINERECEPTOR (5-HT)

22 FARMACOKINETIEK Toedieningsvormen en absorptie Verdeling over het lichaam (distributie) Bloed-hersenbarrière Uitscheiding uit het lichaam (metabolisme en eliminatie) Cytochroom P450-enzymsysteem P-glycoproteïne Klaring

23 TOEDIENINGSVORMEN EN ABSORPTIE Toedieningsvorm bepaalt in sterke mate de Tmax. Gereguleerde afgifte: stof komt later, langzamer en/of gelijkmatiger in circulatie: Figuur 1.8 Plasmaconcentratie bij verschilde orale time release toedieningsvormen

24

25

26 BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID =F Berekening voor omzetting intraveneus (F=1, 100%) naar andere toedieningsvorm (F=?) Mg veneus x (F veneus /F anders ) = Mg andere toedieningsvorm Bijv: 3mg intraveneus per dag F=100%. Oraal F=60%, dan: 3mg x (100/60) = 5mg oraal per dag

27 FIRST PASS - EFFECT Passage van de darmwand, portale venen en de lever beïnvloeden de hoeveelheid die de systemische circulatie bereikt. Er treedt metabolisatie op. Bij groot first pass-effect: vaker gebruik van parenterale route (diazepam-rectiole, morfinepleisters) Bij leverfunctiestoornissen kan er een veel grotere fractie beschikbaar komen, bij middelen met een groot first pass-effect Tabel 1.9

28

29 VERDELING OVER HET LICHAAM DISTRIBUTIE Vd= schijnbaar verdelingsvolume: maat voor verdeling werkzame stof over de weefsels in het lichaam ten opzichte van plasmaconcentratie Stof verdeelt zich over bloed, bindt aan eiwitten en diffundeert naar weefsels buiten de circulatie. Grote Vd = grote affiniteit voor weefsels buiten bloedbaan vooral lipofiele stoffen deze binden aan vetweefsel en hersenweefsel. Daarbij is de concentratie in het bloed laag tijdens opbouw, tot steady-state is bereikt. Lipofiele middelen: deze moet je opladen, cave: piekconcentraties. Bij intoxicaties heeft hemodialyse vrijwel geen zin. In bloed: binding aan eiwitten of vrij opgelost (vrije concentratie / vrije fractie). De vrije fractie is beschikbaar voor distributie en voor passage vd bloed-hersenbarrière.

30 VERDELING OVER HET LICHAAM DISTRIBUTIE Bloed-hersenbarrière Tight junctions: hierdoor kunnen stoffen vrijwel niet tussen cellen door diffunderen Transportbarrière: transporteiwitten voor opgeloste stoffen Metabole barrière door enzymen: metabolisatie voor uitwisseling Figuur 1.9 bloedhersenbarrière

31 UITSCHEIDING UIT HET LICHAAM METABOLISME EN ELIMINATIE Belangrijke factoren voor beschikbaarheid van geneesmiddel / kinetiek per individu: opname, verdeling, eiwitbinding, passage bloed-hersenbarrière, uitscheiding, leeftijd en geslacht. Belangrijkste factor: snelheid van metabolisme. Hydrofiele stoffen kunnen door nieren worden uitgescheiden bij nierinsufficiëntie: risico op toxische spiegels. Lipofiele stoffen moeten eerst hydrofieler gemaakt worden: metabolisering. Meestal is het metaboliet minder werkzaam. Fase I reactie: koppeling met polaire groepen (vooral via oxidatie) meer hydrofiel Fase II reactie: koppeling aan lichaamseigen stof (bijv gal, urine)

32 UITSCHEIDING UIT HET LICHAAM METABOLISME EN ELIMINATIE Cytochroom P450-enzymsysteem (CYP) Enzymen die zorgen voor oxidatieve fase I reacties. In lever, maag, dunne darm, placenta. Families: CYP1, CYP2 etc. Subfamilie: CYP1A, CYP2C etc. Individuele enzymen: CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 morfismen hiervan klinisch meest relevant CYP3A4 zorgt voor 40-50% van de metabole CYP reacties, al tijdens eerste passage in lever en darm, stoffen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd hebben dus een lage F (biologische beschikbaarheid) Verschil in genotype en invloed van voedsel, roken en co-medicatie

33

34 UITSCHEIDING UIT HET LICHAAM METABOLISME EN ELIMINATIE

35 UITSCHEIDING UIT HET LICHAAM METABOLISME EN ELIMINATIE P-glycoproteïne (P-gp) = multi-drug resistant protein 1 (MDR1) Beschermt het lichaam via transport en eliminatie Terugtransport: uit hersenweefsel terug naar de capillairen en uit darmweefsel terug naar de darm Excretie: via de nieren Netto-effect bij andere activiteit niet te voorspellen, o.a. door compensatoire processen. Tabel 1.13 (volgende dia)

36

37 WAT IS KLARING?

38 UITSCHEIDING UIT HET LICHAAM METABOLISME EN ELIMINATIE Klaring Volume plasma dat per tijdseenheid volledig wordt geklaard van het geneesmiddel l/uur of ml/min Lever: 90l bloed per uur: 1,5l/min Nieren: 7,2-7,8l bloed per uur: ml/min Eersteordekinetiek: per tijdseenheid wordt een constante percentage van het geneesmiddelen geëlimineerd. Meeste geneesmiddelen Nuldeordekinetiek: per tijdseenheid wordt dezelfde hoeveelheid van het middel geëlimineerd.

39 VOORBEELDEN VAN CYP-INTERACTIES?

40 VOORBEELDEN VAN CYP-INTERACTIES? CYP2C19 CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4 Cafeïne Paroxetine Omeprazol Haloperidol St Janskruid Sigarettenrook HIV-remmers Grapefruitsap Niet-induceerbaar Inductor Remmer

41 INTERACTIES CYP-INTERACTIES Belangrijkste farmacokinetische interacties psychofarmacologie Remming: direct, geen of verminderde activiteit van enzym geen of langzamere omzetting van substraat hierdoor hogere plasmaspiegel moederstof, lagere of geen spiegel van metabolieten. Reversibele en irreversibele remming mogelijk: Grapefruitsap: 1 glas / 2-3 dagen: enzym CYP3A4 onschadelijk, 2 weken om het enzym opnieuw aan te maken Inductie: traag proces, er moeten via lever meer enzymen worden aangemaakt, kan enkele weken duren. CAVE: snel verdenking therapie-ontrouw, echter: lagere moederstof en hogere metabolieten. Mate van inductie en remming verschilt per individu en per dosering Sommige middelen zowel inductor als substraat (paroxetine, carbamazepine) Flockhart-tabel:

42 CYP2D6

43 CYP1A2 CYP2C9

44 CYP2C19

45 CYP3A4

46 INTERACTIES VOEDINGSSTOFFEN EN FYTOTHERAPEUTICA (KRUIDENGENEESMIDDELEN) Sommige stoffen kunnen interacties veroorzaken: o.a. grapefruitsap, cafeïne houdende dranken en sint-janskruid. Homeopathische middelen zijn sterk verdund, geen verwachtte interacties. Psychofarmaca over het algemeen weinig gevoelig voor effecten van maaltijden. CYP3A4 wordt geremd door grapefruitsap. Sint-janskruid is een inductor. Tabel 1.18

47

48 KOSTEN 1. is het middel in geneesmiddelenvergoedingssysteem opgenomen 2. zijn er nadere voorwaarden die gelden, zoals preferentiebeleid 3. moet de patiënt bijbetalen 4. is er een vervangend geneesmiddel dat wel helemaal wordt vergoed

49 WANNEER IS ER EEN STEADY STATE BEREIKT?

50 START: OPLADEN OF OPBOUWEN Na 4-5-maal de eliminatiehalfwaardetijd na start is er sprake van een steady state: constante spiegel. Eliminatiehalfwaardetijd is onafhankelijk van toedieningsvorm; echter wel bij middelen met een gereguleerde of vertraagde afgifte. Er is een schijnbare verlengde eliminatiehalfwaardetijd. Oplaaddosis: bij lange eliminatiehalfwaardetijd (digoxine 30-40u) of als je snel therapeutisch effect wil. hoeveelheid geneesmiddel bij steady state DL = C SS x V d DL = oplaaddosis, C SS =gewenste plasmaconcentratie, V d = verdelingsvolume Start low go slow: bij middelen met smalle therapeutische breedte, verschil therapeutisch venster per patiënt of grote variatie in kinetiek

51 ONDERHOUD EN MONITORING Vuistregels: Verhoging van de steady state concentratie wordt bereikt door het verhogen van de doseerfrequentie: 2dd15mg 3dd15mg Verlaging van de steady state concentratie wordt bereikt door het verlagen van de dosis per keer: 2dd15mg 2dd10mg Bij bijwerkingen tijdens de piekspiegels bij een adequate gemiddelde plasmaspiegel de doseerfrequentie verhogen en de dosis per keer verlagen: 2dd15m 3dd10mg

52 ONDERHOUD EN MONITORING Monitoren: Is het probleem opgelost? Bijwerkingen? 1. Het probleem is verholpen: behandeling stoppen ofwel continueren ter preventie recidief 2. Het probleem is gedeeltelijk opgelost 1. Geen relevante bijwerkingen behandeling kan worden voortgezet 2. Relevante bijwerkingen: geneesmiddel en/of dosering heroverwegen 3. De behandeling is niet effectief, met of zonder bijwerkingen: 1. Wat zijn de oorzaken? Diagnose? Dosis? Instructie aan patiënt? Therapietrouw? 2. Overwegen staken van medicatie.

53 BLOEDSPIEGELBEPALING THERAPEUTIC DRUG MONITORING TDM zinvol indien: 1. Er is een relatie tussen de spiegel van het geneesmiddel en het effect (therapeutisch venster). 2. Een duidelijke relatie tussen de dosis van het geneesmiddel en het effect ontbreekt. 3. Het effect van het geneesmiddel kan niet op andere manieren worden bepaald. 4. Het geneesmiddel heeft een smal therapeutisch venster. Bloedspiegel bepalen kan tevens voor: bepalen therapieontrouw, vaststellen van interacties en mogelijke intoxicaties. Middelen voor TDM: tricyclische antidepressiva (vooral nortrilen, amitriptyline en imipramine), clozapine, haloperidol, valproïnezuur, carbamazepine en lithium.

54 BLOEDSPIEGELBEPALING THERAPEUTIC DRUG MONITORING Randvoorwaarden: Steady state: 4-5-maal de eliminatiehalfwaardetijd; meestal na 1 week Langere eliminatiehalfwaardetijd bijv. fluoxetine: 3-15dagen SS na 2-10 weken Depotpreparaten: gemiddeld na 2-4 maanden Moment van bloedafname: Dalspiegel uur na de laatste inname Eerst prikken, dan slikken Herhaalde TDM steeds op hetzelfde tijdstip Bepalingsmethoden en referentiewaarden kunnen tussen laboratoria verschillen Lithium afwijkende regels: 11,5-12,5 uur na de laatste inname, referentiewaarden gebaseerd op 2- daagse inname Klassieke AD: afnametijdstip afhankelijk van doseringsfrequentie Nortrilen: uur na laatste inname, bij 3-maal daagse inname: voor ochtenddosering Depotpreparaten: zo kort mogelijk voor de volgende toediening van het depotpreparaat

55

56 CASUS 46-jarige vrouw met een depressieve stoornis. 6 weken geleden switch van venlafaxine naar nortrilen gestart, i.v.m. uitblijven effect. Nortrilenspiegel bij 75mg/dag: <25ug/l, E-10 26, Z-10 4 Nortrilenspiegel bij 2dd75mg: 45ug/l, E-10 81, Z Wat vindt je hiervan? Wat wil je weten?

57

58 CASUS Inname om 9.00 en Bloedafname om 8.30, voordat ze de ochtendgift heeft ingenomen. Nog geen klinisch effect en bemerkt ook geen bijwerkingen. Overige medicatie: Oxazepam 10mg 1-3dd1, Carbasalaatcalcium Bruistablet 100mg 1D1T, Persantin Retard Capsule Mga 200mg 2DIC, Metformine Tablet 1000mg 2D1T, Simvastatine Tablet Eo 40mg 1 DiT, Valsartan/Hydrochloorthiazide Tab Omh 80/12,5mg ID1T, Ethinylestradiol/Levonorgestrel(TrinorlTrigynon) Gestopte medicatie: Venlafaxine Tablet Mga 225mg 1 D1C, sinds 4 weken gestaakt Verklaring? Beleid?

59 CASUS Verklaring: versneld metabolisme via het CYP2D6. Beleid: overweeg genotypering. CYP2D6 remmen, bijvoorbeeld met paroxetine. Nortrilen: spiegel kan tot 5x stijgen door paroxetine of fluoxetine additie. Gestart met paroxetine 10mg 1dd1 en verlaging nortrilen naar 50mg 2dd1. Spiegel na 1 week: No 67, E-10 61, Z Nieuwe spiegel en CYP bepaling volgen nog.

60 BIJWERKINGEN Type A: Type B: Type C: chronische bijwerkingen, zoals tolerantie voor het middel Type D: late bijwerkingen, zoals carcinogene effecten van het middel

61

62 STAKEN Middelen met eersteordekinetiek: 4-5-maal eliminatietijd na staken geen effect meer. Middelen met nuldeordekinetiek: bijv doordat enzymsysteem verzadigd raakt geen halfwaardetijd, geen steady state, meer risico op accumulatie en toxiciteit. Bv. Alcohol. Of acetylsalicylzuur in hoge doseringen. Soms in lage dosering eersteordekinetiek, maar bij hogere doseringen nuldeordekinetiek. Als er sprake is van gewenning en aanpassing van fysiologische systemen aan een middel, moet er afgebouwd worden. Bijv door up-regulatie van receptoren in aanwezigheid van receptorantagonisten. Met afbouw voorkom je reboundsymptomen en kan het lichaam zich aanpassen. Amfetaminen, anti-epileptica, antidepressiva, antipsychotica, cardiovasculaire middelen, bètablokkers, benzodiazepineagonisten, opioïden.

63 VRAGEN? Einde